Cours 2 - Pharmacocinétique

Question 1

Qu’est-ce que la pharmacodynamique ?

Answer 1

Effet du médicament sur l’organisme

Question 2

Qu’est-ce que la pharmacocinétique ?

Answer 2

Effet de l’organisme sur le médicament

Question 3

Quelles sont les étapes de la pharmacocinétique ?

Answer 3

• Absorption : entre dans l’organisme
• Distribution : se rependre à l’endroit qu’on veut, atteindre sa cible
• Métabolisme : transformation, l’organisme chercher à se détoxifier
• Élimination

Question 4

Pourquoi est-ce que les étapes de la pharmacocinétique sont elles importantes ?

Answer 4

Déterminent la disponibilité d’un médicament pour accomplir ses effets → la rapidité d’action, la concentration et la durée où le médicament sera présent à l’organe cible. Le THC peut rester longtemps dans l’organisme vs le GHB qui est éliminé rapidement

Ces paramètres sont importants pour établir ou ajuster la bonne dose qui permettra d’obtenir les effets bénéfiques en minimisant les réactions indésirables

Question 5

Quelles sont les caractéristiques de l’absorption ?

Answer 5

Le médicament doit atteindre sa cible: le cerveau

Pour cela il doit d’abord intégrer le flux sanguin.

Question 6

Pourquoi est-ce que le flux sanguin est l’élément centrale de l’absorption ?

Answer 6

Le flux sanguin est l’élément central car c’est le compartiment le plus accessible pour mesurer la concentration d’un médicament.

Question 7

Quelles sont les routes d’administration (10) ?

Answer 7

• Oral (plus fréquente, moins invasive)
• Inhalation (fumée, anesthésiant)
• Injections (Plus directe)
• Trans-dermal (patch de nicotine)
• Rectal p.ex. suppositoires
• Sublingual (se dissous sous la langue)
• Intranasal
• Topique (local)
• Épidural
• Intracérébral (chirurgie)

Question 8

Qu’est-ce que l’injection intraveineuse ?

Answer 8

• Le médicament est injecté directement dans la circulation sanguine.
• 100% de la dose du médicament entre dans la circulation sanguine et cela peu-importe la nature du médicament.
• Route la plus rapide et efficace (pharmaco cinétiquement.)
• Sert de référence pour les autres méthodes d’administration

Question 9

Quelles sont les types d’injections alternatives ?

Answer 9

• Intramusculaire
• Sous-cutané
• Intra péritonéal

Question 10

Qu’est-ce que l’injection intramusculaire ?

Answer 10

o Absorption plus lente et plus prolongée comparativement à I.V. (10 à 30 minutes)

o Possibilité de retarder l’absorption en provoquant une vasoconstriction locale ou par une formulation à base d’huile végétale. P.ex. injection d’antipsychotiques, médicament est stocké dans le muscle et va dans le flux sanguin graduellement

o Irritant et cause de l’inconfort musculaire

Question 11

Qu’est-ce que l’injection sous-cutanée ?

Answer 11

o Absorption plus lente qu’intramusculaire et constante (quantité libérée est stable) mais sujette à la variabilité interindividuelle (libération plus rapide ou plus lente p.ex. obésité plus lente)

o Possibilité d’implanter des pastilles libérant des médicaments de façon constante et prolongée p.ex. insuline

Question 12

Qu’est-ce que l’injection intra péritonéale ?

Answer 12

Dans la cavité abdominale. Rare chez l’humain.

Dans le ventre où les intestins

Question 13

Qu’est-ce que l’administration orale ?

Answer 13

• Méthode la plus populaire, facile, économique et évite les inconforts des autres méthodes.
• Le médicament vient sous forme de pilule, capsule… ou liquide.
• Le médicament doit se dissoudre dans les fluides de l’estomac ou des intestins afin de passer dans les capillaires sanguins.

Question 14

Quels sont les inconvénients de l’administration orale ?

Answer 14

o L’absorption est lente et variable (si pris avec nourriture ou pas – sans p.ex. alcool est absorbée plus rapidement).

o La concentration sanguine de médicament est difficilement prévisible. Sujette à la variabilité individuelle et le mode de vie

Question 15

Quels sont les 3 mécanismes à affronter dans le cas de la voie orale ?

Answer 15

Estomac
L’acidité de l’estomac (pH 2) peut dégrader non-spécifiquement des médicaments. Très acide, dans un milieu aussi acide sont sujets à des transformation chimiques en raison de l’acide. L’insuline (protéine) ne survit pas à l’estomac donc on ne peut pas la prendre oralement.

Foie
Toutes substances absorbées au niveau de l’estomac et des intestins (nutriments et drogues) sont acheminées directement au foie via le système sanguin → système porte-hépatique. Le sang absorbée par vos intestins passe par le foie d’abord.

Effet de premier passage
Élimination d’une quantité plus ou moins importante de médicament avant même qu’il rejoigne le flux sanguin systémique. Les capillaires de vos intestins passent par le foie

Question 16

Qu’est-ce que l’inhalation ?

Answer 16

• Absorption par les poumons. Les poumons sont très vascularisés et ont une très grande surface de contact avec le sang.
• Absorption et effets très rapides. Les effets des substances psycho actives surviennent quelques secondes après l’administration.
• Méthode très utilisée pour auto-administrassions de drogues. (nicotine – la nicotine ne cause pas le cancer c’est plutôt le goudron, THC)
• Méthode de prédilection pour les anesthésies générales.

Question 17

Quels sont les inconvénients de l’inhalation ?

Answer 17

Irritations des voies respiratoires et dommages aux poumons par la fumée et petites particules.

Question 18

Quelles sont les autres administrations plus lentes qui permettent de contourner l’effet du premier passage ?

Answer 18

Sublingual
* Absorption par les capillaires irrigant la bouche et la langue.

Rectal
* Absorption par les capillaires irrigant l’anus.
* Pratique pour les enfants et les personnes avec des nausées et vomissements

Transdermal (patch)
* Absorption par diffusion à travers la peau.
* Action prolongée, pratique pour les patients qui oublieraient de prendre leurs médicaments.

Question 19

Qu’est-ce que l’administration intranasal ?

Answer 19

• Absorption par la cavité nasale. (Vaporisateurs, gouttes)
• Possibilité d’accéder rapidement au cerveau en contournant la barrière hémato-encéphalique. Diffusion par l’intermédiaire des nerfs olfactifs. Les neurones récepteurs olfactifs sont les seuls neurones qui ont un contact avec le milieu extérieur. Façon très directe de rejoindre le cerveau.

Moyen d’accès confortable, aisé et rapide pour l’administration de médicaments, utile en situation d’urgence

Pratique pour l’administration d’hormones ou agents peptidiques ainsi que les vaccins.

Impliquée dans la prise de cocaïne et certaines intoxications (insecticides, plomb).

Question 20

Quel est l’inconvénient de la voie intranasale ?

Answer 20

Cette voie n’est pas sans inconvénients. La cavité nasale présente un excellent système de défense contre les invasions extérieures (mucus, enzymes et cellules immunitaires)

Question 21

Quelles sont les autres voies d’administration ?

Answer 21

Topique
* Administré localement. (Là où ça fait mal, p.ex. crème pour douleurs musculaires, botox, crème antirides, anesthésie locale, etc.)
* Crème pour la peau, analgésie et anesthésie locales.
* Évite effet de premier passage, et une diffusion générale qui entrainerait une perte du médicament

Injection épidural
* Injection dans le liquide céphalorachidien autour de la colonne vertébrale
* Utilisé pour les anesthésies.

Injection intracrânienne
* Injection dans le liquide céphalorachidien directement dans le crâne. Très invasif.
* Procédure chirurgicale. Pour les agents incapables. de traverser la barrière hémato-encéphalique.
* Pour les médicaments expérimentaux

Question 22

Qu’est-ce que la biodisponibilité ?

Answer 22

Définition: pourcentage de médicament qui atteint le flux sanguin et potentiellement disponible pour les sites actifs.

Bd = Concentration plasmatique selon la méthode /Concentration plasmatique après I.V.

Après une injection IV la biodisponibilité est de 100%. Méthode de RÉFÉRENCE

Prémices: avec une injection I.V. toute la quantité de médicament atteint le flux sanguin

Question 23

De quoi dépend la biodisponibilité ?

Answer 23

Dépend de la quantité de médicament qui est absorbée et atteint le flux sanguin. Proportionnel, plus il y en a plus il y a de biodisponibilité

Dépend de la transformation par le foie avant d’atteindre le flux sanguin général. Inversement proportionnel. Baisser la biodisponibilité.

Question 24

Quelles sont les caractéristiques de la biodisponibilité ?

Answer 24

• La biodisponibilité est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament. Elle est utilisée pour comparer des formes et est nécessaire pour tout changement de formulation et avant commercialisation d’un médicament « générique ».
• Il ne faut pas associer mauvaise biodisponibilité et faible efficacité. La mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage.
• Les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’ils sont rapidement transformés en molécules actives.
• Plus la biodisponibilité d’un médicament est faible, plus les variations entre individus auront d’effet sur son profil pharmacocinétique.

Question 25

Qu’est-ce que le Tmax ?

Answer 25

• Temps requis pour atteindre la concentration plasmatique (ou sanguine) maximale, le temps que ça va prendre pour que le médicament fasse effet
• Indique la rapidité d’absorption d’un médicament ou d’une drogue.

Question 26

Qu’est-ce que le Cmax ?

Answer 26

Concentration plasmatique maximale atteinte par un médicament. Variable selon la dose. Très proportionnel à la dose utilisée

Question 27

Vrai ou faux : pour une substance donnée, les Cmax and Tmax diffèrent selon la méthode d’administration.

Answer 27

Vrai

Question 28

Qu’influence l’absorption ?

Answer 28

• Établissement ou ajustement de la dose pour compenser les pertes
• Latence, temps pour initier l’action d’un médicament. P.ex. effet rapide pour des drogues récréatives
• Stratégie d’administration selon la situation médicale. Urgence (intraveineuse), commodité.

Question 29

Qu’est-ce que la distribution ?

Answer 29

Une fois que le médicament atteint le flux sanguin il se répand dans les compartiments corporels.

Question 30

Où est-ce qu’un médicament peut se trouver ?

Answer 30

• Sang (5% du poids corporel)
• Milieu extracellulaire (16% du poids corporel)
• Milieu intracellulaire (35% du poids corporel)
• Tissu adipeux, (20% du poids corporel)
• Os
• Placenta

Question 31

Qu’est-ce que la séquestration du médicament ?

Answer 31

Dans les compartiments corporels une quantité de médicament est « piégée » dans des sites inactifs et est donc non disponible pour la cible thérapeutique. Capturé à des endroits non spécifiques

Seul un médicament LIBRE peut atteindre la cible, lorsqu’il est piégé par des cibles, il est non disponible

Question 32

Quels sont les sites de séquestration ?

Answer 32

• Protéines du plasma sanguin: albumine ; sucres, graisses
• Tissu adipeux pour les molécules liposolubles
  o ex: Le THC peut être détecté dans l’urine plusieurs jours après utilisation.
• Os
  o ex: tétracycline (antibiotique) peut se lier avec le calcium des os

Question 33

Quelles sont les caractéristiques de la séquestration du médicament ?

Answer 33

Le médicament piégé est aussi protégé des biotransformations et de l’élimination. (réserve de médicaments pour une action prolongée, éliminé bcp plus lentement)

La séquestration est non-sélective (non-spécifique). S’il y a plusieurs médicaments, il y aura compétition pour les sites inactifs. Une poly pharmacothérapie peut entrainer une plus grande concentration sanguine de médicament donc plus grand risque d’effets secondaires. Ajuster les doses.

Cette séquestration est réversible. Le médicament est libéré à nouveau dans le sang lorsque sa concentration sanguine diminue. Une molécule va toujours se diriger vers où il y en as le moins

Variable selon les individus.

Parfois la séquestration est responsable d’une terminaison de l’effet d’un médicament. Ex: un psychotrope à action rapide (accès rapide au cerveau) devient inefficace quand il se trouve retiré progressivement de la circulation.

Question 34

Qu’est-ce que le volume de distribution ?

Answer 34

Volume hypothétique de distribution du médicament dans les fluides corporels.

Vd = Quantité de médicament dans l’organisme / Concentration sanguine de médicament

Sert surtout à comparer les médicaments

Question 35

Quelles sont les caractéristiques du volume de distribution ?

Answer 35

• Il existe plusieurs façons d’exprimer le Vd: (litres ; litres/kg; litres/70kg)
• C’est un volume virtuel. Obtenu après un calcul
• Il n’est pas rare que le volume de distribution dépasse largement le volume d’eau corporel des individus.
• Plus le Vd est élevé, plus le médicament diffuse dans les tissus et plus la concentration sanguine est faible.

Question 36

Qu’influence la distribution ?

Answer 36

• Quantité de médicament disponible pour la cible pharmacologique
• Le Vd influence le taux de médicament présent dans le sang.
• Prolongement de la durée de l’effet, (stockage)
• Quantité de médicament accessible pour l’élimination.
  o Exemple: le THC peut être détecté plusieurs mois après consommation.

Question 37

Quels sont les défis de la pharmacocinétique ?

Answer 37

• Le plasma sanguin est composé d’eau – ne fonctionne pas avec les graisses
• Les membranes à traverser sont composées de lipides – ne fonctionne pas avec l’eau
• Un médicament doit pouvoir être transporté par le sang et doit traverser les membranes.

Question 38

Pourquoi est-ce que la barrière hématologies-encéphalique est une contrainte supplémentaire pour le cerveau ?

Answer 38

• Située au niveau des capillaires qui irriguent le cerveau. Très imperméable.
• Les membranes des cellules endothéliales se collent pour former des jonctions serrées.
• Les astrocytes (cellules gliales) occupent l’espace autour des capillaires contribuant au maintien des jonctions serrées

Question 39

Quelles sont les caractéristiques de la barrière hématologies-encéphalique ?

Answer 39

• Mécanisme de protection qui assure la stabilité du milieu interne du cerveau.
• Fonctionne de manière sélective. Plusieurs toxines et médicaments ne peuvent pas la franchir.
• Il faut déterminer si un médicament peut la franchir dans les conditions physiologiques comme le pH sanguin. Barrière comme des lutteurs sumo – plus de chances de passer si on est gras
• Perméable aux matières liposolubles aux gaz et à l’alcool.
• La perméabilité est propre à chaque médicament individuellement et non pas à une classe. Ex: physostigmine et néostigmine. Problèmes mentaux peuvent entrainer des problèmes physiques.
• Peut être affectée lors de certaines infections comme les méningites

Question 40

Qu’est-ce que le métabolisme ?

Answer 40

• Transformation enzymatique du médicament par l’organisme
• La plupart des médicaments subissent des transformations.
• Le foie est l’organe responsable de la détoxification et est le plus important transformateur. Bien que des transformations se produisent ailleurs.
• Métabolisme : réfère aux transformation chimiques, spécifiques par l’organisme

Question 41

Quel est le but du métabolisme ?

Answer 41

But: rendre les médicaments plus hydrosolubles pour en faciliter l’élimination (reins)

• Phase I: modifications simples → oxydation, hydrolyse.
• Phase II: modifications synthétiques → combinaison avec d’autres petites molécules.

Question 42

Qu’est-ce que le cytochrome p450 ?

Answer 42

• Complexe enzymatique localisé dans le foie et qui est responsable du métabolisme des médicaments. C’est une famille diversifiée.
• L’activité du cytochrome p450 est modulable. Plusieurs facteurs influencent son action. Par conséquent ces facteurs affectent la durée et la magnitude des effets des psychotropes. Activité modulable. L’accélérer ou la ralentir
• Cibles pharmacologiques collatérales involontaires.
• Devient une considération lorsque plusieurs substances pharmacologiques sont consommées

Question 43

Comment est-ce que le cytochrome p450 agit ?

Answer 43

• Induction
  – Nicotine ou le tegretol (antiépileptique) augmente l’activité.
  – Conséquence : besoin de plus de médicament pour maintenir l’efficacité.
• Inhibition
  – Tyramine (fromage, bière…) prolonge la vie des inhibiteurs MAO (antidépresseurs)
  – Jus de pamplemousse ; inhibe/prolonge l’effet des médicaments
  – Conséquence : effets secondaires ou toxiques plus importants.
• Compétition alcool et médicaments ; compétition – pendant dégrade médicament, ne dégrade pas l’alcool et vive versa
• Différences individuelles (génétiques), certaines personnes sont de meilleures métaboliseurs

Question 44

Quels sont les organes impliqués dans l’élimination ?

Answer 44

• Reins: excrétion dans l’urine
• Poumons (si gaz), principe de l’alcotest, l’odeur de l’ail (réduit le pression sanguine, rejet de l’acétine)
• Autres: bile, sueur.

Question 45

Qu’est-ce que le concept de demi-vie ?

Answer 45

Concept de demi-vie : temps pour éliminer la moitié d’une substance déterminée.

La demi-vie fait référence à la présence d’une substance précise dans le sang. Elle ne tient pas compte des métabolites actifs qui pourraient prolonger la durée d’action d’un médicament.
* Les métabolites (actifs ou non) ont leurs propres demi-vies.

Question 46

Qu’est-ce que le principe de l’élimination ?

Answer 46

Principe: Plus la concentration sanguine d’une substance est élevée, plus elle est exposée aux organes qui la métabolise et l’élimine.

Concentration faible, plus difficile à aller chercher et éliminer

• Après 6 demi-vies il reste 1,6% du médicament.

Question 47

Qu’influence le métabolisme/l’élimination ?

Answer 47

• Durée d’action d’un médicament. Plus la demi-vie est longue, plus le médicament va durer longtemps
• La fréquence de la prise de médicament ex: 1, 2 ou 4 fois par jour, un est éliminé plus rapidement que d’autres, donc doit en prendre plus
• Probabilité d’une accumulation de médicament dans l’organisme pouvant causer des effets indésirables.
• Durée où une substance sera encore détectable dans le sang.

Question 48

Quels sont les objectifs d’un régime médicamenteux ?

Answer 48

• Fournir une dose minimale effective ; c’est quoi la dose minimale que je dois donner pour avoir un effet clinique désirable et la maintenir (pharmacodynamique)
• Maintenir une concentration sanguine de médicament constante, au niveau désiré durant la période de pharmacothérapie.
  – La concentration doit être suffisante pour une action thérapeutique
  – Mais pas trop élevée pour éviter les effets secondaires
• Équilibre entre l’absorption/distribution et métabolisme/élimination. Les premières pilules doivent pouvoir établir la dose et maintenir la dose en compensant les effets de l’élimination

Question 49

Qu’arrive-t-il s’il y a trop forte dose ou une demi-vie élevée ?

Answer 49

• Accumulation du médicament
• Plus grande probabilité d’effets secondaires

Question 50

Qu’arrive-t-il s’il y a faible dose ou une demi-vie basse ?

Answer 50

Le médicament est en dessous de la dose minimale effective

Question 51

Quels sont les facteurs influençant la sensibilité d’un médicament ?

Answer 51

• Age : plus jeune, plus métabolisme élevé
• Poids : plus poids faible, moins métabolise
• Sexe ; les hommes métabolisent plus rapidement que les femmes
• Génétique ; ethnies
• État de santé (maladie hépatique)

Question 52

Comment est-ce que les doses standards sont-elles déterminées ?

Answer 52

Les doses standards sont déterminées à partir d’essais cliniques sur des patients aux capacités pharmacocinétiques dans la moyenne