Cours 13 Flashcards
L’acétylcholine (ACh) est l’… physiologique de tous les récepteurs M et N. Cependant, les récepteurs M et N ont des …
- AG
- AG ou ATG spécifiques
Décrire la structure de l’ACH
- Ammonium quaternaire
- chaîne aliphatique 2C
- ester
Décrire la structure de la muscarine
- Ammonium quaternaire
- cycle furane où O distancé de 2C de ammonium quaternaire
Décrire structure nicotine
2 grps aminés tertiaires dans pyridine et pyrrolidine
pyrrolidine = 5 sommets
V/F l’amine de l’ACH est tjrs chargé à pH physio
V
Nommer un site important pour la fct dans la structure de l’ACH
séparation des fcts par éthyle (2C)
L’ACh est synthétisée essentiellement a/n des … et stockée … pour être transportée vers …
- neurones cholinergiques
- dans des vésicules
- bouton terminal
nommer les “sources de substrat” pour la synthèse de choline et l’enzyme nécessaire pour synthétiser la choline.
- phosphatidylcholine + lipase
- éthanolamine + choline N-méthyl transférase (3x)
Lors de la dégradation de l’ACH, expliquer comment la choline est récupérée.
réabsorption par transport actif
Nommer l’étape limitante de la synthèse de l’ACH
réabsorption par transport actif de la choline
Il existe … récepteurs M. Nommer les sites importants dans ces récepteurs pour la liaison de l’ACH. Préciser le type d’interaction intermoléculaire.
- ester = pont H
- amine 4° = ionique
- 2 poches hydrophobe
Nommer les conséquences si les groupements suivant sont modifiés dans la structure de l’ACH:
1. groupe acétyloxy plus encombrés/volumineux
2. changement longueur pont éthyl
3. substitution sur C du pont éthyl
4. N avec 1 vs 2 vs 3 méthyl
5. Changement ionisation de N
6. Ajout d’un groupe alkyl plus volumineux sur N
- diminue activité
- impossible de s’embriquer dans récepteur
- sur C-ß seulement
- minimum 2 méthyles sur N
- charge (+) est essentielle
- diminue activité
Nommer les modifications aux structures de l’ACH pour que les agonistes soient spécifiques aux récepteurs M.
- Substituer ester (acétoxy) pour:
* carbamate (H2N-COO-) = bleu
* éther (muscarine) = vert - Incorporer ester dans une structure cyclique (pilocarpine) = mauve
- Substitution méthyle sur C-ß (linéaire ou cyclique)
Nommer les conséquences de ces modifications sur la dégradation et l’absorption des AG muscariniques :
1. Substituer ester (acétoxy) pour:
* carbamate (H2N-COO-) = bleu
* éther (muscarine) = vert
2. Incorporer ester dans une structure cyclique (pilocarpine) = mauve
- abolit l’effet hydrolytique de l’AChE
- pilocarpine = alcaloïde naturel: amine tertiaire non-ionisée = absorbée par diffusion passive (pKa=7.1)
Nommer les ATG muscariniques naturels
atropine
hyoscyamine
scopolamine
Belladonne
La forme … de l’atropine, soit l’… est plus active que la forme …
- L ou S
- hyoacyamine
- D ou R
Décrire le lien entre l’ACH et l’atropine
Présence d’amine 4°, éthyl, ester
L’atropine est utilisée pour …
- diminuer motilité TGI
- antidote empoisonnement IAChE
La scopolamine est … active que l’atropine et se distingue par … D’un autre côté, l’homatropine est … active que l’atropine.
- plus
- présence d’un pont oxygéné additionnel
- moins
Nommer les modifications à l’ACH pour que les dérivés d’atropine soit ATG
acyle avec groupe hydrophobe plus volumineux
surface du récepteur a site de liaison hydrophobe supplémentaire donc si groupe hydrophobe reste sur récepteur = blocage ACH
À quelle classe appartient cette molécule: AG ou ATG des récepteurs cholinergiques?
ATG
Nommer le groupement qui confère la sélectivité aux ATG vis-à-vis des organes particuliers.
- ammoniums quaternaires
- amines tertiaires
Ces molécules sont des …
- AG ou ATG?
- quel type de récepteur?
- amine 3° ou 4°
- indication générale
- ATG
- M
- ammonium (4°)
- maladies pulmonaires (action locale, peu d’absorption)
Pourquoi le tiotropium (molécule du bas) a une action plus longue que l’ipratropium (molécule du haut)?
plus de groupe hydrophobe volumineux = se dissocie lentement des récepteurs muscariniques
Ces molécules sont des …
- AG ou ATG?
- quel type de récepteur?
- amine 3° ou 4°
- indication générale
- ATG
- M
- ammonium (4°)
- maladies pulmonaires (action locale, peu d’absorption)
Les ATG muscariniques avec des amines 3° sont … absorbés que les quaternaires. On peut augmenter leur liposolubilité en …
- mieux
- incorporant N a un cycle
Ces molécules sont des …
- AG ou ATG?
- quel type de récepteur?
- amine 3° ou 4°
- indication générale
- ATG
- M
- 3°
- vessie hyperactive
Décrire la structure les ATG muscariniques et les conséquences de leur modification:
- Amine
- substituant de N
- chaîne aliphatique
- X
- R
- 3° ou 4° (quaternaire plus actif)
- alkyle (Me, Et ou cycle)
- 2 à 4C, mais 2C = plus puissant
- présence O (ester, OH, éther, carbinol), ester = plus puissant
- au moins 2 cycles hydrophobes + possible d’avoir H ou substituant O.
La nicotine est un(e) … (acide ou base) faible. À pH physio, elle est sous forme … Elle est métabolisée par …
- base
- ionisée
- N-déméthylation
La cystine est un … à la …
- ATG
- nicotine
Les récepteurs N ont … sites de fixations α. Il faut alors … molécules de nicotine pour les activer. Les ATG des récepteurs N ganglionnaires ont une chaîne de …C de distances et les ATG des récepteurs neuromusculaires ont …C de distance.
- 2
-2 - 5-6
- 9-12
ATG nicotinique
Décrire la structure générale des bloqueurs neuromusculaires
2 pôles azotés ionisés (ium) distancés de 9-12 C
Bloqueurs neuromusculaires
Ces molécules sont des …
- AG ou ATG
- récepteur?
- type?
ATG nicotinique non-dépolarisant
Bloqueurs neuromusculaires
Ces molécules sont des …
- AG ou ATG
- récepteur?
- type?
ATG nicotinique dépolarisant
ATG nicotinique
Distinguer types de bloqueurs neuromusculaires
Dépolarisant:
- petit effet AG, puis ancrage de molécule = ATG
- Relaxant musculaire à court
Non-dépolarisant:
- dérivés isoquinolines ou aminostéroïdes
Décrire le mécanisme de réaction de l’AChe pour dégrader l’ACH
A. Ancrage ACh dans AChE
AChE: Sérine = Nü + acide et histidine=catalyseur base/acide
B. ACH: carbonyle (É) se reforme par élimination de la partie alcool de l’ester (expulsion de la choline).
Acyle lié de manière covalente au site actif.
C. Eau =Nü attaque acyle = formation intermédiaire
tétraédrique et reformation carbonyle
Acide éthanoïque qui site actif
Décrire la relation structure-activité des inhibiteurs AChE réversibles
- présence carbamate (en vert)
- présence cycle benzénique
- présence cycle pyrrolidine ionisé
Décrire le mécanisme des inhibiteurs réversibles d’AChE
compétitionnent avec l’ACh pour le site actif et sont hydrolysées beaucoup plus lentement par l’enzyme donc AChE se regénère plus lentement
Cette molécule est un … et compétitionne avec … Cependant, elle n’est pas …
- inhibiteur réversible
- ACH
- hydrolysé
L’AChE hydrolyse … les ester et … les carbamate
- rapidement
- lentement
Les IAChE sont utilisés pour le tx de … en raison de leur grande …
- l’Alzheimer
- liposolubilité permettant une distribution au SNC
«stigmines»
Cette molécule est un tx de l’Alzheimer. De quel type s’agit-il?
Inhibiteur réversible et non-compétitif de la cholinestérase
Cette molécule est un tx de l’Alzheimer. De quel type s’agit-il?
Agirait par deux mécanismes :
a)** inhibition compétitive et réversible de l’AChE.**
b) modulation des récepteurs nicotiniques centraux
(allostérique)
absorption orale est rapide et complète
Les inhibiteurs irréversibles de l’AChE sont généralement des … Ils sont absorbés par … ou …
- organophosphate (ester de phosphate)
- inhalation ou peau
Nommer la différence majeure entre les IAChE réversible et irréversible
processus de maturation qui augmente drastiquement la durée d’action des IAChE irréversibles
Expliquer comment la structrure des IAChE irréversibles influence leur durée d’action.
- Le phosphore moins électrophile = moins enclin à subir hydrolyse
- Le complexe mature ne peut plus subir d’attaque Nü donc régénération enzyme = impossible.
Décrire les conditions pour que la maturation des IAChE irréversibles soit possible
IAchE contenant au moins un P-O
V/F Les antidotes des IAChE irréversibles sont efficaces en tout temps.
F, efficaces avant la maturation.
nommer des antidotes des IAChE irréversibles
- atropine
- pralidoxine
De quel type de molécule s’agit-il? Expliquer l’influence de l’ammonium dans cette molécule.
- Inhibiteur (IAChE) irréversible
- La présence de l’ammonium augmente la sélectivité pour l’AchE
Résumer les éléments structurels importants des molécules suivantes:
- AG muscarinique
- ATG muscarinique
- ATG nicotinique
- IAChE
