Cours 2 Flashcards
Définir distribution
Passage d’un Rx à/p du sang vers ses sites d’action.
Définir volume de distribution (Vd)
Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
Mesure directe de l’importance de la distribution des Rx.
Varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques
Relation entre la distribution d’un Rx et sa concentration au site d’action
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action
Comment calculer Vd?
Vd= dose administrée / concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution mais avant élimination)
Que faut-il conclure lorsque le Vd excède plusieurs fois le volume corporel total de 40 L?
Le volume excessif ne correspond pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation de Rx dans un ou plusieurs compartiments anatomiques (vu la liposolubilité du Rx)
Quels sont les principaux déterminants de la distribution des Rx? (4)
- débit sanguin et vascularisation
- type de capillaire traversé
- liaison des Rx aux protéines plasmatiques et tissulaires
- capacité du Rx à traverser les membranes (dimension moléculaire, degré d’ionisation, liposolubilité)
Quel est l’impact du débit sanguin et de la vascularisation sur la distribution des Rx?
La distribution est + rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
La distribution est influencée par la vascularisation lorsque la diffusion n’est pas un facteur limitant.
Quels sont les 3 types de capillaires?
- Capillaire continu
- Capillaire fenêtré
- Capillaire discontinu ou sinusoïde
Caractéristiques des capillaires continus (4) et conséquence + où se retrouvent-ils?
Tissu endothélial continu
Membrane basale complète
Jonction serrée
Espace (fente) intercellulaire
Conséquence: perméable aux substances liposolubles et solutés hydrosolubles de petites tailles
Retrouvé dans muscles squelettiques, tissu conjonctif, peau, coeuf
Caractéristiques des capillaires fenestrés (5) et conséquence + où se retrouvent-ils?
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Fente intercellulaire
- Présence de pores ou fenestrations a/n des cellules endothéliales
Conséquence: perméabilité aux liquides et solutés supérieure à celle des capillaires continus
On les retrouve là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (rein)
Caractéristiques des capillaires discontinus (5) et conséquence + où se retrouvent-ils?
- Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires
- Grande lumière irrégulière et trouée
- Membrane basale absente ou incomplète
- Moins de jonctions serrées
- Fentes intercellulaires très larges
Conséquence: les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa
Retrouvé dans le foie, la rate, la moelle osseuse
Caractéristiques (3) de la liaison des Rx aux protéines plasmatiques
Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité. Cette liaison est 1) réversible et 2) en équilibre
3) Seule la fraction libre (i.e. non liée) des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
Impacts (4) de la liaison aux protéines plasmatiques
- diminue Vd
- diminue qté de Rx qui atteint son site d’action
- diminue intensité de la réponse pharmacologique
- augmente durée d’action et retarder élimination
Expliquer le concept de réservoir de Rx
À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe Rx-protéine se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx – prolonge la durée d’action du Rx par libération continue
Principale protéine plasmatique?
Albumine
L’albumine a une forte affinité pour quel type de Rx?
Acides faibles
Quels sont les facteurs qui déterminent la fraction de Rx qui est lié aux protéines plasmatiques? (4)
- affinité
- saturabilité des sites de liaison
- modifications des protéines plasmatiques (eg pendant grossesse)
- possibilité d’interaction (présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition)
Expliquer la liaison des Rx aux constituants tissulaires
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.
Conséquences de la liaison des Rx aux constituants tissulaires (6)
- augmente Vd Rx
- retarde la vitesse de distribution du Rx à son site d’action
- diminue la qté de Rx qui atteint son site d’action
- diminue l’intensité de l’effet pharmacologique recherché
- plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché
- augmente durée d’action et retarde l’élimination
Expliquer le concept de pro-drogue
Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation (foie)
Nommer les utilités de la pro-drogue (4)
- Augmente absorption et distribution d’un Rx peu soluble
- Augmente durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
- Augmente observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
- promouvoir une libération plus ciblée du PA
Définir biotranformations
Processus irréversibles par lequel la structure chimique d’un Rx subit une (ou plusieurs) transformation(s) chimique(s) via des réactions catalysées par des enzymes
Objectif de la biotransformation
Faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
Quel est le principal site de biotransformation?
Le foie.
La biotransformation génère parfois des métabolites… (3)
- métabolites porteurs d’une activité métabolique semblable ou différente de la molécule-mère
- métabolites qui ont une plus longue durée d’effet
- métabolites toxiques
Quelles sont les principales caractéristiques des réactions de biotransformation? (4)
- Réactions catalysées par des enzymes plus ou moins spécifiques
- Ces réactions sont réversibles (le complexe enzyme-substrat peut se dissocier, cependant la transformation chimique du Rx est irréversible)
- Ces réactions sont saturables
- Ces réactions sont sujettes aux règles de l’inhibition compétitive et non-compétitive
Si un Rx se lie au même site que le substrat en inhibe l’enzyme, de quel type d’inhibition parle-t-on?
inhibition compétitive
Si un Rx se lie à un site distinct du substrat et inhibe l’enzyme, de quel type d’inhibition parle-t-on?
inhibition non-compétitive
Les réactions de phase I et II (en général) sont responsables de quoi?
De l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Décrire les réactions de phase I
Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse.
Donnent des métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2 ou -COOH.
Première étape de la biotranformation du Rx.
Quelles sont les réactions de phase I les plus abondantes?
Les réactions d’oxydation.
Quel est le plus important système enzymatique catalysant les réactions d’oxydation? Où est-il localisé?
cytochrome P450 (gr. d’isooenzymes monooxygénases)
Enzymes majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques (réticulum endoplasmique)
Décrire les réactions de phase II. (4 caractéristiques) Par quelles enzymes sont-elles catalysées?
Rxn de conjugaison entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase I) et un groupement hydrophile
La Rx doit posséder un centre de conjugaison (-COOH, -OH, -NH2, -SH)
Nécessite de l’ATP
Rxn non limitée aux Rx mais aussi aux substrats endogènes – compétition possible
Rxn catalysée par des transférases.
Quelles sont les conséquences des réactions de phase II?
Les métabolites produits sont inactifs, ionisés, PM plus élevé, moins liposolubles et plus hydrosolubles.
Quelle est la résultante finale des réactions de phase II? (2)
- Inactivation du Rx
2. Excrétion du Rx
Où sont localisées les enzymes microsomales?
Principalement localisées dans hépatocytrs, a/n du RE et mitochondries.
Particularités des enzymes microsomales (4)
- Induction, inhibition
- Abondantes et peu spécifiques – peuvent métaboliser plusieurs substrats
- accessibles exclusivement aux molécules liposolubles
- contribuent activement à l’inactivation des Rx pris p.o. (effet de 1er passage)
Les enzymes microsomales sont impliquées dans quelles réactions? (4)
- glucoronidation
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
Expliquer l’inhibition enzymatique. Donner un exemple (alcool)
Baisse de l’activité enzymatique – Baisse de la biotransformation – Certaines substances peuvent agir comme inducteur – Baisse métabolisme d’un autre Rx – Augmentation de l’intensité de réponse à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
ex: l’alcool en aigu peut causer une inhibition enzymatique
Expliquer l’induction enzymatique. Donner un exemple (alcool)
Augmentation de l’activité enzymatique – Augmentation de la biotransformation – Certaines substances peuvent agir comme inducteur – Induire la synthèse d’enzymes de biotransformation – Augmentation du métabolisme d’un autre Rx – Diminue l’intensité des réponses à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Ex: L’alcool en chronique peut cause une induction enzymatique
Quelles sont les voies d’excrétion? (6)
- Élimination rénale
- Élimination biliaire
- Élimination fécale
- Élimination pulmonaire
- Élimination par le lait maternel
- Voies d’élimination mineures
a. élimination par la salive, la sueur et les larmes
b. élimination par les cheveux
Caractéristiques de la voie d’élimination rénale
excrétion de substances hydrosolubles.
comprend 3 étapes:
- filtration glomérulaire
- sécrétion tubulaire
- réabsorption tubulaire
Caractéristiques de la filtration glomérulaire (2)
capillaire glomérulaire (capillaires fenestrés) – rein
la vitesse d’excrétion dépend d’un gradient de pression
Caractéristiques de la sécrétion tubulaire (2)
Permet aux Rx ou métabolites qui ont échappé à la filtration glomérulaire d’être excrétés dans l’urine
Fonctionne par transport actif
Caractéristiques de la réabsorption tubulaire
Diffusion passive
Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation – Prolonge durée d’action
La modification volontaire du pH de l’urine tubulaire affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles
Impact de l’acidification de l’urine
L’acidification déplace l’équilibre vers la forme non ionisée, ce qui favorise la réabsorption.
Impact de l’alkylation de l’urine
l’alkylation déplace l’équilibre vers la forme ionisée, ce qui favorise l’absorption
Pourquoi utilise-t-on l’alkylation/l’acidification de l’urine?
Propriété utilisée dans cas de surdosages pour accélérer l’élimination du Rx et bloquer la réabsorption.
Caractéristiques de l’excrétion hépatique des médicaments (3)
- vitesse dépend du débit sanguin hépatique, de la capacité métabolique du foie et de la concentration plasmatique du Rx
- Fonctionne par transport actif.
- Élimine substances liposolubles via le système biliaire
Expliquer le cycle entéro-hépatique
Une fois sécrété par la bile, le Rx se retrouve dans l’intestin grêle (sous forme intacte ou de métabolite) d’où il sera soit éliminé dans les selles, ou réabsorbé et retourné au foie, puis dans la circulation systémique
Conséquences du cycle entéro-hépatique
Prolongation du temps de séjour et de la durée d’action de certains Rx retenus dans le cycle entéro-hépatique
À quoi sert l’utilisation de la cholestyramine?
Digoxine a un t1/2 de 11.5 jours. la cholestyramine permet de capter la digitoxine dans l’intestin et met fin au cycle entéro-hépatique — t1/2 à 6 jours.
Caractéristiques de l’élimination intestinale/fécale (1)
Voie d’excrétion pour les substances non volatiles et hydrosolubles
Caractéristiques de l’élimination pulmonaire (2)
Élimination des substances volatiles
Application en toxicologie judiciaire
Caractéristique de l’élimination par le lait maternel
Certains Rx sont excrétés en qté significative dans le lait maternel
Caractéristique de l’élimination par la salive, la sueur et les larmes
Des traces de Rx peuvent être excrétées dans ces sécrétions. Voies d’excrétions mineures mais pouvant jouer un rôle important en toxicologie judiciaure
Caractéristique de l’élimination par les cheveux
Voie d’excrétion mineure mais pouvant à l’occasion être utile dans le dépistage des psychotropes et des métaux lourds
Définir clairance rénale
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min)
Définir clairance hépatique
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par le foie (ml/min)
Définir clairance biliaire
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de Rx par excrétion biliaire
Quelles sont les 3 principales fonctions des récepteurs?
- Reconnaissance
- Transduction
- Adaptation
Définir “reconnaissance”
Le récepteur reconnaît entre tous son ligand
Définir “transduction”
Conversion d’un signal extracellulaire en un signal intracellulaire qui se traduit par une réponse biologique
Définir “adaptation”
Perte progressive de la sensibilité des récepteurs
Liaisons chimiques impliquées lors de l’initiation de la liaison Rx-R (1)
La liaison ionique (rapidité, action à distance)
Liaisons chimiques impliquées pour le maintien de la liaison Rx-R (2)
Les liaisons H, forces de VdW (permettent de contrer l’É d’agitation thermique, procurent une + grande stabilité à la liaison)
Définir récepteur
Protéine membrainaire, cytosolique ou nucléaire dont l’interaction avec une molécule endog;ne ou exogène entraîne une réponse biologique
Définir agoniste et distinguer agoniste pur/complet ou agoniste partiel
Substance capable de se lier à un récepteur et de l’activer de façon à produire dont l’amplitude peut être maximale (agoniste pur ou complet) ou intermédiaire (agoniste partiel)
Définir antagoniste
substance capable de prévenir ou renverser l’effet d’un agoniste
nommer les 5 types d’antagonistes
- compétitif
- non compétitif
- irréversible
- chimique
- fonctionnel (ou physiologique)
Décrire les antagonistes compétitifs
se lie au même site que l’agoniste, mais ne cause aucun effet, sinon celui de prévenir ou renverser l’effet de l’agoniste. Une ↑ de la concentration de l’agoniste peut réussir à déplacer l’antagoniste.
Décrire les antagonistes non compétitifs
inhibe l’effet d’un agoniste en se liant à un site distinct. La liaison de l’antagoniste au récepteur induit souvent un changement conformationnel de ce dernier ce qui empêche l’agoniste de s’y lier et d’induire un effet maximal.
Décrire les antagonistes irréversibles
empêche l’agoniste d’agir ou renverse l’effet de celui-ci, en formant une liaison covalente (ou irréversible) avec les récepteurs de l’agoniste. Effet durable. La synthèse de nouveaux récepteurs est nécessaire pour retrouver la fonction desservie par ces récepteurs.
Décrire les antagonistes chimiques
inhibe l’effet de l’agoniste en se liant chimiquement avec lui, ce qui neutralise son effet et l’empêche de se fixer à ses récepteurs.
Décrire les antagonistes fonctionnels (ou physiologiques)
substance qui inhibe l’effet d’un agoniste en produisant un effet opposé à ce dernier. Ceci implique des sites et modes d’action différents pour les 2 agents.
Définir affinité
Propension d’un agoniste (ou Rx) à se lier à son récepteur.
Dépend de la nature et du nombre de liens formés entre l’agoniste et son récepteur, et la complémentarité structurale entre ces 2 molécules
Définir activité intrinsèque (AI, efficacité)
Concept correspondant à l’observation expérimentale de la variation de l’effet maximal induit par divers agonistes d’un même récepteur.
AI = 1
Agoniste complet, i.e. donnant l’effet maximal le plus élevé
AI = entre 0 et 1
Agoniste partiel, i.e. effet maximal inférieur à agoniste complet
AI = 0
Antagoniste neutre
C’est le paramètre qui différentie le mieux un agoniste d’un antagoniste
AI inférieur à 0
Agoniste inverse
Définir sélectivité
1 seul effet via un seul mécanisme d’action
Définir spécificité
1 seul mécanisme d’action mais plusieurs effets
