Cours 8: Hématologie Flashcards
Quel est le médicament le plus efficace de chimiothérapie pour traiter la LMC en phase accélérée? ES
Le Busulfan
C’est un médicament myélotoxique donc entraine des cytopénies chez les patients. Ils faut donc traiter aussi les leucopénie post-tx au busulfan
Quels sont les 3 phases de la leucémie myéloïde chronique (LMC)? Et décrit le début du traitement.
- Phase chronique: peu asymptomatique
- Phase accélérée: 1-2 ans
- Phase blastique/aiguë: 1 an
On veut garder la phase un le plus long possible. Lorsque la maladie progresse vers la phase accélérée
Comment on traite les leucopénies post-busulfan et comment on prévient les infections?
On donne des globules blancs. Les meilleurs donneurs sont ceux avec une LMC moins avancés.
Donner des globules blancs permet de contrôler les infections et la maladie ramenant les patients à un stade moins avancé de la maladie (disparition occasionnelle des cellules blastiques).
*** Attention: possible changement de groupe sanguin chez les receveurs.
Comment est-ce que le traitement de la LMC a permis des avancés dans le domaine de thérapie cellulaire?
Lors de l’administration de globule blanc pour traiter la leucopénie et les infections post-busulfan, certains individus ont eu un renversement de leur groupe sanguin malgré ne pas avoir eu de transfusion de globule rouge.
On a découvert que les cellules souches et progénitrices qui sont en circulation périphérique chez les patients avec LMC (utilisé comme donneur) vont s’intégrer dans la moelle déplétée du receveur (à cause du busulfan). De plus, le busulfan cause une immunosuppression ce qui empêche le système immunitaire du receveur de combattre les nouvelles cellules souches qui s’installent dans la moelle. Les cellules souches du donneurs deviennent un greffon chez le receveur. C’est le début de la THÉRAPIE CELLULAIRE parce que l’on traite une maladie avec des cellules.
AUSSI: plus tard, on essait de traiter des patients LMC avec des greffes allogéniques syngénique (de jumeaux identiques) de donneurs volontaires sains. Donc au lieu de faire la transfusion de globule blanc provenant du sang périphérique d’un autre patient LMC moins avancé, on donne une greffe de CELLULES SOUCHES (pas sang périphérique parce que les personnes saines ont beaucoup moins de cellules souches et progénitrices en circulation) de donneur volontaire sain. On commence avec des jumeaux identiques, puis il y a TRANSITION VERS UNE ALLOGREFFE FAMILIALE HLA IDENTIQUE.
*** La LMC devient la maladie la plus fréquemment greffée dans les années 80-90 car les résultats sont excellents (survie proportionnelle au stade de la maladie à la greffe).
Quelles sont les causes importantes de mortalité avec la greffe de cellules souches (pour le traitement de la LMC particulièrement)?
- Infections (myélodéplétion avant la greffe et immunosuppression)
- GVH (maladie du greffon contre l’hôte)
- Rechute, si greffe en maladie avancée.
En quoi la thérapie cellulaire est-elle pertinente en pharmacovigilance?
La thérapie cellulaire est un traitement, donc il doit être soumis à des restrictions strictes comme toutes médications.
La différence vient du fait que la thérapie cellulaire est à caractère unique, soit qu’elle n’a aucune standardisation entre les personnes.
Santé Canada et la FDA reconnaissent les médicaments et les appareils comme des arsenals thérapeutiques.
Les cellules souches, les produits sanguins et les tissus destinés à la transplantation représentent aussi des arsenals thérapeutiques et sont tous considérés comme des produits thérapeutiques biologiques, soit selon la loi, des drogues parce que ce sont des traitements.
Quelles sont les 3 catégories de produits régit par Santé Canada et la FDA?
**IMPORTANT
- Les drogues (médicaments)
- Les appareils médicaux et chirurgicaux (devices)
- Les produits biologiques (sang, organes, tissus, CELLULES SOUCHES)
Que veut dire l’acronyme CAR-T cell? Décrit
Chimeric Antigen Receptor T-cell
Le matériel génétique est inséré par un vecteur viral dans les lymphocytes T sélectionnés. Ils sont mis en culture puis infusés au patient lorsque mature.
Les cellules produites expriment à la fois des récepteurs de lymphocytes B et T, et sont donc chimériques.
Le but est d’avoir des cellules immunitaire qui ciblent uniquement les cellules cancéreuses contrairement aux cellules T du greffon qui attaquent aussi les cellules saines du receveur (maladie du GVH).
Quel est l’un des effets secondaires les plus important suite à une greffe de CAR-T cell?
Le syndrome de relâche des cytokines (CRS - cytokine release syndrome).
- Augmentation marqué des cytokines circulantes
- Fièvre
- Dysfonction des organes
- Hypotension, Hypoxémie
- Dommage endothélial, fuite capillaire
Lors de l’infusion de CAR-T, ces cellules ont besoin de cytokines pour leur expansion = libération importante de cytokine. Aussi, lors de l’activation des CAR-T (LT) ils engendrent la mort des cellules cancéreuses par mort cytotoxique impliquant encore une fois beaucoup de cytokines inflammatoires. Causant ainsi une cytokine storm.
Qu’est-ce que l’ICANS?
C’est un autre effet secondaire pouvant subvenir à la suite de l’infusion de CAR-T cell. C’est une toxicité neurologique qui n’est pas causé par l’infiltration de la maladie dans le SNC, mais bien par l’infiltration des CAR–T dans le SNC. Les CAR-T vont briser la barrière hémato-encéphalique et s’infiltrer dans le SNC. Ils vont libérer des cytokines et causer de la toxicité neurologique.
Les IL-6 vont aussi atteindre la microglie.
Cliniquement:
- fatigue, céphalées, ralentissement
- Manque du mot, dysarthrie
- Tremblements, incapacité de mouvement fins
- Délirium, confusion
- Oedème cérébral, convulsions, coma
Quel est l’un des premiers médicaments ayant été évaluer en parmacovigilance? Explique un peu l’histoire.
La primaquine, un anti-malarique qui a permis d’améliorer la condition des soldats au front, en corée, sans être affectés par la malaria.
Mais plusieurs soldats ont développé des sx d’anémie hémolytique qui les rendent transitoirement très malade et inapte aux combats.
On veut identifer le problème, pourquoi certaines personnes réagissent et d’autres non au médicament.
Problématique? impossibilité d’étudier les soldats au front.
Donc ils ont utilisé des prisonniers “volontaires” noirs et caucasiens.
Découvertes:
- Les défauts hémolytiques sont dû à un défaut primaire (intrinsèque) des globules rouges. N’est pas dû à un facteur plasmatique.
- Nécessité d’un stress hémolytique (hémolyse n’est ni automatique ni constante.
- Les globules rouges malades présentent des corps de Heinz (au microscope).
- Diminution du glutathion au niveau des GR.
- Donc stress oxydatif en présence d’un déficit de glutathion dans les GR engendre un déficit de G6PD qui se traduit en crises hémolytiques.
Quels étaient les graves problèmes éthiques de l’étude (autorisée pat le Surgeon General en collaboration avec l’Université de Chicago et l’Illinois State Penitentiary at Joliet - 1953) sur les troubles hémolytiques suivant l’administration de primaquine?
- L’utilisation des prisonniers pour faire des tests cliniques
- Pratique alors relativement répandue, dans multiples pays
- Non éthique, car coercitive (directement ou indirectement); l’obtention d’un privilège en échange d’une participation n’améliore pas la chose: pas de choix libre et éclairé ici.
- Pourtant, l’être humain devrait être respecté dans son intégralité (héritage de la 2ième guerre mondiale).
- Canada a fait la même chose pour le WinRho.
Quelles sont les deux dates importants dans l’éthique de la recherche?
**IMPORTANT
1964: Déclaration de Helsinki
1974: National Research Act: National Comission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research
=> Tout projet de recherche doit être soumis et approuvé par un comité éthique indépendant (Institutional Review Board).
Décrit le marché sanguin avant la Comission Krever.
**IMPORTANT
Avant la Commission Krever, le sang était un marché lucratif où les intérêts privés étaient mêlés au fournisseurs nationaux.
Les produits distribuées au Canada provenait soit de ici, soit d’un autre pays (USA majoritairement).
Il y avait une rétribution financière aux donneurs et la population carcérale était un très bon fournisseur.
MAIS: population carcérale = taux élevé d’infections virales (condition moins qu’optimale).
Suite à la contamination de plusieurs milliers de Canadiens, un avis est envoyer par la CDC pour avertir que le VIH est transmissible par le sang, mais les la Croix-Rouge canadienne ignore (c’est une compagnie privée américaine…).
***IMPORTANT: les autorités gardent le silence pour ne pas faire peur aux donneurs
Les produits à risque (provenant de population carcérale) identifiés au Canada NE SONT PAS retirés.
Décrit les conséquences de produits sanguins contaminés.
Une unité de sang est fractionnée en divers partie; les plaquettes, le plasma, les GR, etc.
La contamination d’une unité de sang entraîne la contamination de PLUSIEURS individus receveurs par le fractionnement de l’unité de sang (ne va pas toute à la même personne) ainsi que par le pooling des produits (avant, tu pouvais mélanger deux plasmas).
En quelle année le dépistage viral des produits sanguins débutent au Canada? Décrit la controverse.
**IMPORTANT
Commence en 1983 au États-Unis, mais uniquement en 1985 au Canada…
On utilise des tests sérologiques très sensibles mais PEU SPÉCIFIQUE (donc peu avoir beaucoup de faux positifs). donc les résultats des tests ne sont PAS RÉVÉLER aux donneurs pour ne pas leur porter préjudice.
Les tests ne sont pas maximisés parce que ça coûte cher et on ne veut pas jeter des produits inutilements….
Il n’y a aucun système de régulation des tests en vigueur, donc les compagnies n’ont pas réellement BESOIN de les faires. S’ils font les tests, ça leur coûte plus cher, et ils perdent de l’inventaire.
Oui Canadian Red Cross dépendait de Santé Canada, mais il ne se faisait pas réellement inspecté.
En quoi consiste la commission Krever? Date?
**IMPORTANT
Mise en place en 1933 et finalisée en 1997.
La Comission Krever met en place deux systèmes qui OBLIGE:
1- L’IMPUTABILITÉ (accountability) pour la régulation, le financement et la planification des produits sanguins
2- La TRAÇABILITÉ des produits sanguins
Aussi, ajoute l’interdiction de payer les donneurs ET de prélever en prison.
Aussi, on mentionne qu’un simple DOUTE doit être pris au sérieux et suivi d’enquête.
On change de façon de penser: On veut prévenir plutôt que guérir, donc on prend AUCUN risque avec les produits.
Il y a création d’un nouveau système INDÉPENDANT, sans but lucratif, de produits sanguins: Canadian Blood Services et Héma-Québec.
Révolution à Santé Canada drastique sur son fonctionnement.
Qu’est-ce qui découle de la Commission Krever?
On change de façon de penser: On veut prévenir plutôt que guérir, donc on prend AUCUN risque avec les produits.
Il y a création d’un nouveau système INDÉPENDANT, sans but lucratif, de produits sanguins: Canadian Blood Services et Héma-Québec.
Révolution à Santé Canada drastique sur son fonctionnement.
Création d’une LOI CANADIENNE qui régis les produits sanguins. En 2014, c’est la réponse finale de Santé Canada à la commission Krever.
Décrit la loi canadienne régissant les produits sanguins (loi fédéral, it’s a big deal).
** IMPORTANT
“Le règlement sur le sang encadre les établissements selon LE DEGRÉ DE RISQUE que leurs activités présentent pour la sécurité du sang prélevé au Canada et destiné à la transfusion ou à une fabrication ultérieure.”
La loi définit ce qu’est l’homologation, license d’établissement, l’éligibilité des donneurs, etc.
Elle donne le pouvoir au MINISTRE de changer les critères lorsque requis…
Qu’est-il important de retenir concernant les risques liés aux produits sanguins et les retombés de la Commission Krever?
**IMPORTANT
- Aucun fournisseur de sang, y compris Héma-Québec, n’est en mesure de tester pour TOUS les agents infectieux.
- Il y a toujours UN RISQUE lors d’une transfusion.
Le rôle des établissements régient par Santé Canada et la loi fédéral est de CONTRÔLER ET MINIMISER LES RISQUES, en utilisant de façon judicieuse et optimale les technologies disponibles.
Ils sont IMPUTABLES de leurs actes et ont donc une attitude proactive plutôt que réactive.
Quels sont les mesures mises en place pour MONITORÉES, CONSIGNÉES, ET ANALYSÉES, les complications infectieuses et non-infectieuses d’une transfusion sanguine dans le but de les PRÉVENIR?
**IMPORTANT
=> Toute réaction grave (pas nécessairement infectieuse) doit être déclarée par le centre hospitalier à HQ
=> HQ à 15 jours suite à la réception du rapport initial pour déclarer l’évènement à Santé Canada
=> Tout décès en lien avec un produit sanguin doit être rapporté à HQ qui aura 24h pour le déclarer à Santé Canada.
Qu’est-ce qui est considéré comme une réaction grave suite à une transfusion? (5)
=> hospitalisation ou prolongation d’une hospitalisation
=> Incapacité importante ou persistance
=> nécessiter d’une intervention médicale ou chirurgicale visant à prévenir une telle incapacité
=> une affection mettant la vie en danger
=> la mort
Qu’est-ce que le HIT?
C’est l’heparine-induced thrombocytopenia.
Nécessite la présence d’héparine.
Lorsqu’il y a formation d’anticorp anti-PF4 qui s’attache à sa cible en présence d’héparine et change la conformation de l’antigène => mène à l’activation importante des plaquettes = thrombocytopénie et formation de thrombus.
Quel est le traitement de HIT?
Inhibiteurs de thrombine en première ligne, soit avec agent anti-Xa pui elai soit au DOAC ou Coumadin.
On utilise PAS le coumadin en 1ière ligne parce que risque fort de précipiter la thrombose.
Qu’est-ce que le VITT?
C’est une réaction semblable au HIT (héparine-induced thrombocytopenia), mais sans avoir eu l’administration d’héparine.
Observer en 2021 suite à l’Administration du vaccin pour la COVID de asytrazeneca (J&J), soit des vaccins ARN qui utilisent des vecteur viraux d’adénovirus.
VITT = Vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia
Test au HIT positif, mais absence d’exposition à l’héparine.
Est-ce que l’on peut faire un dépistage systématique de HIT et VITT chez la population générale? Pourquoi?
Non, le test doit être effectué dans un contexte clinique approprié (post-vaccin, céphalées, syndrome grioppal, thrombopénie).
On trouve des anticorps anti-héparine (anti-PF4) dans la population générale, sans facteur provocateur associé, qui n’ont AUCUN impact clinique ou physiologique. Donc on aurait des positifs qui ont aucune relevance clinique.
5-8% de la pop. générale développera des anticorps anti-héparine qui n’activent PAS les plaquettes et qui n’ont AUCUN impact clinique.
Existe-t-il une prédisposition génétique à développer un VITT ?
Oui, normalement, le PF4 (antigène de l’héparine) s’associe aux bactéries (fortement chargés négativement) et crée un complexe reconnu par le syst. immunitaire qui va s’y fixer via des IgM. Les IgM active le complément et tue la bactérie.
En HIT ou VITT, l’IgM provoque une formation rapide d’IgG TRANSITOIRE (les patients vont perdre les IgG responsable de la condition HIT/VITT avec le temps, VITT sa prend environ 12 semaines). En VITT, les IgG sont mono- ou oligoclonaux et nécessite une prédisposition génétique à la formation de ces anticorps.
Pourquoi la Clozapine nécessite un risk management program?
Parce qu’il y a eu des cas recensés et étudié d’agranulocytose sévère suite à l’utilisaition du médicament (avec décès pour certains).
Mais démontré ensuite qu’avec un monitoring serré (surtout dans les 6 premiers mois), le médicament est sécuritaire. On doit tout de même être inscrit dans le risk management program pour avoir accès à la drogue. Pour avoir sa prescription, doit absolument être à jour dans tes prise de sang.
Pourquoi les chimiothérapies n’ont pas de risk management program comme la clozapine considérant qu’elles engendrent aussi, même plus, des neutropénies et agranulocytose?
Parce qu’il faut prendre en compte la population cible du médicament. Un patient qui utilise de la chimiothérapie à un suivi clinique régulier et une organisation complète autour de lui (téléphone, IPO, pharmaciens, protocole salle d’urgence, etc), il est suivi de prêt par plusieurs professionnels de la santé.
Aussi, on peut prédire l’incidence de neutropénie selon le régime de chimiothérapie sans devoir être inscrit au risk management program.
La population de patients est aussi plus fiable (vs clozapine qui est un antipsychotique pour les patients avec schizophrénie).
Chez les patients moins fiables, le risque doit être sous-pesé au risque de mortalité.
EPO, qu’est-ce qui caractérise la différence entre une administration IV et sous-cutanée de rEPO (recombinant/synthétique)?
94.2% des cas de d’aplasie erythropoïétique auto-immune (anti-EPO = déplétion d’EPO = impossibilité de faire l’érythropoïèse = anémie) étaient associés à une administration sous-cutanée.
Décrit le mécanisme d’action de l’aspirine. Quelle est la différence avec le mécanisme des AINS?
**IMPORTANT
L’aspirine inhibe les COX (1 et 2) de façon non-spécifique et IRRÉVERSIBLE.
=> effet anti-inflammatoire
Les AINS sont des inhibiteurs de COX (1 et 2) RÉVERSIBLE.
Décrit l’interaction aspirine AINS.
Les AINS occupent le site de liaison sur COX (2 et 2) ce qui bloque l’aspirine. L’aspirine est rapidement dégradé, les AINS se détache du site de liaison, et les COX deviennent complètement non-inhibés.
**Il n’y a plus d’effet anti-plaquettaire.
Donc les AINS non-aspirine ont un lien réversible et peuvent mener à une résistance à l’aspirine, et donc majorer le risque d’évènement coronarien.
Qu’est-ce que “The Class Study”?
Une étude qui a démontré l’effet GI toxique du Celecoxib (Celebrex) comparativement au AINS pour le tx de l’arthrose ou l’Arthrite.
Utilisation de ASA (aspirine) possible.
Conclusion:
- plus de complication GI avec les AINs que le Celecoxib.
- l’effet est majoré lors de la prise de ASA prophylactique concomittante.
- moins d’effets secondaires autres avec celexcoxib.
- pas d’augmentation significative des évènement cardiaque peu importe si ASA concommittante.
Qu’est-ce que le “VIGOR trial”?
Étude qui compare la toxicité GI du Vioxx (Rofecoxib) vs AINS (Naproxen) pour le tx de l’arthrite.
Effet GI moins important avec le rofecoxib (Vioxx) vs le naproxen, MAIS augmentation des risque de mortalité cardiaque et d’infarctus du myocarde avec rofecoxib (o.1% pour naproxen vs 0.4% pour rofecoxib).
FDA ajoute une mise en garde pour augmentation des risques CV.
** Attention: les facteurs de risque cardiovasculaire n’étaient pas monitorés, aucun cardiologue sur le comité de sécurité.
Qu’est-ce que le “APPRoVe trial”?
Étude des évènements cardiovasculaires associés au rofecoxib dans la chimiothérapie de prévention de l’adénome colorectal.
Cherchait à démontrer les effets du Vioxx sur la diminution de rechute des néoplasies coliques.
=> étude arrêtée parce que 2 fois plus d’incidents cardiaques avec le Vioxx que le groupe placebo.
Conclusion:
- les anti-COX2 ont un effet pro-thrombotique indirect en inhibant la production de prostaglandine PGI2 qui elle prévient l’aggrégation plaquettaire.
- Outre la résistance à l’aspirine, les anti-COX2 vont aussi augmenter la pression artérielle ce qui cause une rétention hydrosodée, des oedèmes, une modification de l’endothélium et une modification du terrain enzymatique requis en période d’ischémie.
***IMPORTANT: En résumé:
=> on a pas caché un éléphant, mais on a délibérément chercher à camoufler la réalité.
=> Le comité de sécurité n’était ni bien balancé, ni indépendant.
- L’indépendance financière était un enjeu.
Quelles sont les leçons à tirer de l’affaire Vioxx?
- Le comité de sécurité doit être indépendant, sans contrôle de la compagnie.
- Les données doivent appartenir au milieu académique et être analysées par des gens qui n’appartiennent pas à l’industrie et sont indépendants.
- Les journaux scientifiques doivent se montrer vigilant aux biais du marché.
- Ce sont les comités de surveillance (FDA et Santé Canada) qui doivent fournir l’information aux md & patients, et non l’industrie (le warning de Vioxx après VIGOR que la FDA avait demandé est sortir 1 an plus tard sous forme de précaution et non warning…
Maintenant, les conflits d’intérêts doivent être déclarés.
