cours 6 génétique Flashcards
chaque cellule contient…
une grande bibliothèque composée de
- 46 étagères (chromosomes)
- 20 000 livres (gènes)
- texte dans les livres (seq d’ADN)
variations génomiques
- variation du nbre de copies, CNV chromosomiques , touche les étagères, + voyant –> trisomie, microduplication
- variants ponctuels, SNV mongéniques, concerne juste un rayon–> substitution
variations génétiques
- neutres
- prédisposantes (ne provoque pas de maladie mais responsable de traits)
- pathogéniques (entraine une maladie chromosomique ou monogénique)
deux types d’hérédité
- mendélienne : un seul variant d’impact fort (SNC, CNV) Rett, microduplication –> capable de prédire alors que si plusieirs facteur difficile
- complexe/multifacto : gènes + env, plusieurs variants d’impact faible entraine une prédisposition, association de facteurs qui entrainent des signes (diabète)
génome médical
une seule partie du génome code pour les protéines et donc peut etre analysée pour les phénotypes de l’H (16000 gènes) mais pour le moment que 4000 gènes associés à des maladies mendéliennes
un domaine vaste et complexe
1- hétérogénéité génétique
- hétérogénéité clinique
- variabilité d’expression phénotypique
- avec le temps + de gènes découverts
hétérogénéité génétique
plusieurs gènes codent pour un meme phénotype
macrocépahlie = 100gènes
hétérogénéité clinique
1 gène qui code pour plusieurs phénotypes, en fonction de la mutation, va déterminé le phénotype
- variabilité d’expression phénotypique
4. avec le temps + de gènes découverts
- pers qui portent la même maladie : parfois juste qqs taches (juste une petite partie des symptômes) ou alors tous le tableau clinique avec tous les symptômes (taches + tumeur)peut être atypique par rapport à la théorie
- plus le temps passe, plus on découvre des nouveaux gènes, plus on découvre de nouvelles maladies
pourquoi ne pas faire de généralité ?
parce que plus il a un tableau sévère (tous les caractéristiques du trouble) plus il a de chance que ce soit lié à un seul gène
mais peut aussi avoir aucun symptome et que ce soit lié à un gène
retard sévère VS retard léger
si on compare la courbe de QI des frères et soeurs d’une pers qui a un trouble dev avec retard léger, ses F et S auraient aussi un QI déviant de la normale –> privilégie piste facteur génétique pas nouveau
CNV et trouble du développement
si le diagnostic TSA est isolé, sans signe physique particulier, 5-10% de chance de trouver une origine chromosomique
par contre si TSA syndromique et trouble du dev (associé à autre chose), 10-15% de chance de trouver origine chromosomique
outils pour détecter CNV
- caryotype
- Array CGH : hybridation génomique comparative
caryotype avantages et inconvénients
résolution : 5-10Mb on peut voir : -grands CNV - remaniements structurels on peut pas voir : - petits CNV - variants structurels
–> plus utilisé car pas assez précis on peut voir grands CNV mais pas si microdélétion apr ex, ce n’est pas pcq c’est un petit CNV que moins d’impact
array CGH
plaque avec toutes les régions du génome avec des sondes par régions
on compare une plaque saine (sans perte, sans ajout) VS plaque du patient
le but est que les deux plaques collent parfaitement l’une à l’autre
si un endroit trop collé à l’endroit de la région touchée –> microduplication
trop décollé –> micro délétion
plus cher si plus de sondes
résolution 1Kb-1Mb
voit : CNV
voit pas : variants ponctuels , remienments structurels
duplication 7q11.2
- Trouble du développement
- Marqué sur le langage expressif : apraxie verbale, dysarthrie, pb articulatoires
- Difficultés d’apprentissages hétérogènes
- Trouble anxieux
- Déficit d’attention
- TSA
- Macrocéphalie
- Dilatation aortique (50% !)
au début macrocéphalie pas détecté, diag plus diff
microdélétion 22q11
- Anomalies cardiaques
- Insuffisance vélo-palatine/fente palatine
- Rhinolalie
- Dysmorphie caractéristique
- Difficultés d’apprentissage
- Déficience immunitaire
- Autre
duplication 15q11.2
- TSA
- Retard de langage
- AF avec troubles psychiatriques du côté maternel – père inconnu
quand est ce qu’il y a plus de chance de trouve SNV ?
si TSA isolé, 5-10% de trouvé origine monogénique
si TSA syndromique ou trouble du dev, 25-30% de chance de trouver
techniques de détection pour les maladies monogéniques
- séquencage cible
- séquencage haut débit
séquencage ciblé
- plus utilisé maintenant parce que trop long, trop couteux et pas fructueux
- analyse séquentielle gène par gène
- se fait seulement si des signes physiques sont apparents
- à la base d’une hypothèse diagnostique (se base sur une anamnèse familiale, eval clinique et d’autres examens compléemntaire
séquence haut débit
maladies monogéniques
- plus rapide, - cher permet d’analyser plusieurs gènes en même temps
- rendement diagnostic plus grand
comment marche le SHD ?
permet de séquencer le génome :
- Fragmentation en petits morceaux
- Séquençage
- Assemblage des fragments séquencés (reads)
- Alignement sur une séquence de référence
les 2 derniers se font avec bioinformatique
on photocopie ce qui a été séquencé et ensuite on choisi ce qu’on veut lire : les gènes associés au trouble du développement, panel de gènes –> fait de manière bio-informatique
qqs années plus tard, peut être réanalyser car on connait de nouveaux gênes
rendement diagnostic de SHD
dépend du phénotype mais 25-30%
si panel de surdité 1 chance sur 2
remboursement
l’analyse par SHD est entrée en 2015 dans la liste des analyses remboursables par ‘assurance maladie
se base sur 3 modules :
- SHD
- analyse bioinformatique
- analyse complémentaires
- Nécessite souvent une demande préalable à l’assurance
- Liste positive de pathologies ; clairement non exhaustive
- Par exemple, n’inclut pas : les surdités, les cardiomyopathies, les épilepsies, le retard de développement, TSA,….
- Position « Maladie Orpheline » : formulaire spécifique Orphan disease
- Doit satisfaire au Préambule à la liste des analyses
filtrage des variants et interprétation
critère qui permettent d’écarter les variations
databases de populations : pers saines qui ont donné leur seq –> on compare si la variation observée dans la pop, si trop fréquent, on peut l’enlever, rentre dans la normalité
base de mutation : si variation déjà rapporté par qqn d’autre, va être mise en valeur
quels sont les défis en pratique ?
- interprétation des variants
bon phénotypage
collaboration multidisciplinaire - conseil génétique
utilité approche en trio
- augmenter rendement diagnostic de 15 à 20%
- identifier ce qui est de novo, récessif ou lié à l’X
plus efficace et si jamais, va dans la recherche et data base mondiale puis publication
