Cours 4 - Protocole de recherche Flashcards
1
Q
Quels sont les droits de la déclaration de Helsinki adoptée par l’AMM en 1964 ?
A
- Droit à l’autodétermination
- Droit à la confidentialité
- Droit à la protection contre l’inconfort et le préjudice
2
Q
Qu’est-ce le droit à l’autodétermination ?
A
- Droit de décider librement de sa participation à une recherche. Aucune influence ne doit être exercée sur le sujet.
- Droit du patient aux informations complètes sur la nature des soins liés à la recherche.
3
Q
Qu’est-ce le droit à la confidentialité ?
A
- Anonymat du sujet
- Confidentialité des données expérimentales
4
Q
Qu’est-ce le droit à la protection contre l’inconfort et le préjudice ?
A
- Il doit y avoir une proportion raisonnable entre le risque encouru par le sujet et le bénéfice qu’il peut en tirer
- L’utilisation d’un placebo ne doit pas conduire à des risques supplémentaires, des préjudices graves ou irréversibles du fait de n’avoir pas reçu la meilleure intervention éprouvée - Quand un patient vient nous voir, le but premier est de le traiter non de l’utiliser comme expérience.
5
Q
Que cherche-t-on quand on utilise des sujets animales ?
A
Ne cherche pas à savoir comment un animal fonctionne, mais pour trouver des connaissances applicables aux humains. Trouver le système biologique pour répondre au problème posé
6
Q
Quelles sont les considérations éthiques du Conseil canadien de protection des animaux (CCPA) ?
A
o S’assure que l’utilisation d’animaux, pour la recherche, l’enseignement et l’expérimentation, emploie des soins optimaux selon les normes scientifiques acceptables
o Établit les lignes directrices (its guidelines documents and policy statements) sur les soins des animaux et leur utilisation en science qui s’applique à travers le Canada.
7
Q
Quelles sont les considérations éthiques du Comité d’éthique institutionnel ?
A
Révise et approuve les protocoles de recherche selon les critères du CCPA.
8
Q
Qu’est-ce que les critères éditoriaux (considérations éthiques) ?
A
Demandent des protocoles approuvés pour publier votre recherche.
9
Q
Quelles sont les considérations éthiques scientifiques?
A
Est-ce que les collègues croiront vos résultats ? non officiel, les animaux sont tous malades/en douleur/stressé – ne reflète pas la réalité qui veut être démontré/l’intervention
10
Q
Pourquoi utiliser des modèles animaux (4) ?
A
- Avoir une meilleure compréhension de la maladie.
- Permettre l’utilisation de techniques d’investigation plus invasives of qui ne sont pas possibles chez l’humain (analyse de tissue, inactivation d’un neurone pour voir récepteur, etc.).
- Découvrir une nouvelle stratégie thérapeutique.
- Études Pré-cliniques pour le développement de médicaments, avant d’être testé chez les humains, s’assure que c’est fonctionnel chez les animaux, 2/3 peut être rapporté aux humains
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Q
Pourquoi est-ce que les souris et les rats sont les plus utilisés en recherche (5) ?
A
- Mammifères
-Structures cérébrales ; analogues à l’humain
- Croissances rapide ; études générationnelles
- Génotype similaire parmi la souche
- Possibilité d’altérations génétiques
12
Q
Quelles sont les espèces utilisées en recherche ?
A
-Souris
- Rats
-Boivin = industriel et économique, agriculture
-Poissons = contaminants environnementaux
- Primates non-humains ; coûteux
13
Q
Quelle est la méthode scientifique ?
A
Observation
(Induction)
Hypothèse
(Déduction)
Prédiction
Vérification
14
Q
Qu’est-ce que l’imagerie PET ?
A
Utilise une molécule traçable (radioactive)
Effets d’un agent pharmacologique sur le fonctionnement d’une région du cerveau.
Plus c’est rouge, plus vous avez de signaux vs bleu où moins de signaux
État basal vs état activé.
15
Q
Que permet l’imagerie PET ?
A
- L’activité d’un neurotransmetteur ou la présence d’une molécule ou agent spécifique lors d’une pathologie et la modification par un traitement pharmacologique.
- Activité et la disposition d’un médicament dans un organe cible.
16
Q
Qu’est-ce que l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ?
A
- Mesure les variations de l’apport sanguin local donc, la consommation d’oxygène dans les régions du cerveau.
- Plus une région est active, plus elle consomme d’oxygène. Plus elle sera irriguée par le sang
- Très bonne résolution, plus c’est rouge plus c’est activé vs le bleu
17
Q
Quel est le désavantage de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ?
A
mesure indirect influencé par l’intégrité des vaisseaux sanguins. P.ex. diabète influence
18
Q
Qu’est-ce que le rapport de cas comme méthode de recherche ?
A
Consiste à prendre le sujet comme son propre témoin et à l’évaluer au cours de phases, tantôt d’intervention, tantôt de non intervention. Juste pour démontrer l’existence d’un phénomène sans stats, pas de biais possibles.
19
Q
Quels sont les avantages des rapports de cas ?
A
Moyen simple et peu coûteux pour décrire de nouveaux phénomènes et suggérer des hypothèses explicatives potentielles.
20
Q
Qu’est-ce que les expériences comme méthode de recherche ?
A
Investigation objective et systématique faite dans le but d’expliquer, de prédire et de contrôler des facteurs à l’étude.
Le chercheur impose la variable indépendante (médicament) et observe l’effet sur la variable dépendante (le cpt) en comparant les résultats obtenus dans le groupe d’étude avec les résultats obtenus dans le groupe témoin.
Pilotes → variables significatives, effectif
Contrôlées (explicative) → relations causales
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Q
Qu’est-ce que l’étude type « fishing expédition » comme méthode de recherche (4) ?
A
- Étude exploratoire – ne sait pas ce qu’on cherche, mesure tout et voit si des différences en ressortent
- Hypothèse peu définie.
- Vérifie plusieurs paramètres dans l’espoir de d’identifier des différences entre les groupes expérimentaux.
- Peut orienter vers une étude plus ciblée.
22
Q
Qu’est-ce que l’étude pilote comme méthode de recherche (4) ?
A
- Étude exploratoire à petite échelle.
- Échantillon réduit et groupe contrôle ou mesures répétées
- Vérifie si la conception ou le protocole est adéquat.
- Détermine si on poursuit une étude définitive sur un échantillon plus important.
23
Q
Quels sont les avantages des expériences (3) ?
A
- Meilleur contrôle des biais
- Spécificité des effets recherchés – recherche quelque chose de précis
- Relations de causalité – une corrélation = deux phénomènes qui arrivent en semblant, mais nécessairement une relation de causalité
24
Q
Qu’est-ce que la recherche académique (3) ?
A
- But : générer des connaissances p.ex. optimiser un produit, médicament peut-il être utilisé pour autre chose, etc.
- Moyens financiers plus modestes, subventions
- Échantillons de patients de petits à grand
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Qu'est-ce que la recherche industrielle (3) ?
* But : commercialisation d’un produit. Blockbuster = leader
* Moyens financiers plus grands, investissement industriel
* Grands échantillons de patients.
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Quelles sont les particularités du développement d'un médicament (2) ?
Ce ne sont pas toutes les molécules ayant une activité biologique qui deviennent des médicaments pour la consommation humaine.
Ces molécules doivent répondre à des critères d’efficacité et de sécurité. De plus la stratégie thérapeutique doit être validée. Doit apporter un avantage que les autres médicaments n’ont pas
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Quelles sont les étapes du développement d'un médicament ainsi que leurs caractéristiques ?
* Obtention de nouvelles molécules: synthèse chimique, purification d’une source naturelle, méthode biotechnologique.
* Screening de l’activité biologique des produits obtenus lors de la première étape: cela combine des simulations informatiques et des études in vitro et in vivo chez l’animal.
* Études pharmacologiques, in vitro et chez l’animal, visant à caractériser le profil des composés sélectionnés lors de l’étape du screening.
* Études toxicologiques chez l’animal: on distingue les études de toxicité aiguë (dose unique) et celles de toxicité subaiguë (doses répétées sur plusieurs semaines ou mois).
* Études pharmacocinétiques chez l’animal: elles évaluent l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du candidat-médicament.
* Formulation
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Quelles sont les 4 étapes du développement d'un médicaments lors d'études cliniques chez des sujets humains ?
* Phase I: L’objectif premier est d’évaluer la sécurité du produit et de déterminer l’échelle des doses tolérées. Réalisés sur un petit groupe de sujets volontaires et sains. Question fondamentale.
* Phase II: Vise à établir l’efficacité du candidat-médicament et à éliminer les produits trop peu actifs. Ils permettent aussi de déterminer le dosage optimal pour les études ultérieures. Ils sont réalisés avec un nombre limité de patients sélectionnés (de 100 à 400).
* Phase III: Rassemble un échantillon de patients beaucoup plus large (des centaines de patients pendant quelques mois) et compare l’efficacité thérapeutique et la toxicité du candidat-médicament à celle d’un traitement de référence. (placebo, médicament existant). On traite le patient, on ne le test pas.
* COMMERCIALISATION.
* Phase IV: Pharmacovigilance. Suivi du médicament après sa mise sur le marché. Cela comprend plus particulièrement la détection de réactions indésirables au médicament par une utilisation à long terme.
- Détection des interactions indésirables qui n’avait pas pu être identifiés en clinique, apparaissent après un certain temps p.ex. après un utilisation à long terme. Aucune sélection de participants, car utilisation dans la population générale, effets de d’autres conditions médicales p.ex.
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Que peut faire un clinicien à sa discrétion ?
Parfois, à la discrétion du clinicien, un médicament est utilisé pour une indication autre que celles du fabricant et approuvées par une autorité réglementaire.
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Donnez 3 exemples de toxicités à long terme durant la phase 4 et décrivez les.
Tératogène: capacité de produire des malformations congénitales sur le fœtus, les participants ne pouvaient pas être enceintes, donc ne pouvais pas le savoir.
Carcinogène, cancérigène ou cancérogène: susceptible de causer un cancer ou de l’entretenir, bcp sont hormono-dépendant donc médicaments accélèrent ces cancers p.ex. sein, utérus, prostate, etc.
Mutagène: pouvoir d’induire des mutations, modification permanente des caractères héréditaires
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Quels sont les objectifs des études cliniques chez les sujets humains (5) ?
* Approbation d’un nouveau médicament par les autorités règlementaire.
* Nouvelle utilisation pour un médicament déjà connu et approuvé
* Comparaison entre deux ou plusieurs médicaments
* Documenter un effet peu connu qu’il soit thérapeutique, désagréable ou nocif.
* Optimiser un traitement dans la population. Ex: combinaison…
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Qu'est-ce que des preuves de concept ?
* Réalisation ou démonstration de la faisabilité d'une certaine méthode ou idée.
* Dans le cas du développement d’un médicament, le candidat ou la stratégie pharmacodynamique devra démontrer la preuve de son efficacité aux différentes étapes de la conception et ultimement aux essais cliniques.
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Quelles sont les questions fondamentales ?
Est-ce que le phénomène que j’observe est réellement celui que je prétends observer ?
Est-ce que la méthode mesure vraiment ce que je veux mesurer ? Interprétation
En pharmacologie, il faut s’assurer que les changements physiologiques ou comportementaux soient véritablement causés par le médicament administré et non pas par d’autres causes.
Artéfact : observations qui sont des objets de nos manipulations, qui ne sont pas réelles ; observe-t-on la réalité. Ce qui vient fausser les résultats.
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Quelles sont les autres causes possibles pouvant influencer la recherche sur un médicament ?
Guérison naturelle : évolution normale de la pathologie, environnement favorable.
Variabilité, hétérogénéité entre les individus
Effet placebo:
Modification de la maladie d’un patient, attribuée à l’effet symbolique du traitement et non pas à ses propriétés pharmacologiques.
- fourchette très vaste : 4 à 86 % toutes pathologies confondues – santé mentale (très important) et physique
Effet Nocébo: provient de la conviction qu’une substance ou qu’une intervention peut être nuisible. Moins bien décrit, prophétie auto-réalisée, je crois qu’un médicament est mauvais et il ne me fait pas
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Qu'est-ce que des études cliniques (protocoles standards) ?
Sélection et recrutement des patients.
Critères d’inclusion et d’exclusion.
Habituellement on recherche des patients avec la pathologie à traiter en évitant les cas plus complexes et les comorbidités.
Biais possible: sélection ciblée de patients plus susceptibles de répondre au médicament. Ensuite il y a généralisation de la conclusion à l’ensemble de la population.
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Quels sont les biais à éviter dès la constitution des groupes (6) ?
* Différences psycho-socio-démographiques entre les groupes de traitement – veut hétérogénéité
* Modes de vie des patients (facteurs de risques ou protection) p.ex. obésité
* Différences cliniques entre les groupes
* Différences méthodologiques entre les groupes
* Attribution non aléatoire des médicaments
* Sévérité de la maladie trop légère ou trop importante
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Quelles sont les caractéristiques des études cliniques (protocoles standards) (5) ?
Assignation aux groupes expérimentaux.
Habituellement les patients sont distribués aléatoirement
* placebo et/ou traitement standard.
* médicament actif objet d’études.
Homogénéité de l'échantillon: Utilisation des sujets semblables sur les variables que l’on veut contrôler
* Simple-insu: Les patients ne connaissent pas leur traitement. Données quantitatives ou tests auto-rapportés
* Double insu: Les patients et cliniciens, évaluateurs ne connaissent pas les assignations. Éviter le biais de l’observateur, clinicien qui lui évalue et met un score aux patients.
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Quels sont les biais possibles dans les études cliniques (4) ?
* Généralisation des conclusions à l’ensemble de la population alors que les résultats proviennent d’un groupe de patients sélectionnés et ciblés.
* Suivi plus serré dans les études cliniques. Les patients sont mieux encadrés. Accès privilégié à une ressource médicale.
* Ne tiennent pas compte des comorbidités.
* Ne tiennent pas compte des autres psychotropes consommés. P.ex. psychotropes et nicotine
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Quels sont les biais de publication des résultats négatifs (5) ?
* Résultat négatif : résultats qui démontrent une absence de changement ou absence de conséquence d’une manipulation.
* Important scientifiquement. Ex: Si un médicament ne produit pas d’amélioration clinique pour une pathologie donnée, il reste important que la communauté médicale le sache.
* Les chercheurs sont moins enclins à publier leurs résultats négatifs.
* Les industries ont tendance à ne pas publier les données qui les défavorisent.
* Les journaux scientifiques tendent à privilégier la publication de résultats positifs. Facteur d’impact
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Qu'est-ce que les études de types réplique ou mesures répétées et leurs limites ?
Quand le sujet est pris comme son propre témoin. (avant et après)
Chaque individu reçoit de manière consécutive chacun des traitements en étude.
Mesures - Médicament - Mesures
Mesures - Placebo - Mesures - Médicament - Mesures
Limites
* États de base différents entre des périodes de traitement
* Évolution naturelle de la maladie
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Qu'est-ce que les études de types réplique ou mesures répétées design croisé et leurs limites ?
Groupe 1 :
Mesures - Médicament - Mesures - Placebo - Mesures
Groupe 2 :
Mesures - Placébo - Mesures - Médicament - Mesures
Limites :
- Effet prolongé du médicament dans le groupe 1
- Nécessite une période d'épuration médicamenteuse
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Quelles sont les caractéristiques lors d'une nouvelle indication pour les médicaments connus et disponibles (5) ?
* Ces médicaments sont déjà documentés.
* On connait les données sur la sécurité et la toxicité.
* Dosages connus.
* Plus facile pour débuter un projet de recherche.
* Le médicament peut-être plus facilement fabriqué à grande échelle. Le protocole industriel est établi.
43
Qu'est-ce qu'un placebo actif ou impur ?
Placebos purs: ne contiennent aucun ingrédient thérapeutique actif (pilules de sucre ou les injections salines).
Les placebos impurs incluent des doses insuffisantes (sous- thérapeutiques) de médicaments actifs pour engendrer un effet significatif envers la condition étudiée. Ne veut pas que la personne devine qu’elle se trouve dans un groupe placebo
Ils produisent des effets secondaires significatifs pour convaincre le patient qu’il a reçu le traitement actif et non un placebo inactif.
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Quelles sont les caractéristiques des maladies orphelines (5) ?
* Médicaments pour des maladies rares (faible prévalence).
* Plus difficile à développer expérimenter et mettre en marché.
* Les maladies orphelines affectent plus souvent les enfants. C’est un groupe où l’expérimentation clinique est légalement restreinte.
* Non profitable d’un point de vue commercial à cause du petit nombre de patients.
* Incitatifs financiers et fiscaux pour développer ces médicaments
45
Quels sont les abandons et leurs caractéristiques ?
Patients qui ont été retirés ou qui ont décidé de ne plus participer à l’étude.
Un patient est libre de se retirer d’une étude à n’importe quel moment.
On ne peut plus recueillir de données sur ces patients mais on peut analyser les données déjà accumulées.
Selon les conventions, un taux d’abandon de 20% des participants est considéré acceptable. Si les sujets perdus ou non inclus dans l’analyse sont différents de ceux qui sont restés, un biais est possible. (ex: les patients n’ayant pas eu d’amélioration ont abandonné laissant seulement les patients qui répondent au traitement)
Souvent trouve que le médicament ne fonctionne pas ou bien trop d’effets secondaires.
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Quelle est l'analyse des défections (abandons) (3) ?
* Pour des raisons non reliées au facteur à l’étude
* Inefficacité du facteur p.ex. voulait un effet miracle et immédiate
* Effets secondaires sérieux reliés au facteur – principale raison, se manifeste souvent avant que le médicament exerce son effet thérapeutique
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Quelle est la question qui émerge lorsque, comme l'étude CATIE, nous avons beaucoup trop d'abandons ?
Est-ce que les patients ayant abandonné ont des caractéristiques différentes de ceux qui sont restés ?
