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Biochimie Cellulaire > Cours 6 - Recepteurs Nucléaires > Flashcards

Cours 6 - Recepteurs Nucléaires Flashcards

1
Q

Quel est la molécule précurseur de toutes les hormones stéroïdiennee ?

A

Cholestérol

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Q

Quelle est l’étape limitante dans la formation des hormones steroidiennes ?

A

Lorsque la chaine latéral du cholestérol est coupée par la P450scc

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Q

Donne le nom de 5 hormones steroidiennes produites a partir du cholestérol ?

A

Aldosterone (sel)
Cortisol(sucre/stress) p450c17
Testosterone p450aro
Estradiol 17b-HSD
Progesterone

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Q

Donne 4 proteines de transport des hormones lipidiques ?

A

Albumine
CBG
SHBG
TBG

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5
Q

C’est par quelle technique qu’on a pu reconnaître la majorité des recepteurs nucléaires d’aujourd’hui ?

A

Via homologie de séquences

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6
Q

Est ce qu’on connait tous les ligands des recepteurs ?

A

Non y’a des recepteurs orphelins on sait qu’ils existent mais on ne connaît pas leur activateur
Ex : ERR qui lie pas estradiol

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7
Q

Est ce que les recepteurs nucléaires ont bcp de fonctions associées

A

Ouiii pleins
Métabolisme
Dvlp foetal
Diff et croissance cellulaire

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8
Q

A quelle famille appartiennent les recepteurs nucléaires ??

A

Facteurs de transcription

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9
Q

Quelles sont les 3 caractéristiques clés des recepteurs nucléaires ?

A

Interaction hormone-proteine :
Activation avec liaison du ligand

Interaction protéine-ADN :
Avec promoteur ADN

Interaction protéine-protéine :
Entre le récepteur et les coactivateurs et la machinerie transcriptionnelle de base

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10
Q

Structurellement quelles sont les 3 composantes majeurs d’un recepteur nucléaire et ses caractéristiques ?

A

Domaine AF-1 :
En N-t il est très VARIABLE il est activé par PHOSPHORYLATION il associe les COFACTEURS et la TRANSCRIPTION

Doigt de Zinc :
Au milieu il est TRÈS TRÈS CONSERVÉ il lie l’ADN fait la DIMERISATION et aide a la LOCALISATION NUCLÉAIRE

Domaine AF-2 :
En C-t il est Très CONSERVÉ il lie le LIGAND les CHAPERONS les COFACTEURS et la TRANSCRIPTION

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11
Q

Quel est le domaine le plus conservé dans les recepteurs nucléaires ?

A

La structure des doigts de Zinc

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12
Q

Est ce que les domaines AF1 et AF2 sont dépendants ?

A

Nonn l’un peut fonctionner sans l’autre

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13
Q

Quel est le recepteur nucléaire qu’on retrouve bcp dans le cytoplasme ? Comment est il transloque dans le noyau ?

A

Celui des glucocorticoide
L’arrivée du cortisol dissous le lien avec les chaperones HSP90 qui bloquaient le recepteur dans le cytoplasme
=> translocation noyau

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14
Q

La majorité des recepteurs nucléaires sont ou ?

A

Deja dans le noyau voire deja lie a l’ADN juste ils sont inactifs

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15
Q

Y’a combien de doigts de zinc sur un monomère recepteur nucléaire ? Il s’agit de quel type de doigts de zinc ? Y’en a combien de type en tout ?

A

2 doigts de zinc
Doigt de zn avec 4 CYS

3 types
4 CYS
2 CYS 2 HIS
6 CYS

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16
Q

Est ce qu’une mutation des cys des doigts de zinc des recepteurs nucléaires serait grave ?

A

Oui catastrophique

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17
Q

Explique moi la configuration d’un recepteur homodimerique et ses caractéristiques ?

A

Donc 2 monomeres identiques
Ex : ER - ER
Ils sont en configuration inversée, c’est a dire qu’ils vont reconnaître sur l’ADN une IR-3 soit une region palindromiques inversée séparée par 3 Nucléotides

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18
Q

Explique moi la configuration d’un recepteur heterodimerique et ses caractéristiques ?

A

Donc 2 monomeres différents dont 1 est quasi tjrs RXR
Ex : VDR-RXR
Ils sont en configuration direct, c’est a dire qu’ils vont reconnaître sur l’ADN une DR-? des séquences répétées dans le meme sens séparées par un nombre VARIABLE de nucleotides

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19
Q

Mais du coup ou reside la spécificité de liaison au niveau de l’ADN pour les differents recepteurs ?? Et cela se traduit ou sur le recepteur ??

A

Au niveau deux 2 NUCLEOTIDES qui sont dans ces séquences IR3 ou DR?

Sur 3 acides aminés du doigts de zinc autour des cys conservées

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20
Q

Quelle est l’expérience clé qui permet d’étudier l’activité des facteurs de transcription ? Quel a été son 1er rôle ?

A

Essai de gène rapporteur de la luciférase par transfection cellulaire pour mesurer l’activité des facteurs de transcription

Identifier les éléments de réponse des promoteurs

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21
Q

Avec l’essai à la luciferase qu’a on pu tirer comme info sur l’identification des éléments de réponse des promoteurs

A

Qu’il y’avait 2 sites de liaisons sur les HRE (Element de reponse hormonale (un peu comme promoteur))

Si tu perds ces sites ou tu as des mutations dedans bah y’aura une baisse de la transcription

22
Q

C’est quel analyse qui a permis d’identifier les sites de liaison du recepteur nucléaire ERalpha sur les gènes ?
Qu’a t on decouvert ?

A

Analyse ChiP
Immunoprecipitation de la Krmatine

La régulation distale du ERalpha par des enhancers car plus le site de liaison est distale plus y’a une grande activité

23
Q

qu’est qu’on a identifié d’autres via l’analyse ChiP ?

A

D’autres facteurs de transcription clé comme FoxA1 à proximité de ERE

24
Q

C’est quoi le rôle de la proteine FoxA1 dans la réponse estrogenique ?

A

Facteur de transcription pionnier qui permet de dicter l’arriver de ERalpha aux éléments ERE du génome
En gros il ouvre la chromatine pour l’arrivée de ERalpha

25
Q

Est ce qu’on a la structure cristallographique du domaine AF1 des Rnucleaires ?

A

Noon trop dynamique et variable

26
Q

Ou s’inserent les ligands dans les récepteurs nucléaires ?

A

Dans la cavité hydrophobe

27
Q

Quel est l’autre nom du domaine AF2 ? Son rôle ?

A

Helice 12 en C-t
Se referme lors d’arrivée d’un ligand pour recruter un cofacteur et activer la transcription
(Trap mouse)
Si antagoniste = reste ouverte = pas de cofacteur = pas de transcription

28
Q

Un antagoniste du ERalpha ?

A

Tamoxifen

29
Q

Deuxième rôle de l’essai a la luciferase ? On a decouvert quoi ?

A

Identifier les domaines fonctionnels d’activations de la transcription

Bah AF2 et AF1 qui sont importants et indépendants (AF2 un peu plus car liaison au ligand)
Doigt de zinc est essentiel pour l’activité transcriptionnelle car sans lui pas de liaison a l’ADN

30
Q

C’est le domaine AF1 ou AF2 qui peut être régulé par les facteurs de croissance via phosphorylation ?

A

AF1 (avec EGF par exemple et les MAPK)

31
Q

Ou sont exprimés les recepteurs des estrogenes ERaplha ? Ils modulent quoi ?

A

Tissu reproducteur genre uterus ovaire glande mammaire
(Mais aussi chez les hommes en vrai)
Module l’expression des recepteurs de la progestérone

32
Q

Si on fait souris ERalphaKO il se passe quoi ? Ressemble a quel phénotype ?

A

Viable mais INFERTILE
Uterus petit
Pas d’ovulation ni FOLLICULOGENESE
Glande mammaire faible
(Qqls activités dues au ERBeta)

Phénotype de PgRKO

33
Q

C’est quoi un cancer du sein hormono dependant ? On traite ça comment ? (2)

A

Hormono dependant ça veut dire qu’il est positif pour ER et PR Donc que les cellules cancéreuses expriment ces recepteurs

On peut donc les traiter avec des thérapies hormonales comme

Bloquer l’aromatase = bloquer synthese de novo des estrogenes

Bloquer le ER

34
Q

Est ce que c’est bien d’avoir la présence de ERalpha positif dans le cancer du sein ? Nuance la réponse

A

Non pck agressive
Mais oui car possibilité de traitement antiestrogene SERMS

35
Q

C’est quoi le problème des antiestrogenes SERMS ? Et aussi leur particularité ?

A

Tamoxifene
Raloxifene
=> resistance a ces medocs

Ils sont très tissus specifique parfois peuvent etre antagoniste parfois agoniste

36
Q

Y’a quoi comme pb chez une souris ERbetaKO ?

A

Contrairement ERalphaKO bah y’a juste une diminution de la fertilité (ovaire) chez la femelle et qql pbs de memoire
Mais elle reste fertile et viable avec uterus et glande mamaire fonctionnelle

37
Q

Y’a quoi comme pb chez une souris ERalpha/betaKO ?

A

Infertile
Les organes males ok
Mais femelles bad
Pb de croissance

38
Q

Dans le cas de l’humain ERalphaKo on observe quoi ?

A

Chez les femmes homozygotes elles meurent
Homme homozygotes :
Estrogene plasmatique trop eleve
Donc FSH et LH skyhigh
Maturation osseuse déficiente

39
Q

Le recepeteur des glucocorticoides est l’antagoniste de quoi ?

A

Facteur de transcription NFkBeta dans la réponse pro inflammatoire

40
Q

Que se passe t il dans une souris KO pour GR ?

A

PAS VIABLE
Poumon foireux
Glandes surrénales énormes

41
Q

Il joue un rôle dans quoi le recepteur a la progestérone ? Y’a quoi si on le KO ?

A

Rupture de la paroi ovarienne
Arborisation dans la glande mammaire
Maintient de la grossesse
Pareil que ERalphaKO viable mais infertile

42
Q

Elle fait quoi la pilule du lendemain ?

A

C’est un agoniste du PR qui va perturber l’ovulation la fertilisation et la nidification

43
Q

C’est quoi la pilule abortive ?

A

RU486
Antagoniste du PR

44
Q

C’est quoi la pilule abortive ?

A

RU486
Antagoniste du PR

45
Q

Le recepteur MR est implique dans quoi ? Si on le KO ça fait quoi ?

A

Lie aldosterone se trouve sur les tubules renaux et est impliqué dans le transport des électrolytes
Cible les pompes Na/K ATPase

Mort 10j apres car déshydratation pas de retention d’eau ni de sel

46
Q

Quelle est la particularité des recepteurs androgènes ?

A

Variabilité génétique énorme donc sujets a plusieurs formes de résistance aux androgènes

47
Q

Y’a quoi dans une souris ARKO ?

A

Spermatogenèse deficiente et petits testicules
Chez les femmes bah pas trop fertile

48
Q

En reponse au ligand a quoi se lient les cofacteurs ?

A

Les SRC (cofacteurs) se lient au domaine AF-2

49
Q

Est ce que les cofacteurs sont aussi essentiels que les recepteurs dans la réponse hormonale ? Donne exemple

A

Ouiii ex : souris KO SRC-3
Phénotype similaire a ERalphaKO / PgRKO

50
Q

Quelle particularité à le coactivateur CBP ?

A

Il a une activité HAT qui permet l’ouverture de la Krmatine donc transcription enhance

51
Q

Est ce que cofacteur p300 et CBP sont indispensables a la viabilité ?

A

Ouiii mm une mutation hétérozygote
Est NON VIABLE chez le souris
Chez l’humain tu es retardé mentalement

52
Q

Explique un peu le modele combinatoire de transcription par les recepteurs nucléaire ?

A

En gros c’est un cycle de recrutement et relâchement de cofacteur avec des prots facilitant ça et la transcription

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