Cours 1: Chimie des antibactériens Flashcards
Quel est le principe de la chimiothérapie antibactérienne?
Il faut prendre avantage des différences entre les cellules bactériennes et les cellules animales. On utilise des molécules qui vont agir sélectivement sur les cibles bactériennes et qui sont absentes chez les cellules animales.
QSJ
Métabolites microbiens ou analogues synthétiques dérivés qui inhibent la croissance et la survie de microorganismes sans toxicité pour l’hôte
Antibiotiques
V/F
Les agents antimicrobiens sont des substances naturelles
Faux, sont des substances synthétiques sans liens avec les produits naturels. Ils inhibent la croissance ou tuent les microorganismes.
Quel sont les différences entre les cellules bactériennes et animales?
- La bactérie a une paroi cellulaire en plus de la membrane plasmique qui est indispensable à sa survie.
- Bactéries n’ont pas de noyau ni d’organelles (ex. mitochondries)
- Ils utilisent des voies biochimiques différentes (ex. bactéries synthétisent substances et cell. animales obtiennent via alimentation)
Nommer 3 cibles d’action antibactériennes
- Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- Inhibition de la synthèse et fonction d’ADN (métabolisme et réplication)
- Perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
Expliques ce qu’est le spectre d’activité
C’est la liste d’espèces bactériennes que l’antibiotique couvre. Le spectre varie selon l’antibiotique. Le spectre peut être large (agit sur un grand nbre), étroit (agit sur espèce ou gr. limité) ou étendu (agit sur Gram+ et certains Gram-).
V/F
Le spectre d’activité varie d’un antibiotique à l’autre et varie dans le temps
Vrai, peut varier à la suite d’apparition de résistance
Quel spectre peut être dangereux pour la flore?
Spectre large
Quel spectre agit seulement sur une espèce ou un groupe limité?
Spectre étroit
Quel spectre agit sur des gram+ et sur certain gram -?
Spectre étendue
Expliquer la résistance innée vs acquise.
Pour la résistance innée, une espèce peut être résistante avant l’introduction de l’antibiotique alors que pour la résistance acquise les bactéries qui étaient sensibles deviennent résistantes. La résistance acquise est plus fréquente en clinique
Quels sont les 4 mécanismes responsables du développement de la résistance aux antibiotiques?
- Enzyme qui détruit le médicament
- Diminution de l’accumulation de l’antibitotique
- Altération du site de liaison
- Développement de voies métaboliques alternatives
Expliquer la résistance de transfert.
Les gènes codant pour le mécanisme de résistance sont transférés d’une bactérie à l’autre de différentes façons. Il peut être transporté par les plasmides en transférant par conjugaison ou par transduction (relativement inefficace sauf pour les staphylocoques et streptocoques où le transfert de gène est cliniquement important)
Quelles sont les deux molécules inhibitrices du métabolisme cellulaire?
- Sulfamides ou sufonamides
- Analogues du folate
Quels sont les inhibiteur de la transcription et de la réplication de l’ADN?
Les quinolones et fluoroquinolones
Expliquer pourquoi le Prontosil avait une activité in vivo mais pas in vitro.
Le prontosil était transformé par réduction dans le foie en sulfanilamide qui est responsable de l’activité antibactérienne. Alors, in vitro le composé n’était pas modifié et restait inactif.
Contre quelle espèce les sulfamides sont surtout efficaces?
Gram + (comme pneumocoques et méningocoques)
Quelle est la structure présentée?
Sulfonamide
Quel est le seul endroit qui peut être modifié?
R1
Le gr R2=H et ne peut pas être substitué, car le gr amino est déterminant pour l’activité.
- En quel position le phényl peut être substitué?
- L’azote du sulfamide doit être __________.
- Quel groupe en para est déterminant et ne peut être substitué?
- Quel effet a un groupement électroattracteur en R1?
- Para
- Secondaire (substitué max 2 fois)
- Amino
- Il augment l’acidité du NH. Ceci augmente la solubilité au pH physiologique et diminue la toxicité et augmente l’activité.
Quel est le mode d’action des sulfamides?
Ils inhibent la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactérienne. Chez l’homme c’est une vitamine donc elle provient uniquement de l’alimentation (nous n’avons pas d’enzymes pour sa synthèse).
Expliquer l’inhibition de la synthèse d’acide folique.
Les sulfamides vont inhiber compétitivement la dihydroptéroate synhtase. Puis ils miment le PABA au site catalytique. Ils vont donc bloquer la production de base azotés et de certains acides aminés.
Quelles sont les résistances possibles avec les sulfanolamides?
- Une mutation crée une enzyme dihydroptéroate avec moins d’affinité envers les sulfamides
- Il y a une surproduction de PABA qui compétitione avec sulfamide
Quelle est cette structure?
Analogue du folate
Quelles sont les trois molécules inhibitrices de la dihydrofolate réductase?
- Triméthoprime
- Pyriméthamine
- Méthotrexate
Qu’est-ce qui a changé lors de l’introduction d’un fluor en position 6 et une pipérazine en 7?
Augmentation du spectre d’activité et ralentissement de la résistance.
Que représente cette structure?
Structure générale des quinolones
Quel impact on ces modifications sur la structure suivante?
- Réduction de la double liaison en 2 ou de la cétone en 4
- Un fluor en 6
- Hétérocycle en 7
- Fluor en 8
- Clyclopropyl en 1
- Troisième cycle fusioné au noyau entre les positions 1 et 8
- Annule l’activité
- Augmente la lipophilicité, la pénétration dans les bactéries et l’activité
- Élargit le spectre d’activité
- Augmente l’activité et une photosensibilité est induite
- Élargit le spectre d’activité
- Augmente l’activité
Vrai ou faux
Les fluoroquinolones sont généralement peu absorbées.
Faux: Elle sont bien absorbées.
Avec quoi les quilonones ont des incompatibilités chimiques?
Les ions polycationique (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+ Al3+, Bi3+) vont chelater par les quilonones. Donc, il y aura une diminution de la solubilité et de l’absorption des quinolone. Il faut séparer sa prise avec les produits comme les antiacides hématiniques, suppléments minéraux contenant des ions cation di ou trivalent.
Quel est le mode d’action des quinolones?
Les quilonones inhibent l’adn gyrase (catalyse l’enroulement en double hélice de l’ADN) et la topoisomérase IV (défait les noeuds dans l’ADN). Donc, la réplication et la transcription de l’ADN sont stoppés car celle-ci devient inaccessible.
D’où provienne les résistances aux quinolones?
La majorité viennent de mutations spontanées des gènes de la gyrase ou de la topoisomérase.
Quel est le mode d’action des pénicillines?
Inhibe la transpeptidase de façon irréversible
Quelle structure générale est présentée?
Pénicilline (B-lactame)
Quelles sont les caractéristiques de la pénicilline G?
- Active contre les coques gram +
- Inefficace per os, doit être administré IV
- Sensible à toute les beta-lactamase, aux milieu acide et aux nucléophiles
- Déclenche des réactions allergiques
Que vise les modifications désirées des pénicilline G pour les rendre meilleur?
- diminuer l’instabilité face aux acides
- Diminuer la sensibilité au beta-lactamase
- Élargir le spectre d’activité
Quel sont les relations essentielles de la penicilline?
- Cycle tendue B-lactame
- Fonction acide carboxylique libre
- Chaine latérale acide amino
- Système bicyclique
- Stéréochimie CIS
Qu’est ce qui joue un role important dans la sensibilité du cycle B-lactame face aux acides?
La chaine latérale
Quelle est la solution pour que les B-lactame soient moins sensibles aux acide?
Diminuer la densité électronique de l’oxygène sur la chaine latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur (qui va empêcher électrons d’aller sur carbonyle du b-lactame).
Qu’est ce que les B-lactamases?
Ce sont des enzymes produites par les bactéries pénicillino-résistantes qui catalysent l’ouverture du cycle des b-lactame.
Quelle est la solution à la sensibilité face au B-lactamase?
Empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de l’enzyme en ajoutant un gr volumineux.
Qu’est ce qui permet de remedier au fait que les molécules résistent aux B-lactamases, mais sont sensibles aux acides?
Il faut mettre un groupement inducteur en plus du bouclier stérique.
Qu’est ce qui permet au penicilline d’élargir son spectre d’activité?
- La présence de groupement hydrophobe sur la chaine latérale favorise l’activité gram +
- Si on aug hydrophobicité de la chaîne lat., on modifie pas Gram+ mais on diminue Gram -
- La présence d’un groupement hydrophile sur la chaine latérale augmente l’activité contre les gram -
- L’activité contre les gram- est maximale quand le groupe hydrophile est attaché au carbone alpha du carbonyle de la chaine latérale
Quelles sont les deux classes possibles de pénicilline?
- Fonction amino: ampicilline et amoxycilline (PO)
- Fonction carboxylate: carbénicilline et carfécilline (IV)
Quelles sont les propriétés de la céphalosporine C?
- Difficile à isoler
- Peu active (0.1% l’activité de la Pen G)
- Pas administrable per os
- Aucune toxicité et peu de risques de réactions allergiques
- Résiste à l’hydrolyse acide et est plus stable face aux pénicillinases
- Bon profil d’activité contre Gram+ et Gram-
Quelle est la structure présentée?
Cephalosporine
Quelles sont les structures essentielles à la céphalosporine?
- Le cycle B-lactame
- Une fonction COOH libre en 2
- Le système bicyclique
Quelles sont les modifications possibles sur cette molécule?
- Chaine latérale R1 en 7
- Chaine latérale R2 en 3
Quel modification de la chaine en 7 des céphalosporines induit ces activités:
- Augmente l’activité
- Augmente la stabilité en milieux acide et la biodisponibilité orale
- Augmente stabilité envers B-lactamase
- Présence d’un groupement lipophile aromatique
- Présence d’un amine sur le Calfa
- Ajout groupement méthoxyimine
Que provoque une hydrolyse de l’acétyle en 3 d’une céphalosporine?
Diminution de l’activité
Que provoque un remplacement du groupe acétoxy par un pyridium dans une céphalosporine?
- Résiste à la biotransformation
- Hydrosoluble et se lie peu aux protéines plasmatiques
- Excellente activité contre les Gram+
- Mais n’est pas absorbé et doit être injecté
Que provoque un remplacement du groupe acétoxy par un H dans une céphalosporine?
- Biodisponible per os
- Activité contre les Gram+ plus faible que les autres céphalo injectables
- Activité comparable aux céphalo injectables pour les Gram-
Vrai ou faux:
Les céphalosporines ont un spectre d’activité plus intéressant que les pénicilines.
Vrai, mais son activité est plus faible
De quoi dépend la biodisponibilité orale des cephalosporines?
D’un NH2 en alfa sur la chaine latérale en 7 et d’un groupe non chargé en 3
Quels sont les risques associés à la réactivité des beta-Lactamase?
- Incompatibilité avec certains médicaments
- Réaction avec une protéine menant à une réponse immunitaire et développement d’allergie
Quelle est la fonction principale de l’acide clavulanique?
Utiliser avec de la péniciline pour réduire les doses et élargir son activité. L’acide clavulanique a très peu d’activité antibiotique, mais est un inhibiteur puissant des B-lactamases.
Qu’empêche la vancomicine?
Le dissacharide de se détacher de son lipide vecteur via l’inhibition des transglycosylase.
Que traite la vancomycine?
colite pseudomembraneuse à c. diff associé à antibiothx
entérocolite staphylococcique
Qu’est ce qui permet que des antibiotiques ciblent les ribosomes bactériens?
Les ribosomes bactériens (70s) sont plus petits que les ribosomes cytoplasmiques des mamifères (80s). Ils sont composés de sous unité 50s et 30s (40s et 60s pour les mamifères)
Quel est le mode d’action de l’inhibition de la synthèse protéique?
Inhiber la traduction:
- Bloquer la formation du complexe ribosomique 70s (oxazoline)
- Bloquer l’incorporation de l’ARNt (tatracycline)
- Bloquer la formation du lien peptidique (transpeptidation) (Chloramphénicol et lincosamides)
- Bloquer la translocation (passage du peptide du site A au site P) (Macrolide)
Quelle est la stucture générale des tétracyclines?
4 cycles, relativement hydrosoluble et cap de chélater des ions métalliques.
Quel type de spectre a les tétracyclines
large spectre
Comment agissent les tétracyclines ?
Pertubent la synthèse protéique en se liant à la sous-unité 30S et empêche interaction codon-anticodon normale.
Quelle est la stucture présentée?
Chloramphénicol
se lie à sous-unité 50S et inhibe formation lien peptidique
Quel est le mode d’action des macrolides?
Se lie à la sous-unité 50s et empêche la translocation.
Par quoi sont caractérisée la famille des macrolides?
- Une lactone macrocyclique (ester cyclique) à 14 membres
- Une cétone
- Une ou deux unités osiques importante pour l’activité bactérienne
V/F
Il n’y a pas d’interactions médicamenteuses avec les macrolides.
Faux. Inhibent certains CYP450, donc interactions possibles.
Que doit-on faire pour prévenir la dégradation des macolides dans l’estomac?
- Comprimé pelliculé
- Capsule, granule entérosoluble
- Estérification
Quelle est la stucture suivante?
Clindamycine
se lie à sous unité 50S et bloque formation du lien peptidique.
Activité contre coque Gram+
Quelle est la structure suivante?
Macrolide
V/F
Les oxazolidinones sont actifs contre gram -
Faux, inactif contre Gram-
V/F
Les oxazolidinones ont une excellente activité contre les bactéries résistantes
vrai (ex. méthicilline-, pénicilline-, et vancomycine-résistante)
