Cours 6: Pharmacothérapie - Cancer colorectal Flashcards
Quels sont les facteurs de risque et protecteurs pour le cancer colorectal?
QUels sont les facteurs de risque du cancer colorectale?
Quel est le traitement en cancer du colon des stade précoces I, II, III?
Geste chirurgical est la pierre angulaire. Rôle très limité de la radiothérapie. But: guérison
Discuter de la nécessité du traitement adjuvant en cacncer du colon des stade précoce I, II,III.
- Complémentaire à la chirurgie dans ce cas-ci
- Diminuer le risque de récidive à 5 ans
- Récidive 20-30% pour stade II
- Récidive 40-50% pour les stades III
- Sites des métastases: poumon ou foie les plus fréquent
Décrire les stades de cancer du colon.
Quels sont les 3 éléments clé pour la sévérité du cancer du colon?
- T: Profondeur de l’atteinte
- N: Nombre de ganglions atteins (min 12 prélevés)
- M: présence ou absence de métastase à distance
Taux de survie vs stade du cancer du colon.
Quel est le traitement standar depuis les années 1990?
5 FU/leucoverin (acide folinique)
Évolution traitement cancer du colon.
QUels sont les 3 principaux mécanisme d’action du 5-Fluorouracil et acide folinique?
- Inhibition thymidilate synthase (prinsipal en perfusion): besoin d’être transformé en FdUMP
- Conversion en fluorouridine triphosphate incorporé dans l’ARN (bolus): altère la fonction transcription ARN
- COnversion en FdURP incorporé dans l’ADN et rapidement retiré de l’ADN: bris dans brin ADN ad fragmentation
Que permet l’ajout d’acide foloinique avec le 5-FU?
Stabiliser la liaison 5FdUMP-Thymidilate synthase. Donc inhibition synthèse ADN plus durable.
Décrire l’effuicacité du 5FU.
- Complexe instable du 5-FdUMP-Thymidilate synthase
- Taux de réponse au mieux 15-20% du 5FU sur cancer colorectal
- Essais nombreux pour rendre plus efficace:
- Augmenter formation métabolite actifs
- Réduire la dégradation forme active
- Réduire la disponibilité des substrats entrant dans synthèse pyrimidines
Qu’est ce qui a changé avec l’amé=lioration du 5-FU?
- 73% de survie sans progression à 3 ans
- 84% patients en vie à 3 ans
- Réduction de 32% mortalité Vs MOF
Quels sont les EI avec kl’amélioration du 5-FU?
- Diarrhées
- Mucosites
- MYélosupression
- Larmoiement
- Erythème palmoplantaire
- Vasospasmes
QUand faut-il débuter la théraie adjuvante suite à la chirurgie?
en moins de 8 semaines post-op.
Quels sont les effet toxique avec l’oxaliplatine?
- Neurotoxicité aigüe: Dysesthésie laryngopharyngée (arrêter perfusion et s’assurer que ce n’est pas un bronchospaspe
- Toxicité retardé: intolérance au frois (Durée peut être variable de quelques heures à plusieurs jour)
Décrire l’ajustement de l’Oxaliplatine en cas de neurotoxicité.
- Élément clé du questionnaire: Durées, motricité fine et douleur ou nuit aux AVQ
- Phénomène de coasting
- Sx progressent pendant quelques semaines ou moins avant de s’améliorer
Quel est le facteur de risque pour les neurotoxicité aigue avec oxliplatine?
Température froide et contact avec des objets froids
Quels sont les traitement de prévention des neurotoxicité avec Oxaliplatine?
- Utiliser une couverture durant la perfusion d’Oxaliplatine
- Se protéger du froid en hiver en portant chapeau, foulars, mitaine, bas, bottes
- Éviter de prendre de grandes inspirations lorsque l’air est froid (hiver et air climatisé)
- Éviter mets aliments congelés, glaçons, boisson froides dans les jours qui suivent la perfusion: attention aux recettes de rince bouche maison: conserver température pièce
Discuter de la toxicité cardiaque avec fluoropyrimidines.
- Possible avec capecitabine, 5-FU bolus (ad qq h après) ou avec 5-FU perfusion
- Mécanisme qui mènent au vasospasmes coronarien demeurent imprécis
- Pas nécessairement chez patient MCAS: tout de même facteur de risque
- Sx plus fréquen: angine et infarctus
- 70% des cas surviennent au premier cycle
Discuter de l’age et du cancer colorectale.
- Plus de la moitier (56%) des cas de cancer colorectal devraient toucher des Canadiesn qui ont atteint l’âge vis. par les lignes directrices sur le dépistage
- Environ 8% des cas de cancer colorectaldevraient être diagnostiquées chexz les persinnes de moins de 50 ans
Quels sont les recommandation pour le dépistage?
- 50-74 ans: test de dépistage tous les 2 ans (test immunochimiue de recherche de sang occulte dans les selles (RSOS))
- S’il y a présence de sang dans les selles (résultat positif), la personne sera dirigées vers service de coloscopie longue
- Objectif: réduire la mortalité de 17 % si bon taux de participation. Sur 1000 qui passent le test de dépistage, 5 décès sont évités
Décrire la prédisposirion génétique en cancer du colon.
- Syndrome de Lynch: défaut dans des gènes impliqués dans la réparation de mésappariement de l’ADN (DNA mismatch Repair)
- Apparition du cancer avant 50 ans (moyenne 43 ans): cancer endomêtre ou colon les plus fréquent, ou les 2
- Forte histoire familiales
- 2 Cancers en même temps ou au cours de la vie
Risque de cancer chez patient avec syndrome de Lynch
Quels sont les doses d’oxaliplatine reçu?
- Dose prévue oxaliplatine: 85 mg/m2 aux 2 semaines donc 42.5 mg/m2/sem
- Dose médiane reçue: 34.2 mg/m2/sem (80% des doses prévues
- Réassurance d’un patient qui vient de se voir retirer oxaliplatine pour les 2 dernies cycles
Quels sont les option pour patient plus frêle?
Capecitabine ou 5FU/LV demeure options
Instabilités microsatellites.
- MSI-H ou dMMR
- peut représenter ad 22% de stade II
- Ce patients ont une meilleur évolution: meilleur OS et PFS post op sans adjuvant que les autres
- Les stades II avec MSI-H/dMMR ont une diminution de l’OS avec thérapie adjuvant
- Niche-2: contexte Néoadjuvant ont démontr résultats intéréssant
Qu’est ce que le protocole RAPIDO?
Quel est le traitement neoadjuvant classique?
- 5-6 semaines de chimio-radiation neoadjuvante
- Chirurgie
- Traitement adjuvant
Quels sont les stades de mucosite?
Quel est l’antidote au 5FU et capecitabine?
Vistogard-Uridine Triacétate 10g q6h x 20 doses
Décrire les stades du cancer du rectum.
Décrire le tx du cancer du Rectum (Chimio-Radio).
Vrai ou faux
- Les fluoropyrimidines sont des radiosensibilisatns.
- En général, les doses de chimiothérapie utilisées sont plus élevée durant la radioth.rapie et causent plus d’EI
- La posologie intermittente de capecitabine nuit à la tolérance.
- Vrai
- Faux: dose plus faible et mieux toléré
- Faux: facilite la tolérence
Qu’est ce qui est mieux avec l’administration du 5FU en perfusion continue plutot qu’en bolus?
- Moins de risque de neutropénie
- Diminution risque de No/Vo
- Réduction du risque d’alopécie
- Moind de risque de diarrhées
- Moins de risuqe de stomatitesé
Qu’esst ce qui est plus à risque avec administration du 5FU en perfusion IV vs BOlus?
Plus de risque d’érythro-dysesthési palmoplanaire avec administration de perfusion continue de 5-FU par rapport au bolus
Toxicité comparative du 5-FU continue IV vs Bolus.
TOxicité hématologique: bolus 31% vs 4 % perfusion
Syndrome main-pied : bolus 13% vs 34 % perfusion
Décrire l’élimination enzymarique du 5FU et Capecitabine.
- 80% des élimination se fait via enzyme DPYD
- une mutation de la DPYD peut mener à l’accumulation du 5FU et cabecitabine dans l’organisme
- 40-50% des patient avec toxicité sévère ont une forme mutée DPYD 2A homozygote
- 0.2 à 1% des caucasien selon les sources
- Décès rapporté
- Les patient hétérozygote auront une enzyme partiellement efficace
Quel est l’impact du déficit en DPD?
- Risque de toxicié Grade 3 augmenté:
- Mucosite 7.5X
- Diarrhées 5.5X
- Hématologique 15.8X
Quels sont les recommandation pour le dépistage du DPYD?
- Il est désormais nécessaire d’effectuer le dépistage des mutation de l’enzyme DPYD
- Détection de l’allèle DPYD 2A
Fréquence cancer colorectal métastatique?
20-30% des cas au diagnostic
Quel est le traitement pour cancer coloractal métastatique?
- Même tx pour primaire au colon ou au rectum
- Traitement palliatif: but n’est pas la guérison
- Basé sur la chimio +/- thérapies ciblé
- Exception: 20-25% des patients poiurront guétit d’une maladi oligométastatique résécable (métastase hépatique/pulmonaire résécable)
Quels sont les sx du cacner du colon et rectum?
- Cancer colon gauche:
- alternance contripation et diarrhées
- douleur abdominales
- sx d’obstructio intestinaale comme No/Vo
- Cancer coloi droit:
- douleur abdominlaes vagues
- anémie secondaire perte de sang (Selles)
- Sentiment de faiblessesse et perte de poids
- Masse abdominales lors de la palpation
- Cancer du rectum:
- Modification des selles
- Urgence à la déféation
- Sensation de plénitude resctale
- Saignements
- Ténesme
Comment est fait le diagnostic?
- Colonoscopie avec biopsie: envoyée au pathologiste
- Bilan d,extension: TDM à la recherche de ganglion
- IRM pour pelvienne permet de mieux imager la lésion obstructive à 9-10 c de marge anale: considéré rectum lrosque 12-15 cm marge anal
- Mise en évidence d,un adénocarcinome rectum avec carcinomatse péritonéale
- Stade IV
Décrire la survie nen cacner colorectal métastatique.
- Soins de supports seulement: survie médiane de 6-8 mois
- Avec chimiothérapie: survie médiane de plus de 2 ans
Gest chirurgical malgré maladie métastatique?
- Rectum est un site complexe à opérer lors de maladie avancée
- Il est parfois avantageux d’opérer pou maéliorer le controle local: Masse obstructive, fistules, douleurs complexe, ténesme
Qu’est ce que l’ostomie?
Intervention chirurgicale visant à relier une cavité interne du corps à un orifice externe créé artificiellement à travers la peau sur la paroi de l’abdomen. Il exxiste plusieurs d’ype d’ostomie nommé selon l’orgnae visée:
* L’iléostomie : jonction d’une parite de l’intestin grêle et de l’iléon ;a un orifice artificiel créé sur la paroi externe de l’abdomen.
* Colostomie: raccord d’une partie du colon à un tel orifice
* L’ostomie peut être temporaire ou permanente
Comment individualiser la thérapie en cancer colorectale métastatique?
- À la biopsie on checherche le profil moléculaire de la tumeur
- Recherche MSI (immunothérapie, KRAS/NRAS, BRAF
- à la progression: Recherche NTRK
- Protocoles de recherche
Quoi faire comme pharmacien pour la validation de la chimio?
- Formule sanguine complête
- Bilan hépatique
- Fonction Rénale
- Interaction avec la chimiothérapie
- Antécédent important ayant un impact: psychiatrique, cardiovasculaires, diabète, épilepsie, trhomboembolique
- Individualisation du traitement anti-émétique
Qu’est ce que l’oncologue demande sur la biopsie en 2023?
- KRAS et NRAS: vont déterminer si anti-EGFR seront efficaces et mutation KRAS et NRAS prédisent résistance à cetuximab et panitumumab
- BRAF: mutation BRAF V600, pronostic plus sombre, mais peut guider tx
- Instabilité microsatellitaire: MSI ou MSS
Décrire la prévalence d’instabilité microsatellites-MSI.
- On observe une forte MSI chez 20% des personnes atteintes d’un cancer colorectal de stade 2 chez 10% des personnes atteintes d’un cancer colorectal de stade 3 et chez moins de 5% des personnes atteintes d’un cancer colorectal de stade 4
- Impact: stade 2: meilleur pronostic, Stade 4: efficacité de l’immunothérapie
Quel est le régime de chimiothérapie en 1er ligne?
- FOLFOX ou FOLFIRI ont une efficacité similair: profil de toxicité varie
- Ajout Bevacizumad:
- Au FOLFOX amliore la survie sans progression de 8-9.4 mois
- Survie global 19.9 à 21.3 mois (non significatif)
- Au traitement IFL à base irinotecan améliore survie médiane de 15.6 à 20.3 mois
- Survie sans pregression 6.2 mois à 10.6 mois
Quoi valider avec le Bevacizumab?
- Valider bevacizumab 5 mg/kg aux 2 semaines ou 7.5 mg/kg aux 3 semsines
- Anti-VEGF-A: Hypertension, protéinurie, retard guérison de plaies, saignement/hémorragies digestvies, thrombose
- Débuter après installation cathéter centra (Cycle 3 - on laisse plaies guérir)
COmmetn ajuster la dose de bevacizumab en hypertention ?
- Suivi des protéines urinaire tous les 2 cycles
- Si présence pritéines en trop grande quantité: collecte urinaire
Tx systémique de 1er intention: polychimiothérapie pour patient en bonne condition.
Quels sont les traitements pour patient fêles?
- Les option de TX sont Fluopyrimidine infusionnelle (ex: protocole de gramont) et capecitabine
- Le bévacizumab peut également être utilisé en combinaison avec ces traitements
- L’utilisation de la capécitabine doit être accompagnée d’une évaluation initial de la fonctino rénale pour déterminer la clairance de la créat
Qu’est ce que l’irinotécan?
- Inhibiteur topoisomérase
- Métabolite actif SN-38 1000 fois plus puissant que molécule mère pour inhiber topoisomérase
- SN-38 ensuite inactivé par glucuronidation par de UGT
- Outre myélosupression, les nausées, alo^écie partielle, diarrhée aigu comme retardénécessite attention
Quoi faire en cas de diarrhées aigu < 24h avec irinotecan?
- Syndrome cholinergique: lié à l’action inhibitrice de la cholinestérase
- Diarrhées pendant ou peu de temps après perfusion: crampes abdominales hypersalivation, larmoiement. nausées, bouffée de chaleur
- Clé est l’atropine: administré en prévention dans plusieurs centre Sc
Que peut arriver avec le SN-38G qui poursuit son chemin par excrétion billiaire?
- Les bactéries peuvent retirer le groupement glucuronide
- Réactiver SN-38 au niveau intestinal
- Peut provoquer un processus sécrétoire
Discuter des polymorphisme génétique avec l’irinotecan.
- Allèle UGT1A1 (étoile) 28 : les homozygote sont à risque de diarrhées sévère et neutropénie
- Une réduction de dose est recommandé: pas de précision comment
- Ce test n’est pas recommandé d’emblé mais dispo
Quoi faire en présence de diarrhées retardées (>24h) avec irinotecan?
- Prise agressive de loêramide surtout le 1er tx
- Surveiller un changmeent dans les selles
- 4mg STAR, puis 2 mg q2h le jour et 4 mg q4h la muit ad 12h sans diarrhées
- Certaine référence place max 24 mg/j, il n’y a pas vraiment de max dans ces cas
- Des déc;es ont été rapportés
Discuter de la combinaison avec la capécitabine.
- Les protocoles de type XELOX(CAPOX) ou XELIRI (CAPIRI) sont possible: la capécitabine remplace le 5FU et lecoverin
- Patient qui ont problème avec voie d’accès
- Préférance du pation
- TX IV q 3semaines: les dose Oxali ou irino ou bevacizumab sont augmentées mais données q3sem
- Capecitabine 14jours/21
Quoi faire comme pharmacine communautaire en cancer colorectale?
- Validation ATCD: établir suivi nécessaire
- Validaiton ordonnance: Boilans, risque liés au ATCD, interaction
- Explication: valider la compréhension du pation, établir plan de tx
- Aviser ce que est attendu, anormal ou qui nécessite consulatiaonà l’urgence
- SUiv et gestion EI
Quoi faire lors de progression après 1er ou 2e ligne?
- Selon satut KRAS NRAS - AntiEGFR: cetximab ou panitumumab
- Regorafenib
- Trifluridine/Tipiracil
- Si BRAAF mutation V600E: Encorafenib_Cetuximab
- Immunothérapie pour MSI-High
- Protocole de recherche
