cours 6 génétique

Question 1

chaque cellule contient…

Answer 1

une grande bibliothèque composée de

• 46 étagères (chromosomes)
• 20 000 livres (gènes)
• texte dans les livres (seq d’ADN)

Question 2

variations génomiques

Answer 2

• variation du nbre de copies, CNV chromosomiques , touche les étagères, + voyant –> trisomie, microduplication
• variants ponctuels, SNV mongéniques, concerne juste un rayon–> substitution

Question 3

variations génétiques

Answer 3

• neutres
• prédisposantes (ne provoque pas de maladie mais responsable de traits)
• pathogéniques (entraine une maladie chromosomique ou monogénique)

Question 4

deux types d’hérédité

Answer 4

• mendélienne : un seul variant d’impact fort (SNC, CNV) Rett, microduplication –> capable de prédire alors que si plusieirs facteur difficile
• complexe/multifacto : gènes + env, plusieurs variants d’impact faible entraine une prédisposition, association de facteurs qui entrainent des signes (diabète)

Question 5

génome médical

Answer 5

une seule partie du génome code pour les protéines et donc peut etre analysée pour les phénotypes de l’H (16000 gènes) mais pour le moment que 4000 gènes associés à des maladies mendéliennes

Question 6

un domaine vaste et complexe

Answer 6

1- hétérogénéité génétique

2. hétérogénéité clinique
3. variabilité d’expression phénotypique
4. avec le temps + de gènes découverts

Question 7

hétérogénéité génétique

Answer 7

plusieurs gènes codent pour un meme phénotype

macrocépahlie = 100gènes

Question 8

hétérogénéité clinique

Answer 8

1 gène qui code pour plusieurs phénotypes, en fonction de la mutation, va déterminé le phénotype

Question 9

3. variabilité d’expression phénotypique

4. avec le temps + de gènes découverts

Answer 9

3. pers qui portent la même maladie : parfois juste qqs taches (juste une petite partie des symptômes) ou alors tous le tableau clinique avec tous les symptômes (taches + tumeur)peut être atypique par rapport à la théorie
4. plus le temps passe, plus on découvre des nouveaux gènes, plus on découvre de nouvelles maladies

Question 10

pourquoi ne pas faire de généralité ?

Answer 10

parce que plus il a un tableau sévère (tous les caractéristiques du trouble) plus il a de chance que ce soit lié à un seul gène
mais peut aussi avoir aucun symptome et que ce soit lié à un gène

Question 11

retard sévère VS retard léger

Answer 11

si on compare la courbe de QI des frères et soeurs d’une pers qui a un trouble dev avec retard léger, ses F et S auraient aussi un QI déviant de la normale –> privilégie piste facteur génétique pas nouveau

Question 12

CNV et trouble du développement

Answer 12

si le diagnostic TSA est isolé, sans signe physique particulier, 5-10% de chance de trouver une origine chromosomique

par contre si TSA syndromique et trouble du dev (associé à autre chose), 10-15% de chance de trouver origine chromosomique

Question 13

outils pour détecter CNV

Answer 13

• caryotype

- Array CGH : hybridation génomique comparative

Question 14

caryotype avantages et inconvénients

Answer 14

résolution : 5-10Mb
on peut voir :
-grands CNV
- remaniements structurels
on peut pas voir : 
- petits CNV
- variants structurels

–> plus utilisé car pas assez précis on peut voir grands CNV mais pas si microdélétion apr ex, ce n’est pas pcq c’est un petit CNV que moins d’impact

Question 15

array CGH

Answer 15

plaque avec toutes les régions du génome avec des sondes par régions
on compare une plaque saine (sans perte, sans ajout) VS plaque du patient
le but est que les deux plaques collent parfaitement l’une à l’autre
si un endroit trop collé à l’endroit de la région touchée –> microduplication
trop décollé –> micro délétion

plus cher si plus de sondes
résolution 1Kb-1Mb
voit : CNV
voit pas : variants ponctuels , remienments structurels

Question 16

duplication 7q11.2

Answer 16

• Trouble du développement
• Marqué sur le langage expressif : apraxie verbale, dysarthrie, pb articulatoires
• Difficultés d’apprentissages hétérogènes
• Trouble anxieux
• Déficit d’attention
• TSA
• Macrocéphalie
• Dilatation aortique (50% !)

au début macrocéphalie pas détecté, diag plus diff

Question 17

microdélétion 22q11

Answer 17

• Anomalies cardiaques
• Insuffisance vélo-palatine/fente palatine
• Rhinolalie
• Dysmorphie caractéristique
• Difficultés d’apprentissage
• Déficience immunitaire
• Autre

Question 18

duplication 15q11.2

Answer 18

• TSA
• Retard de langage
• AF avec troubles psychiatriques du côté maternel – père inconnu

Question 19

quand est ce qu’il y a plus de chance de trouve SNV ?

Answer 19

si TSA isolé, 5-10% de trouvé origine monogénique

si TSA syndromique ou trouble du dev, 25-30% de chance de trouver

Question 20

techniques de détection pour les maladies monogéniques

Answer 20

• séquencage cible

- séquencage haut débit

Question 21

séquencage ciblé

Answer 21

• plus utilisé maintenant parce que trop long, trop couteux et pas fructueux
• analyse séquentielle gène par gène
• se fait seulement si des signes physiques sont apparents
• à la base d’une hypothèse diagnostique (se base sur une anamnèse familiale, eval clinique et d’autres examens compléemntaire

Question 22

séquence haut débit

Answer 22

maladies monogéniques

• plus rapide, - cher permet d’analyser plusieurs gènes en même temps
• rendement diagnostic plus grand

Question 23

comment marche le SHD ?

Answer 23

permet de séquencer le génome :
- Fragmentation en petits morceaux
- Séquençage
- Assemblage des fragments séquencés (reads)
- Alignement sur une séquence de référence
les 2 derniers se font avec bioinformatique

on photocopie ce qui a été séquencé et ensuite on choisi ce qu’on veut lire : les gènes associés au trouble du développement, panel de gènes –> fait de manière bio-informatique

qqs années plus tard, peut être réanalyser car on connait de nouveaux gênes

Question 24

rendement diagnostic de SHD

Answer 24

dépend du phénotype mais 25-30%

si panel de surdité 1 chance sur 2

Question 25

remboursement

Answer 25

l’analyse par SHD est entrée en 2015 dans la liste des analyses remboursables par ‘assurance maladie

se base sur 3 modules :

• SHD
• analyse bioinformatique
• analyse complémentaires
• Nécessite souvent une demande préalable à l’assurance
• Liste positive de pathologies ; clairement non exhaustive
• Par exemple, n’inclut pas : les surdités, les cardiomyopathies, les épilepsies, le retard de développement, TSA,….
• Position « Maladie Orpheline » : formulaire spécifique Orphan disease
• Doit satisfaire au Préambule à la liste des analyses

Question 26

filtrage des variants et interprétation

Answer 26

critère qui permettent d’écarter les variations
databases de populations : pers saines qui ont donné leur seq –> on compare si la variation observée dans la pop, si trop fréquent, on peut l’enlever, rentre dans la normalité

base de mutation : si variation déjà rapporté par qqn d’autre, va être mise en valeur

Question 27

quels sont les défis en pratique ?

Answer 27

• interprétation des variants
  bon phénotypage
  collaboration multidisciplinaire
• conseil génétique

Question 28

utilité approche en trio

Answer 28

• augmenter rendement diagnostic de 15 à 20%
• identifier ce qui est de novo, récessif ou lié à l’X

plus efficace et si jamais, va dans la recherche et data base mondiale puis publication