Cours 5 - Troubles dépressifs Flashcards
Qu’est-ce que les monoamines ?
Famille de neurotransmetteurs - inclus : dopamine, sérotonine et norépinephrine
Quelle est la théorie classique de la dépression ?
La dépression serait causée par un déficit en monoamines
Comment est-ce que le corps produit de la dopamine ?
- Tyrosine provient de l’alimentation, est transformée en L-dopa qui va être synthétisé en dopamine
- Dégradation par des enzymes, MAO important à retenir
Qu’est-ce que la famille D1 ?
Inclut les récepteurs d1 et d5 : Toujours situés sur les neurones post-synaptiques
Qu’est-ce que la famille D2 ?
Inclut les récepteurs d2, d3 et d4
- Ces récepteurs sont situés sur les neurones post-synaptiques et sur les neurones pré synaptiques où ils agissent à titre d’autorécepteurs qui inhibent la synthèse et la sécrétion de dopamine. Dopamine peut se lier sur les autorécepteurs et agit comme un frein à la production de dopamine
Quelles sont les caractéristiques de la neurotransmission dopaminergique ?
Stockage dans les vésicules:
* Réserpine: déplétion de dopamine dans les synapses, empêche la dopamine de sortir du neurone, le synthétise mais incapable de la sortir
Mécanisme de recapture:
* Transporteur de la dopamine, possible d’empêcher la recapture pour en avoir plus dans la synapse
* Cible des psychostimulants: cocaïne, amphétamine, ritaline, vivance
Mécanisme de dégradation: Monoamine oxydase
* MAO: Cible d’antidépresseurs.
Récepteurs de la famille D2 : Cible des antipsychotiques.
Qu’est-ce que la maladie de Parkinson et son traitement ?
Destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatal
Traitement: L-Dopa avec carbidopa.
* Bromocriptine: remplace la dopamine auprès des récepteurs (agoniste non sélectif)
Qu’est-ce que la norépinéphrine ?
Synthétisé à partir de la tyrosine.
* La dopamine est un intermédiaire ; une étape de la synthèse
* Les neurones de la dopamine sont exempts de dopamine β hydroxylase – s’il le possède dopamine peut se transformer en norépinéphrine.
Dans quoi est impliquée la norépinéphrine ?
Médiateur du système nerveux autonome sympathique. Impliquée dans la vigilance, la récompense et l’humeur.
Quels sont les récepteurs de la norépinéphrine et leurs caractéristiques ?
4 familles récepteurs identifiés : α1, α2, β1, β2
Couplés aux protéines G
Certain α2 sont situés sur les neurones pré synaptiques où ils agissent à titre d’autorécepteurs qui inhibent la synthèse et la sécrétion de norépinephrine
Cibles de plusieurs médicaments traitant entre autres l’anxiété et déficit d’attention.
Quelles sont les caractéristiques de la neurotransmission noradrénergique ?
Stockage dans les vésicules:
* Réserpine: déplétion de norépinephrine dans les synapses – empêche d’entrer dans les vésicules et d’être relâchée dans la synapse
Mécanisme de recapture:
* Transporteur de la norépinephrine
* Cible des psychostimulants: cocaïne, amphétamine
* Cible d’antidépresseurs
Mécanisme de dégradation: Monoamine oxydase
* MAO: Cible d’antidépresseurs.
Qu’est-ce que la sérotonine (5-HT) ?
Synthétisée à partir du tryptophane.
La disponibilité du tryptophane (légumineuses) est un facteur limitant dans la synthèse du 5HT
Mécanisme de recapture:
* Transporteur de la sérotonine
* Cible des antidépresseurs
Mécanisme de dégradation: MAO
Cible d’antidépresseur
Identifiée d’abord dans les plaquettes sanguines.
Présente dans les intestins.
Quelles sont les fonctions physiologiques de la sérotonine ?
Transmission sensorielle et nociception (douleur)
- Effets hallucinogènes
Humeur
Sociabilité
Sommeil/éveil → ablation des neurones 5-HT empêche le sommeil.
- Thérapie électro-convulsive augmente la sécrétion de 5-HT
- La 5-HT diminue l’anxiété et l’impulsivité
Donnez des exemples de comportements et de conditions physiques où la sérotonine serait reliée ?
- Désordres affectifs
- Troubles anxieux
- Rythme circadien
- Trouble de l’alimentation
- Migraines
- Trouble obsessif compulsif
- Syndrome stress post traumatique
- Schizophrénie
- Troubles sommeil
- Abus de substances
- Sensibilité à la douleur
Qu’est-ce que la mélatonine ?
Synthétisée par la glande pinéale à partir de 5-HT
* Sécrétée en absence de lumière
* 2 récepteurs connus MT-1 et MT-2
* Une surproduction est liée à la dépression saisonnière
* Vente libre au Canada
* Traitement de l’insomnie
Quelle monoamine est impliquée dans la dépression ?
- La dépression est une maladie hétérogène.
- Implication différente selon le profil des symptômes.
- Le profil d’innervation est semblable pour les trois monoamines
Comment diagnostique-t-on la dépression ?
Au moins 5 des symptômes suivants ont été présents durant la même période de deux semaines et représentent un changement par rapport au fonctionnement précédent . Un des critères (1) ou (2) doit être présent
Quels sont les deux critères les plus importants dans le diagnostique de la dépression ?
- Humeur dépressive présente la plus grande partie de la journée, presque tous les jours, (p. ex., se sent triste, vide, désespérée).
- Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pour toutes, ou presque toutes, les activités, presque tous les jours.
Quels sont les facteurs de risques de la dépression ?
- Sexe: femme vs homme (voir diapo précédente.)
- Age (voir diapo précédente.)
- Traumatisme lors de l’enfance: abus sexuel…
- Stress: décès d’un proche, perte d’emploi…
- Autres maladies : cancer, maladies cardiaques…
- Hérédité: historique familiale de troubles affectifs
- Groupe culturel (facteur de protection – bon réseau social).
- Autres désordres psychiatriques : anxiété, abus de substance
Comment peut-on lier les circuits neuronaux à la dépression ?
Les symptômes seraient topographiquement localisés dans une région.
Comment est-ce que le cortisol peut être impliqué dans la dépression ?
Serait une élévation du cortisol et une diminution du feedback inhibiteur.
Alors, le CRF et cortisol sont des cibles potentielles pour une action antidépresseur.
Cortisol à haut niveau est toxique pour les neurones.
Qu’est-ce que la dexaméthasone ?
Agoniste du cortisol
Défaillance dans la suppression de la réponse au stress
Comment peut-on utiliser le rythme circadien dans les cas de dépression ?
Une exposition à la lumière induisant un changement de phase du rythme de la mélatonine pourrait améliorer les symptômes liés à la dépression saisonnière.
De plus, la photothérapie et la prise de médicaments améliorant la structure du sommeil peuvent avoir des effets bénéfiques sur la dépression majeure
Quels sont les deux objectifs des antidépresseurs ?
- Atteindre un état asymptomatique de rémission et maintenir cet état.
- Réponse: réduction minimum de 50% des symptômes
Quelles sont les particularités de l’utilisation des antidépresseurs ?
- Souvent deux médicaments sont utilisés.
- Souvent la rémission n’est pas atteinte avec le premier antidépresseur utilisé.
- Les traitements peuvent s’échelonner sur plusieurs années et même durer indéfiniment
- L’art de la pharmacothérapie est d’adapter une stratégie personnalisée en se basant sur les besoins spécifiques du patient concerné.
Quelle conséquence pourrait avoir l’échec de plusieurs traitements contre la dépression ?
Plus le nombre de traitements augmente, plus il y a des risques de rechutes
Quelles sont les caractéristiques d’un antidépresseur idéal ?
- Début d’action rapide
- Demi-vie longue
- Dose thérapeutique bien défini
- Peu ou pas d’effets secondaires
- Interaction médicamenteuse minimale
- Faible toxicité en surdose
- Large spectre d’efficacité (agit sur tous les symptômes)
- Pas de syndrome de discontinuation ou sevrage
Pourquoi est-ce que les traitements pharmacologiques ne suivent-ils pas les critères diagnostiques des maladies psychiatriques ?
- On traite plutôt les symptômes associés à un mécanisme neuronal spécifique.
- Donc les symptômes d’une maladie peuvent être traités avec un médicament qui est reconnu pour traiter les mêmes symptômes dans un autre désordre psychiatrique.
- Par conséquent, les antidépresseurs peuvent être utilisés pour traiter d’autres désordres comme les troubles anxieux, troubles du sommeil…
- De même d’autres classes de médicament peuvent être utilisées pour traiter une dépression ou les comorbidités ou comme agents augmentant
Quelles sont les autres conditions qui peuvent bénéficier des antidépresseurs ?
Aides pour d’autres conditions
* Schizophrénie
* Agitation lors de la démence
* Contrôle des impulsions
* Personnalité borderline
Utilisations non-psychiatriques
* Douleur neuropathique
* Fibromyalgie
* Sevrage tabac (bupropion)
* Prévention des migraines
Comment est-ce que la majorité des antidépresseurs fonctionnent ?
- Inhibition de la recapture de la sérotonine ou 5-HT
- Inhibition de la recapture du 5-HT et de la norépinephrine.
- Stimulation de l’activité de la norépinephrine et dopamine.
- Antagonistes des récepteurs α2 sur les neurones noradrénergiques et sérotonergiques
Qu’est-ce qui expliquerait les différences interindividuelles dans l’efficacité et la tolérance des ISRS ?
Les actions pharmacologiques secondaires
Quelles sont les caractéristiques du PROSAC/fluoxétine ?
- Augmente la quantité de 5-HT dans les synapses.
- Demi-vie longue (4-6 jours)
- Inhibiteur des cytochromes
- Fenêtre thérapeutique assez élevée (plus facile d’utilisation et plus facilement gérable par un médecin généraliste.)
Quelles sont les caractéristiques du ZOLOFT/sertraline ?
- Augmente la quantité de 5-HT dans les synapses.
- Aurait aussi des propriétés anxiolytiques et antipsychotiques
- Demi-vie (26-32 hr)
- Fenêtre thérapeutique assez élevée
Quelles sont les caractéristiques du PAXIL/paroxétine ?
- Augmente la quantité de 5-HT dans les synapses.
- Plus calmant et sédatif que les autres ISRS.
- Demi-vie de 1 jour (augmente avec des fortes doses car il inhibe les cytochromes)
- Fenêtre thérapeutique assez élevée
Quelles sont les caractéristiques du LUVOX/fluvoxamine ?
- Augmente la quantité de 5-HT dans les synapses.
- Demi-vie de 15 heures (demande 2 doses par jour)
- Utile pour traiter la dépression psychotique
- Fenêtre thérapeutique assez élevée
Quelles sont les caractéristiques du CELEXA et CIPRALEX/citalopram ?
- Augmente la quantité de 5-HT dans les synapses.
- Demi-vie de 36 heures
- Fenêtre thérapeutique assez élevée
Quel est le profil des effets secondaires pour les ISRS ?
Inclut les nausées, insomnie tremblement et dysfonction sexuelle (perte de libido)
Qu’est-ce que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (ISRN) ?
- Deux systèmes ciblés. Plus efficace théoriquement mais plus de potentiel d’effets secondaires
- Augmente la dopamine dans le cortex préfrontal (triple action)
- Il n’y a pas d’évidence si le taux de rémission est meilleur que les ISRS comme premier traitement. Ils demeurent une option pour les patients qui n’ont pas répondu aux ISRS
- Autres indications: anxiété et douleur chronique
- Effets secondaires supplémentaires: transpiration, pression artérielle.
- Inclus : Venlafaxine EFFEXOR et Duloxétine CYMBALTA
Quelles sont les caractéristiques du EFFEXOR/venlafaxine ?
- Augmente la quantité de 5-HT et norépinephrine dans les synapses
- Fenêtre thérapeutique intermédiaire entre ISRS et les tricycliques.
- Demi-vie courte: 4 heures
Quelles sont les caractéristiques du CYMBALTA/Duloxétine ?
- Antidépresseur et anti-douleur
- Demi-vie de 12 heures
Qu’est-ce que le syndrome de discontinuation ?
- Symptômes qui peuvent apparaître à la suite de l’arrêt brutal (ou une réduction marquée) d’un traitement antidépresseur, qui a été pris pendant au moins 4 semaines
- Apparaissent dans les 2 à 4 jours qui suivent la dernière prise d’antidépresseur.
- Pas une dépendance, pas identique aux symptômes de sevrage
- Perturbations sensorielles, émotionnelles des acouphènes, une hypersensibilité aux sons et à la lumière, des nausées, de l’insomnie, fatigue, des symptômes similaires au trouble anxieux (panique), des symptômes similaires au trouble dépressif.
Comment éviter le syndrome de discontinuation ?
Plus la demi-vie est longue, moins il y a de risque.
Prévention: diminution progressive de la dose jusqu’à l’arrêt.
Quels sont les autres classes d’antidépresseurs ?
Bupropion WELLBUTRIN,
* Inhibiteur de la recapture de la dopamine et norépinéphrine.
Trazodone OU DESYREL
* A aussi des effets sédatifs
Mirtazapine. REMERON
* A un effet sédatif
Qu’est-ce que les agents tricycliques ?
- Nom provient de leurs structures chimiques ;
- Bloquent la recapture de la norépinephrine ou la recapture de la norépinephrine et sérotonine
- Efficaces mais plusieurs actions pharmacologiques indésirables (anticholinergique, antihistaminique, bloquent les canaux sodiques conduction nerveuse)
- En surdose: coma, tremblement, arythmie cardiaque.
- 2e ligne de traitement contre la dépression
- À cause de leurs toxicités, ils étaient prescrits pour une durée limitée (12-18 mois).
Qu’est-ce que les inhibiteurs de la monoamine oxydase ?
- Premiers antidépresseurs ayant démontrer une efficacité clinique ; dernier recours
- Effets indésirables: hypertension, multiples interactions avec d’autres médicaments (sérotonine, tricycliques)
- Multiples interactions avec des produits alimentaires (tyramine)
Quels sont les conséquences de la toxicité sérotonergique ?
Hyperthermie
Convulsion
Coma
Complications cardio-vasculaires
Qu’est-ce que l’aglomélatine ?
Agoniste des récepteurs de la mélatonine
Antagoniste des récepteurs 5-HT2bc
Quelle est l’hypothèse des monoamines ?
- Lien cause à effet demeure flou
- Décalage entre les effets cliniques et la quantité de neurotransmetteurs : indique que ce n’est pas nécessairement une cause de déficit
- Le déficit de monoamines augmente la quantité de récepteurs et cette augmentation serait la cause de la dépression
Pourquoi est-ce que la dépression peut être décrite comme une maladie progressive ?
- Plus il y a de rechutes plus il y aura probabilité de rechutes futures, de dépression chronique et de résistance au traitement.
- Concept controversé et non prouvé mais qui demeure sensé intuitivement.
- Taux de rechute, le développement de résistances aux traitements et la chronicité des dépressions seraient réduites avec un traitement agressif dès le début.
Comment évalue-t-on les risques vs bénéfices ?
S’applique aux populations particulières comme les femmes enceintes ou enfants.
- Bénéfices reliés au traitement. Amélioration des symptômes
- Risques reliés au traitement. Effets secondaires, non tolérance du médicament, interactions.
- Risques reliés à l’absence de traitement. Détérioration de la condition, suicide
Quels sont les effets des antidépresseurs chez les enfants ?
Chez les enfants les antidépresseurs sont déconseillés, Risque de comportement suicidaire accru, Et/ou comportements hostiles
Quels sont les effets des antidépresseurs chez les adolescents ?
Chez l’adolescent, les antidépresseurs sont pour les dépressions sévères et persistantes, quel est le risque de ne pas traiter
Que doit-on privilégier : pharmacothérapie ou psychothérapie ?
Les deux ont une efficacité comparable pour les traitements des symptômes de la dépression
La psychothérapie serait supérieure contre les rechutes
Une combinaison pharmacothérapie et psychothérapie a une efficacité supérieure comparativement à la
psychothérapie seule
Comment choisit-on l’antidépresseur approprié ?
- Il existe peu d’évidence sur la supériorité d’une option pharmacologique sur une autre.
- Pas le lignes directrices claires.
- Tous les antidépresseurs ont un bon potentiel thérapeutique.
o Les études comparatives ont leur controverses car elles sont souvent financées par l’industrie. - Si pas de réponse ou effets secondaires intolérables alors il faut changer le médicament.
- S’il y a réponse partielle alors on peut augmenter la dose ou ajouter un autre médicament.
Quelle est la particularité des effets secondaires des antidépresseurs ?
Ces effets apparaissent souvent avant l’émergence des effets cliniques recherchés
Comment est-ce que les circuits neurologiques sont impliqués dans le choix de l’antidépresseur ?
Axé sur les symptômes. Pas aléatoire
Approche intuitive mais basée sur les circuits neurologiques et un raisonnement neurobiologique
Étape 1: identifier les symptômes vécus par le patient
Étape 2: Cibler les circuits impliqués dans les fonctions affectées
Identifier les neurotransmetteurs, Impliqués dans la régulation des circuits
Les options pharmacothérapeutiques qui ciblent les mécanismes de neurotransmissions sont choisis pour éliminer les symptômes un par un.
Si les symptômes persistent alors un traitement ciblant d’autres systèmes de neurotransmetteur est ajouté ou modifié.
Même approche pour traiter les symptômes associés à la dépression mais qui ne sont pas les critères de diagnostiques
Quel est l’avantage de cibler plusieurs neurotransmetteurs ?
Beaucoup de patients ne sont pas remis après 4 traitements d’antidépresseurs. Les combinaisons sont très souvent utilisées. Ainsi plusieurs systèmes de neurotransmetteur sont ciblés.
Plus on cible de neurotransmetteurs, plus diminue symptômes de dépression, mais plus on augmente les effets secondaires.
Principe
1. Bien
2. Mieux
3. Optimal
Comment intervient-on en cas d’urgence ?
Idées suicidaires demandant une intervention rapide.
Peu d’options ayant un effet court terme sont disponibles
* Kétamine: antagoniste des récepteurs glutamate NMDA
* Benzodiazépines: (cours anxiolytiques)
* Lithium (cours sur les régulateurs de l’humeur)
Qu’est-ce que la thérapie électro convulsive comme alternative ?
- Très efficace contre la dépression vs placebo.
- Utilisé si plusieurs antidépresseurs ont échoué dans la réponse. Anesthésie pour administrer.
- Action thérapeutique rapide (quelques jours).
- Mécanisme inconnu.
- Peut causer des pertes de mémoire
