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Introduction à la psychopharmacologie > Cours 3 - Pharmacodynamique > Flashcards

Cours 3 - Pharmacodynamique Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la pharmacodynamique ?

A

L’étude des interactions biochimiques et physiologiques entre une molécule pharmacologique et son tissu cible qui est responsable des effets de cette molécule. Ces effets peuvent être thérapeutiques ou indésirables.

Une cible est identifiée. En modifiant l’activité de la cible, on modifie la neurotransmission donc le
fonctionnement des neurones et ultimement le comportement.

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2
Q

Vrai ou faux : la psychodynamique implique de derrière chaque médicament, il y a une stratégie thérapeutique ?

A

Vrai

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3
Q

Qu’est-ce qui est à la base de la psychopharmacologie moderne ?

A

La neurotransmission.

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4
Q

À quoi sert la neurotransmission en psychopharmacologie ?

A
  • Comprendre l’action des médicaments et drogues sur le cerveau
  • Comprendre les impacts d’une maladie sur le cerveau
  • Comprendre les conséquences comportementales d’une médication
  • Prédire le potentiel thérapeutique d’un nouveau composé chimique
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5
Q

Quelles sont les deux types de synapses ?

A

Électrique
Chimique

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6
Q

Qu’est-ce que la synapse chimique ?

A

Signal transmis via un médiateur chimique nommé neurotransmetteur.

Les signaux peuvent être excitateurs (ex : glutamate) ou inhibiteurs (GABA)

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7
Q

Quelles sont les caractéristiques d’un neurotransmetteur ?

A
  • Fabriqué par un neurone
  • Libéré à la suite d’un signal dans la fente synaptique
  • Induit une activité physiologique sur le neurone cible
  • Un apport exogène produit le même effet : p.ex. si je prends une seringue et je l’injecte dans la même fente synaptique, ça aurait le même effet
  • Inactivation : il est soit aspirer ou dégrader à même la synapse
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8
Q

Quelles sont les étapes du cycle de vie d’un neurotransmetteur ?

A
  • Disponibilité des matières premières ; entre dans la cellule
  • Synthèse du neurotransmetteur ; enzymes pour fabriquer le neurotransmetteur
  • Stockage dans les vésicules – le moyen de sortie
  • Libération dans la synapse ; lorsqu’il y a signale, libération dans la synapse
  • Action sur le neurone post-synaptique, de l’autre côté de la synapse
  • Action sur le neurone pré-synaptique ; c’est suffisant
  • Mécanisme de recapture (recyclage ou dégradation), retourne dans le neurone d’origine
  • Enzyme de dégradation (intra neuronal, ou dans la synapse) ; ne peut plus faire son action
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9
Q

Pourquoi est-ce important de connaitre les étapes du cycle de vie d’un neurotransmetteur ?

A

Puisque ces mécanismes sont des cibles potentielles d’agents pharmacologiques.

p.ex. on peut jouer sur la disponibilité des matières premières

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10
Q

Qu’est-ce que différencie le neurotransmetteur d’une hormone ?

A
  • Synthèse dans les neurones uniquement.
  • Action locale dans la synapse (µm) ; autour de la synapse où il est libéré
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11
Q

Qu’est-ce que différencie l’hormone d’un neurotransmetteur ?

A
  • Synthèse dans les neurones et autres cellules sécrétrices p.ex. hypophyse, thyroïde, etc.
  • Action locale et lointaine, transporté par le sang.
  • Peut affecter le fonctionnement du cerveau (ex: cortisol)
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12
Q

Vrai ou faux : un même agent ne peut pas jouer un rôle de neurotransmetteur et d’hormone.

A

Faux, ex : norépinephine

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13
Q

Quelles sont les familles de neurotransmetteurs ?

A
  • Neurotransmetteurs classiques
  • Peptides
  • Lipide
  • Gaz
  • Facteurs neuro trophiques
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14
Q

Vrai ou faux : un neurone donné peut produire plus d’un neurotransmetteur.

A

Vrai

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15
Q

Qu’est-ce que des peptides ?

A

Macromolécules. Souvent colocalisés avec des neurotransmetteurs classiques

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16
Q

Qu’est-ce que l’oxyde nitrique (NO) comme neurotransmetteur gazeux ?

A
  • Fabriqué par la “nitric oxide synthetase” NOS, le viagra prolonge son effet.
  • Il existe trois versions de la NOS. Dans le cerveau c’est la version neuronale qui est présente nNOS.
  • Le NO traverse les membranes cellulaires. Pas de récepteurs. Diffuse un peu partout comme c’est un gaz.
  • Pas de stockage dans des vésicules. Fabrication sur demande quand c’est nécessaire.
  • Active la synthèse du second messager cGMP
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17
Q

Quelles sont les 5 principales cibles psychotropes ?

A
  • Transporteur
  • Récepteur couplé aux protéines G
  • Enzyme
  • Canal ionique ligand-dépendant
  • Canal ionique voltage-dépendant
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18
Q

Qu’est-ce qu’un enzyme ?

A

Protéine qui permet une réa action chimique (synthèse, dégradation)

Coupure ou assemblage.

C’est un catalyseur qui reste intact à la fin de la réaction et redevient disponible pour une autre réaction.

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19
Q

Vrai ou faux : le produit d’un enzyme ne peut pas devenir le substrat d’un autre enzyme.

A

Faux : travail à la chaine - le produit de un peut devenir la matière première de l’autre.

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20
Q

Quel est le principe derrière l’utilisation d’inhibiteurs d’enzymes ?

A
  • On peut empêcher la synthèse de neurotransmetteurs
  • Bloquer les enzymes de dégradation des neurotransmetteurs afin d’en augmenter la disponibilité en de prolonger leur effets physiologiques.
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21
Q

Les inhibiteurs d’enzymes peuvent être …

A

Réversibles : l’inhibiteur peut se détacher, l’enzyme redevient fonctionnel. Le truc vert peut s’enlever rapidement, au fur et à mesure que le médicament est dégradé et que sa concentration diminue, va se délier par lui-même et va permettre à l’enzyme de devenir fonctionnel à nouveau.

Irréversibles : forment un lien covalent, les effets sont permanents. P.ex. insecticides ou neurotoxiques, une fois lier, lien covalent donc très fort et sont là de façon permanente et ne peut pas se retirer

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22
Q

Qu’est-ce qu’un transporteur ?

A

Protéine qui forme un canal qui permet le passage sélectif de molécules à travers une membrane cellulaire.

Ovales roses. Permet de sortir ou de rentrer. Spécifiques p.ex. à la dopamine, etc. passage de l’intérieur vers l’extérieur

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23
Q

Quelles sont les 3 types d’interventions pharmacologiques ?

A

Inhibition des mécanismes de recapture des neurotransmetteurs afin d’en augmenter la disponibilité en de prolonger leurs effets physiologiques. Boucher le canal ce qui empêche la recapture et augmente la quantité de neurotransmetteurs ; la cocaïne agit comme cela – augmente la dopamine

Inhibition des transporteurs des précurseurs (matières premières) nécessaires pour la synthèse des neurotransmetteurs.

Inhibition des transporteurs pour le stockage des neurotransmetteurs dans les vésicules synaptiques. Empêche d’entrer/le stockage dans les vésicules.

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24
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur et ses caractéristiques ?

A

Protéine située sur la surface ou à l’intérieur d’une cellule qui est le site d’action initial d’une molécule bioactive (neurotransmetteur) menant ultimement à son effet physiologique.

  • Protéine (fait d’acides aminés) avec une structure tridimensionnelle
  • Structure dynamique, mobile.
  • Affinité avec un ligand selon la complémentarité de structure et l’attirance électrochimique

Lorsque le ligand endogène se lie au récepteur, il provoque un changement de conformation et par conséquent un changement de fonction.

*Analogie d’une serrure et d’une clé : la serrure est le récepteur et la clé est ce qui permet d’entrer, une clé n’ouvre pas toutes les serrures

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25
Q

Comment fonctionne les récepteurs de type canaux ioniques ou ionotropiques ?

A

Action physiologique rapide (en millisecondes)

Modifient le potentiel membranaire causant une dépolarisation ou une hyperpolarisation selon les ions qui traversent le canal.

Lorsqu’il se lie, ouvre le canal et certains ions/charges électriques peuvent entrer et transmettre le signal, action très rapide

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26
Q

Comment se passe les actions physiologiques des récepteurs couplés aux Protéines G ?

A

Actions physiologiques plus lentes (en secondes, minutes).

Les effecteurs sont plus complexes et implique plusieurs transmissions pour se rendre jusqu’aux gènes.

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27
Q

Qu’est-ce que les récepteurs intracellulaires et leurs caractéristiques ?

A

Les récepteurs sont situés à l’intérieur de la cellule. Dans la cellule, le neurotransmetteur doit se diffuser et passer par la membrane,

Ligands hydrophobes qui sont souvent des dérivés du cholestérol. Ils peuvent traverser la membrane cellulaire. Hormones sexuelles
* Le complexe ligand-récepteur se lie à l’ADN et initie la transcription d’un gène.

Action prolongée, à long terme.

Glucocorticoïde, cortisol, testostérone, estrogènes, Vitamine D3

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28
Q

Quel est l’indicateur du mécanisme d’action ?

A

Le temps requis pour obtenir un effet d’un médicament.

29
Q

Quels sont les caractéristiques des récepteurs ?

A
  • Les neurotransmetteurs ont plusieurs récepteurs associés → famille pharmacologique p.ex. récepteur sérotonergique, dopaminergique, etc.
  • Un même neurotransmetteur peut lier des récepteurs ionotropiques et métabotropiques (glutamate, GABA, acétylcholine…), avoir des effets court et long terme
  • Chaque récepteur provient de son propre gène. Donc ils ont des identités propres même s’il y a des familles
  • La variété des rôles tenus par les récepteurs se reflète dans la diversité de leur localisation autour de la synapse. Transmettre et empêche de se décharger de nouveau
30
Q

Quels récepteurs sont exprimées différemment dans le cerveau ?

A

Les récepteurs dopaminergiques.

31
Q

Comment interagissent les ligands ?

A

Les ligands forment un lien physique avec les récepteurs avec des intensités variables. Formation d’un complexe.

Matchs impossibles à matchs très compatibles

32
Q

De quoi dépend la force d’une liaison ligand-récepteur (affinité) ?

A
  • Structures tridimensionnelles. Cela confère une compatibilité récepteur ligand
  • Pôles électrochimiques pour une compatibilité électrochimique

une très forte affinité prend peu de concentration et inversement.

33
Q

De quoi dépend la probabilité d’une liaison ?

A
  • Affinité du ligand pour son récepteur
  • Concentration de ligand
34
Q

Qu’est-ce que la constante de dissociation Kd ?

A

Établit la force de liaison entre une cible précise et un ligand bien précis, quelle est la force de l’affinité

  • Valeur fixe pour une paire « récepteur-ligand » spécifique
  • Valeur à être déterminée expérimentalement in vitro. Peut être bien fait ou mal fait. 2 labos arriveront sensiblement au même résultat.
  • Donc le Kd représente une concentration de substance et s’exprime en mole / litre ; une concentration dans un volume donné
35
Q

À quoi renvoie le R ?

A

[ R ] signifie concentration de récepteur ou la substance entre les crochets.

36
Q

Si l’affinité est faible …

A

Peu de liaison et le Kd est grand.

37
Q

Si l’affinité est forte …

A

Bcp de liaisons et le Kd est petit.

38
Q

Après un réarrangement des équations, le Kd est …

A

Le Kd est la concentration de ligand requise pour occuper la moitié des récepteurs présents dans un système.

39
Q

Quelles sont les caractéristiques d’une cible ?

A
  • Saturable
  • Réversible
  • Affinité
  • Spécificité ou sélectivité
40
Q

Qu’est-ce que la caractéristique saturable ?

A

Il y a une quantité limitée de cibles pharmacologiques. Donc le médicament atteint une efficacité maximale. Quand tous les récepteurs sont occupées, on a beau ajouter des médicaments, mais on n’occupera pas plus de récepteurs.

Cependant les effets indésirables qui ne sont pas causés par le récepteur en question, peuvent augmenter

41
Q

Qu’est-ce que la caractéristique réversible ?

A

Le complexe ligand-récepteur n’est pas permanent. Toute liaison peut se défaire par elle-même. ( des exceptions existent). Un ligand peut être remplacer par un autre ligand sur un récepteur. Un médicament cesse sont effet lorsqu’il se délie.

42
Q

Qu’est-ce que la caractéristique affinité ?

A

Capacité (force) d’un ligand à se lier à un récepteur. Un ligand avec une forte affinité se liera plus facilement à son récepteur ou sa cible. Kd différents selon la cible.

43
Q

Qu’est-ce que la caractéristique spécificité/sélectivité ?

A

Capacité d’un ligand d’interagir avec des types restreints de récepteurs. En général, on veut des récepteurs sélectifs, mais pas toujours p.ex. antipsychotiques.

  • Plusieurs médicaments et neurotransmetteurs endogènes peuvent se lier à divers récepteurs ou cibles mais avec des affinités différentes.
  • Plus un ligand est sélectif, moins il interagit avec une diversité de récepteurs ou cibles.
44
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur agoniste ?

A

Se lie au récepteur et induit la réponse cellulaire. Remplace le neurotransmetteur endogène. C’est un imitateur, un substitue du neurotransmetteur naturelle. LSD – sérotonine

45
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur antagoniste ?

A

Se lie au récepteur mais est incapable d’induire la réponse cellulaire. Le but de ces agents est d’empêcher le neurotransmetteur endogène d’exercer son action. On les appelle aussi bloqueurs. P.ex. la nicotine et venin de serpent (remplace l’acétylcholine), champignons hallucinogènes.

46
Q

Qu’est-ce que la compétition et de quoi dépend-t-elle ?

A

Lorsque dans un système il y a deux ou plusieurs ligands qui ont une certaine affinité pour la même cible.
Ex: médicament vs neurotransmetteur ou Poison vs antidote

Qui occupera les récepteurs ? Et dans quelle proportion

Cela dépend de:
* L’affinité (le Kd) de chacun des ligands impliqués
* La concentration de chacun des ligands

47
Q

Qu’est-ce qu’un ligand ?

A

Toutes molécules pouvant se lier à un récepteur avec une certaine sélectivité. Cela inclut les neurotransmetteurs, les hormones les principes actifs d’un médicament ou d’une drogue récréative et les métabolites.

48
Q

Qu’est-ce qu’un site actif ?

A

Portion du récepteur, de l’enzyme ou du transporteur qui se lie avec les précurseurs et les neurotransmetteurs

49
Q

Qu’est-ce qu’un ligand compétitif ?

A

ligand qui interagit directement avec le site actif. Ainsi il prend la place du ligand endogène.

50
Q

Qu’est-ce qu’un ligand non-compétitif et comment fonctionne-t-il ?

A

Ligand qui interagit sur une portion autre que le site actif mais qui modifie l’activité de sa cible. Ainsi les ligands endogènes peuvent encore se lier à la cible. On parle alors allostérie ce qui veut dire autre site. Les liaisons allostériques peuvent stimuler l’activité de la cible (modulateur allostérique positif) ou bien inhiber l’activité de la cible (modulateur allostérique négatif)

  • Le neurotransmetteur endogène se lie à son site.
  • Le modulateur se lie indépendamment sur un autre site de la cible.
  • Pas de déplacement du neurotransmetteur endogène
51
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?

A
  • Lorsqu’il est seul, un agoniste partiel mime les effets d’un agoniste complet mais avec une réponse plus faible. Quand il est utilisé seul, l’agoniste partiel va mimer, pas un bloqueur mais un ralentisseur.
  • Lorsqu’il se retrouve en présence d’un agoniste complet, l’agoniste partiel entre en compétition avec le neurotransmetteur endogène ou (agoniste vrai) entrainant une diminution de l’effet normal.
  • L’utilisation d’un agoniste partiel peut s’avérer une bonne stratégie thérapeutique pour ralentir un mécanisme physiologique sans l’arrêter
52
Q

Qu’est-ce que la puissance ?

A

Réfère à la quantité de médicament nécessaire pour obtenir un effet désiré. Plus la dose doit être élevée, moins un médicament est puissant.

53
Q

Qu’est-ce que l’efficacité ?

A

Réfère à l’effet maximal qu’un médicament peut atteindre sur une cible donnée.

Par définition, un agoniste partiel est moins efficace qu’un agoniste. Toutefois cette moindre efficacité peut être le but recherché.

54
Q

Pourquoi n’est-il pas toujours souhaitable d’utiliser un médicament plus puissant ?

A

Un médicament moins puissant peut-être tout aussi efficace et demande seulement une dose plus haute.

Un médicament moins puissant peut être le préféré s’il produit moins d’effets secondaires où est moins couteux

55
Q

Vrai ou faux : aucun médicament est entièrement spécifique dans ses actions.

A

Vrai

56
Q

Si on augmente une dose, cela affectera …

A

des sites autres que la cible principale

57
Q

Quelles sont les causes des effets secondaires et toxiques ?

A
  • Extension pharmacologique d’un effet thérapeutique, si j’utilise un calmant pour réduire anxiété, mais peut aussi devenir somnolent si j’en prends trop.
  • Les récepteurs ciblés par un médicaments se retrouvent dans d’autres régions cérébrales et même ailleurs dans l’organisme. Cocaïne touche cerveau mais aussi le cœur.
  • Un médicament peut cibler ou avoir des affinités envers plusieurs récepteurs différents (voir diapo sur les antipsychotiques)
58
Q

Que faut-il éviter dans la courbe dose-réponse ?

A

À éviter quand les effets secondaires arrivent avant les effets thérapeutiques – en termes de temps et de dose.

59
Q

Quelle est la différence entre le Kd et le ED50 ?

A
  • Le Kd est une concentration déterminée in vitro qui est indicatrice de l’affinité entre un ligand et une cible pharmacologique.
  • ED50 est la dose requise (en mg ou mg/kg) pour générer un effet clinique observable chez 50 % des individus étudiés.
  • Déclinaisons: TD50 dose générant une toxicité chez 50 % des individus étudiés
  • LD50 : Dose qui tue 50 % des individus étudiés. Indice de toxicité aiguë.
60
Q

Plus la fenêtre thérapeutique est grande, plus …

A

Le médicament est sécuritaire

61
Q

Comment détermine-t-on l’acceptabilité d’une toxicité ?

A

Dépend du contexte clinique où le médicament est utilisé.
* Sévérité de la maladie traitée.
* Disponibilité de traitements alternatifs.

On considère le coût-bénéfice
* Améliorations thérapeutiques
* Désagréments des effets secondaires
* Désagrément pour donner suite à ne pas traiter, p.ex. cpt suicidaires.

62
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste chimique ?

A

Lorsqu’un médicament se lie avec un autre médicament (ou drogue ou poison) pour en empêcher l’action.

63
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste physiologique ?

A

Une molécule qui empêche l’action physiologique d’une autre molécule via des cibles et mécanismes différents, p.ex. donner un psychostimulant avec un calmant – l’un va éliminer l’action de l’autre

64
Q

Pourquoi est-ce que les récepteurs peuvent être modifiés ?

A
  • Les récepteurs (et autres cibles) ne sont pas des structures permanentes. Ils ont un cycle de vie où ils sont fabriqués, en fonction et éliminés.
  • Les récepteurs peuvent varier en nombre et en sensibilité selon les conditions physiologiques du milieu.
65
Q

Comment est-ce que les récepteurs peuvent être modifiés à long terme ?

A

Hypersensibilisation
- Up-régulation : augmentation du nombre.
- Causes: manque de neurotransmetteur prise chronique d’un antagoniste.

Désensibilisation
- Down régulation : diminution du nombre de récepteur.
- Causes: excès de neurotransmetteurs (drogue récréative) prise chronique d’un agoniste
- Explique la tolérance.

66
Q

Qu’est-ce que l’effet de rebond ?

A

Arrêt soudain de médicaments = pas assez de récepteurs donc il n’y a pas d’équilibre avec les neurotransmetteurs.

67
Q

Quelles sont les interactions pharmacodynamiques ?

A

Agoniste
Antagoniste

Deux agonistes ont des actions opposées: GABA et glutamate
Synergie de deux mécanismes physiologiques

68
Q

Quelles sont les interactions pharmacocinétiques ?

A

Lorsqu’un produit altère l’absorption, distribution métabolisme et élimination d’un autre médicament.
Ex: jus de pamplemousse, millepertuis

69
Q

Comment se produit la toxicité sérotonergique ?

A

Le neurone de la sérotonine – s’élimine soit par le transporteur qui le recaptera, et l’enzyme de dégradation.

Peut agir de deux manières – soit le bloque ou on peut augmenter la disponibilité en augmentant les récepteurs.

Si on met les deux ensembles – bloquer le transporter et l’enzyme – il va y avoir une surconcentration de la sérotonine.

Introduction à la psychopharmacologie (2 decks)

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