Cours 15 Flashcards
Décrire une catécholamine
- 1 grp catéchol
- 1 grp amine
- les 2 grps sont liés par 2C
Décrire la différence entre A vs NA et DA
- NA: amine 1°
- DA : amine 1° et pas -OH sur C-β
amine 1°= pas de méthyl
Les catéchoamines sont des substances … (polaires/non-polaire) qui sont … (acides/basiques/amphotères)
- polaire hydrosoluble
- amphotère (à la fois acide et basique)
Décrire l’ionisation des catécholamines à pH physio
-OH aromatiques (acide) = neutre
-NH2(basique) = ionisé
synthèse catécholamine
Expliquer la synthèse des catécholamines et déterminer l’étape limitante
- L-tyrosine absorbée par neurones
- Tyrosine hydroxylase ajoute OH pour faire L-DOPA
- Décarboxylase élimine CO2 du DOPA pour faire DA (réaction dans cytoplasme)
- dopamine β-hydroxylase ajoute OH pour faire NA (dans vésicules)
- PNMT fait N-méthylation pour faire A (surrénale)
Nommer l’enzyme de synthèse des catécholamines absente des neurones dopaminergiques
dopamine β-hydroxylase
La PNMT se retrouve principalement dans
les … En conséquence, l’EPI sera le principal NT libéré dans le sang par les … tandis que la NA est le principal NT des…
- surrénales
- surrénales
- neurones adrénergiques post-ganglionnaires
La biotransformation enzymatique des catécholamines se fait par … qui existe sous isoformes … a/n des … de tous les tissus. Elle catalyse la … du …
Les substrats préférentiels de l’isoforme … sont … et celui du … est …
- monoamine oxydase MAO
- A et B
- mitochondries
- désamination
- C-α
- A = NA, A, 5-HT
- B = β-phényléthylamine
Nommer les conditions pour que la MAO puisse désaminer la catécholamine
- C-α avec 2H
- amine primaire ou secondaire peu encombré
La COMT est une enzyme … distribuée dans tous les tissus sauf… elle catalyse la … sur … en position … des catéchols.
- cytoplasmique
- a/n neurone adrénergique présynaptique
- méthylation
- OH
- méta ou 3
Quelle est la voie principale de biotransformation des catécholamines?
recapture
Nommer des endroits où on retrouve des neurones adrénergiques.
SNC
SNAs
Surrénales
Associés les récepteurs aux organes/tissus:
- vaisseaux
- prostate
- coeur
- bronches
- vaisseaux: α=contraction/β=dilatation
- prostate: α=contraction
- coeur: β1= contraction
- bronches: β2= dilatation
Nommer les AA importants pour la liaison de NA/A
- Asp-113 du TMD3,
- Ser-204 et Ser-207 du TMD5
- Phe-290 du TMD6
Décrire les interactions entre les AA et les catécholamines lors de la fixation dans les récepteurs
- Asp-113 et amine = ionique
- Ser-204 et Ser-207 avec OH phénolique = pont H
- Phe-290 avec cycle aromatique = london/dispersion
Asn-293 avec OH de chaîne alkyl = pont H
Sur la NA/A le OH sur le C-β génère un * C. C’est l’énantiomère … qui est responsable de l’activité biologique puisque la géométrie influence …
- R
- l’ancrage (positionnement pour pont H)
Distinguer la NA vs l’isoprotérénol/isoprénaline
- ajout isopropyl sur amine
- meilleure affinité pour β
Pourquoi l’isoprénaline est plus sélective pour β?
récepteurs ont des poches hydrophobes (isopropyl)
Les récepteurs α1 sont a/n … et les récepteurs α2 sont a/n …
- postsynaptique
- présynaptique
La structure de base des catécholamines α-sélectif
- catéchol: cycle aromatique avec 2 OH en méta et para (ou autres grps faisant pont H)
- Chaîne latérale 2C: C-β avec OH en configuration R
- amine: 1° ou 2° ionisé à pH physio
Nommer désavantages de la NA/A
- 3 OH + amine = très polaire
- biosynthèse locale
- biotransformation très rapide
Nommer les facteurs qui rendent une molécule plus α-sélectif
- retire OH du catéchol
- ajout methyl sur C-α
Les décongestionnants sont souvent des … aux récepteurs… qui sont basés sur la …
- agonistes
- α1
- phényléphrine (phénylethanolamine)
Les dérivés 2-arylimidazolines ont … lié à … par un pont … Ils ont une affinité pour les … qui peut être augmentée avec …
- cycle aromatique ou structure bicyclique
- cycle imidazoline
- CH2 ou N
- α
- groupe hydrophobe encombrant sur cycle aromatique
Le cycle imidazole a un caractère … et un pKa 10-11 donc à pH physio, la molécule est sous forme …
- basique
- ionisée
Le pont … donne une affinité accrue aux … alors que le pont … en donne une aux …
- CH2
- α1
- N
- α2
En ajoutant des groupes électro-attracteurs sur le cycle aromatique et en ayant un X=N, on … le pKa et on s’assure que la molécule soit … à pH physio. Cela rend les molécules plus …
- diminue (moins basique)
- neutre
- liposoluble
Le α-methyldopa est un pro-médicament … des récepteurs … Sa spécificité vient du … Elle peut traverser la BHE malgré sa polarité avec …
- agoniste
- α2
- CH3 sur C-α
- transporteur sélectif
Nommer les éléments de la structures des ATG α1 (azosine)
– bicyclique quinazoline avec amine en position 4
– pipérazine (pas essentiel)
– substituant sur l’azote du la pipérazine = propriétés pharmacocinétiques
Nommer la composante qui donne la spécificité aux α1
amine en position 4 (en vert)
V/F les MeO sur les ATG α1 ne contribuent pas à l’activité de la molécule
F
Ces molécules sont des …
ATG α1
Expliquer l’augmentation de la durée d’action d’un point de vue structurel
pas d’hydroxylation possible sur tetrahydrofurance donc durée plus longue
Les médicaments urosélectifs pour HBP sont sélectifs pour la α1a par leur …
substituant sur N de la chaîne alkyl (remplace la pipérazine)
Les AG β non-sélectifs se basent sur l’isoprénaline. Nommer les composantes de la structure
- catéchol (OH positions 3 et 4 du cycle aromatique)
- amine (isopropyl)
V/F l’isoprénaline est métabolisée par MAO, mais pas COMT
F, COMT seulement
Qu'est-ce qui confère la spécificité aux AG β1?
- Substitution de l’amine par un groupement volumineux
- Méthyle introduit un carbone asymétrique
- pas de OH sur C-β
AG β1 sélectif
L’énantiomère … est plus actif. Il est métabolisé par …
- R
- COMT
Les AG β2-sélectifs diffère des β1-sélectif par la ...
- substitution du OH en position 3 par un groupement capable de former des interactions hydrogène
- remplacement du substituant alkyle plus volumineux sur l’azote
- Modification de la structure « catéchol » (3,4-OH) en résorcinol (3,5-OH).
V/F Les AG β2-sélectifs ont des grps variables pouvant faire pont H sur OH en position 3. La COMT peut qd même reconnaître le segment “catéchol”
F, presqu’aucune élimination par COMT et MAO
Nommer l’avantage des longues chaines aliphatique sur les AG β2-sélectif
- bcp plus liposoluble
- site additionnel de fixation aux récepteurs = durée d’action plus longue
Décrire la structure des ATG β-sélectif
- cycle aromatique avec substituant lipophile (doucle cycle aromatique)
- éther sur cycle aromatique (pas essentiel)
- chaîne alkyle avec OH sur C-β en configuration S
- amine secondaire avec substituant aliphatique volumineux
En remplaçant les OH phénolique de l’isoprotérénol/Isoprénaline par des Cl, on crée une …
- activité d’agoniste partiel (1ère étape ATG)
Le propranolol est un … qui est … absorbé, mais l’effet de premier passage est … Cette molécule … la BHE
- ATG β pur
- bien
- important
- passe
Cette molécule est un … plus … que la propranolol.
- ATG β
- hydrophile
Les antagonistes β1-sélectifs sont utilisés principalement pour leurs effets…
Anti-hypertenseurs et anti-arythmiques
Le practolol est un… qui a … sur le SNC
- antagonistes β1-sélectifs
- peu d’effet
Décrire la structure des antagonistes β1-sélectifs de prédilection.
- groupements substitués sur le cycle aromatique est en positin para
- présence groupe acétamino ou autre capable de faire pont H
amines sympathomimétiques
Décrire les changements structurels entre la NA et la phényléthylamine
absence OH sur cycle aromatique et C-β (distribution au SNC)
Les amines sympathomimétiques ont une affinité … pour les récepteurs adrénergiques. Leur action est … spécifique.
- faible
- peu/pas
Expliquer le mode d’action des amines sympathomimétiques (indirect)
- molécule est transportés dans cell présynaptique par recapture
- inhibition compétitive du stockage vésicule et dégradation par MAO
- Augmentation NT et NA+ dans cytoplasme = inversion direction de transport = libération NT
- Diminution recapture NT
Nommer ce qui bloque l’action des amine sympathomimétique (indirect)
inhibiteurs des transporteurs:
- vésiculaires (réserpine)
- membranaires (cocaïne)
Les phénylisopropylamines
Ces molécules sont des … (acide ou base)
Ils …-solubles en raison de …, mais le présence de … sur … limite…, ce qui favorise l’effet …
Le … sur le … favorise l’effet indirect et augmente le durée d’action en éliminant … Au contraire, un … sur … diminue l’effet indirect. Des exemples de ces molécules sont les …
- bases
- liposoluble
- absence des OH sur cycle aromatique
- OH
- chaîne latérale en β
- liposolubilité
- agoniste
- méthyl
- C-α
- biotransformation par MAO
- méthyl
- amine terminale (azote)
- stimulants
expliquer la longue durée d’action de l’éphédrine, amphétamine et methamphétamine.
- pas de catéchol = pas de degration COMT
- méthyl sur C-α = pas de dégradation MAO
L’éphédrine la plus acitve existe majoritairement sous l’isomère… Elle possède une amine … qui a une activité … aux amines …
- D(-) 1R:2S
- secondaire
- supérieur
- primaire et tertiaire
L’énantiomère … de l’amphétamine est la plus active.
S (dextroamphétamine)
Expliquer comment donner davantage d’effet hallucinogène aux phénylisopropylamines
substitution du cycle aromatique par des groupements MeO = augmente liposolubilité = passe BHE
