Cours 14 Flashcards
Au plan qualitatif, quelles sont les différentes étapes de la pharmacocinétique ?
ADME Absorption Distribution Métabolisme Excrétion (M+E= Elimination) +++
Au plan quantitatif, comment décrire, la pharmacocinétique ?
Par le calcul de paramètres PK
La PK est aussi considérée comme ?
Les études de l’effet de l’ORGANISME sur le MEDICAMENT => cible, concentration
La PD (pharmacodynaqmique) décrit…
L’effet du médicament sur l’organisme => cible, sites d’action (réponse thérapeutique, toxicité)
Le mesure des concentrations de PA en fonction du temps permet une optimisation individuel de chaque patient grâce au…
STP = suivi thérapeutique pharmacologique
Les données de référence de PK sont mentionnées où ?
AMM
Le RCP comprend quels types de données (2) ?
Données cliniques : indications thérapeutiques, posologie et mode d’administration, constre indications, grossesse, effets indésirables…
Données pharmacologiques : PK + PD
Le médicament est un xénobiotique =
Il est normalement absent de l’organisme
Formule générale de la PK =
C(t) = f(t)
La PK repose sur l’évoltion des concentrations du PA dans l’organisme sur des échantillons le plus souvent :
sanguins
Administration intraveineuse rapide =
Bolus IV
Admnistration intraveineuse. Bolus IV particularités =>
On observe directement les phases de distribution (dans tous les tissus) et d'Elimination (D+E = bolus IV) Totalité de la dose délivrée dans la circulation sanguine INSTANTANEE DECROISSANCE TEMPORELLE (Distribution et Elimination => D+E)
Administration extra-vasculaire = voie orale/sous cutanée aussi
Passage dans la circulation systémique à partir du site d’administration (passage par le foie par voie orale)
Graphe : absortion inférieur à 100%
Abosrption MAX à Tmax (Cmax existant)
Puis décroissance révélant : D+E
Absorption, définition ?
Ensemble des mécanismes permettant le transfert du médicament de son site d’administration à son site d’action.
PASSAGE SANGUIN (en général)
La voie orale est la + utilisée => entérale.
Quelles sont les deux propriétés qui influence l’absorption ?
1) Les propriétés intrinsèques de la substance médicamenteuse
2) Les propriétés physiologiques du site d’absorption
Caractéristiques pharmaceutiques influençant l’absorption?
- Formes pharmaceutique
- PA (solubilité, pKa, poids moléculaire)
Caractéristiques physiologiques influençant l’absorption ?
- Membranes
- Métabolisme
- Flux sanguin
Quels sont les 3 mécanismes permettant le passage des membranes (perméabilité membranaire) ?
- Diffusion passive
- Transport des protéines
- Convection
Diffusion passive, quésaco ?
Principal mécanisme de perméabilité trans-cellulaire
Selon la loi de Fick => du + au - concentré
Quelles caractéristiques physico-chimiques influencent la diffusion passive du médicament ?
Poids moléculaire augmente => diffusion diminuée
Hydrophile ++ => diffusion –
Pka et Ph du milieu influent => forme non ionisée qui diffuse à travers les membranes. Théorie de la Ph parition.
Diffusion passive dans le tube digestif. Les chiffres ?
Ph varie beaucoup : 1,5 estomac et 8 colon
Sécrétions intestinales : 3L
Pancréatiques : 0,7 L
Gastrique : 2,5 L
Sels bilaires : 0,5 L
Activité enzymatique : pancréas, foie, flore intestinale, paroi intestinale
Acide acétylsalicylique : 1% ionisée dans l’estomac, 1OO% dans le sang.
Transport des protéines, quels mécanismes ?
Diffusion facilitée Transport actif (spécifique et saturable)
Le transport des protéines se fait au niveau des parties… des entérocytes
… = apicale et basolatérale
Vers la lumière : efflux
Vers la cellule : influx
Convection ?
Passage par des pores situés dans la membrane
Quels sont les deux variables qui caractérisent l’absorption ?
La quantité (q) La vitesse (v)
Autre nom donné à la “voie orale” ?
Per os = voie la plus courante
Quelles sont les 4 étapes de la voie orale ?
1) Désintégration et dissolution du médicament (perte par dégradation dans la lux intestinal)
2) Passage en solution du PA dans les fluides gastro-intestinaux
3) Passage de l’épithélium intestinal (perte par métabolisme intestinal)
4) Pénétration dans le sang (perte par métabolisme hépatique
1+2 = Caractéristiques pharmaceutiques
3+4 = Barrières physiologiques
AU FINAL : la substance est dans la circulation
Quelles sont les 3 voies parentérales ?
Sous cutané
Intraveines (IV)
Intramusculaire (IM)
Voie per ou transcutanée
Augmente dans l’appareil pilosébacée
Passage sanguin non souhaité
Voie pulmonaire (aérosols)
Action locale (topique) PUIS passage dans la circuation systémique
Qu’est ce que la pharmacotechnie ?
LA FORME GALENIQUE !!!
Rôle des excipients et du mode de fabrication dans la MOUILLABILITE.
Complexité :
+ excipients (diluants, désintégrants, tensioactifs)
+ adjuvants de fabrication (liants, lubrifiants)
Quels sont les deux facteurs liés au médicament ?
Les propriétés physico-chimiques du PA
La pharmacotechnique
Facteurs liés au patient ?
Anatomie
Physiopathologie
Associations thérapeutiques et interactions
L’anatomie du patient, quelle rôle joue-t-elle dans l’absorption ?
Hétérogénéité de l’intestin grêle : 200 à 400 m(carré)
Surface de l’estomac : 2m(carré)
Associations thérapeutiques et interactions (=coprescriptions), quel rôle dans l’absorption ?
Touche directement le tractus gastro-intestinal
Transit = accélération de la vidange gastrique (métoclopramide)
Ph-Gastro intestinal (GI) (les antiacides favorisent l’ionisation), pansement GI (et si ionisée, pas de passage vers la circulation)
Touche AUSSI la barrière intestinale
L’absorption orale des médicaments peut être limitée par :
1) La perméabilité membranaire
2) Les phénomènes de transport : efflux à cause de la glycoprotéine P
3) Le métabolisme pré-systémique => 1er passage intestinal + 1er passage hépatique
Biodisponibilité ?
1- la quantité (q) et la vitesse (v) de l’absorption
2- du PA
3- d’une forme pharmaceutique donnée
4- pour le rendre disponible à ses sites d’action
Paramètres de biodisponibilité ?
Cmax => intensité et vitesse (pic)
Tmax => vitesse de passage du PA dans la circulation systémique
AUC => quantité (q) totale en PA ayant atteint la circulation
Profil de la courbe : C(t) = f(t)
Calcul du facteur F de biodisponibilité ?
LOGICAL =>
F = ASC pour la voie considérée/ASC pour la voie IV(bolus)
C’est la fraction de dose absorbée
A clairance constante (=élimination comparable)
En normalisant la dose (pour une même dose)
Rôle de la vitesse de passage et importance de la formulation ?
Pour une même dose et une ASC identique :
Tmax peut être trop courte (vitesse trop élevée) => TOXIQUE
Tmax peut être trop grand (vitesse trop lente) => NO EFFICACITY
Tmax comme il faut => effet thérapeutique
La distribution d’un médicament intervient APRES son accès dans la circulation sanguine. Quels en sont les deux étapes ?
- Distribution systémique (devenir sanguin)
2. Distribution tissulaire (devenir dans tissus)
Quels sont les deux phénomènes majeurs de la DISTRIBUTION ?
1- interaction avec protéines plasmatiques circulantes et cellules sanguines
2- capacité à atteindre espaces tissulaires et interagir avec les cibles
Dans le sang le médicament existe sous 2 formes. Lesquelles ?
- Libre, pharmacologiquement active et diffusible
- Liée, forme de transport
+aux PROT plasmatiques : albumine, préalbumine, alpha-1-glycoprotéine acide
+aux hématies, leucocytes (rarement)
Qu’est ce que la “fu” (notion relative à la distribution systémique)
FRACTION UNBOUND
Fraction libre et active (=diffusible à travers les membranes) dans le sang.
La liaison aux protéines plasmatiques et cellules circulants(hématies surtout) dépend de plusieurs facteurs :
- affinité du médicament pour le site de liaison
- quantité de PROT
- présence d’autres substances(=compétition pour le même site)
- quantité de médicament (de manière à saturer les PROT et augmenter la “fu”)
La liaison aux protéines influence :
- la durée d’action (libération des formes de stockage)
- le délai d’action (affinité importante pour les PROT au départ)
REMARQUE importante et logique :
Les formes actives sont non liées dans le sang ET liées dans les tissus
RECTO
Quels facteurs du médicament favorisent sa distribution ?
La NON-ionisation (pKa)
Sa petite taille (poids moléculaire faible)
Sa LIPOPHILIE
Espace tissulaire (donne les chiffres du cours et les 3 types)
40% du poids corporel
Espaces PROTEIQUE/LIPIDIQUE/MINERAL(rôle mineur)
Les facteurs influençant la distribution ?
- Composition des espaces physiologiques
- Barrières membranaires
- Débit sanguin général et local
- Liaison aux PROT
La perfusion tissulaire varie en fonction des organes. On distingue 3 niveaux, du + perfusé au - perfusé. Lesquels ?
- foie, rein, coeur
- os, tissu adipeux
- ongles, phanères
Comment peut-on définir la distribution ?
Comment un équilibre dynamique entre deux compartiments : PLASMATIQUE et TISSULAIRE.
Cela dépend de la : VASCULARISATION (perfusion de l’organe) ET de l’AFFINITE (aux protéines plasmatiques et tissulaires)
Qu’est ce que l’élimination ?
La somme de tous les mécanismes qui concourent à faire disparaître le PA de l’organisme.
ELIMINATION = ?
Métabolisme + Excrétion
Elimination = M+E (ADME)
2 types d’élimination, lesquels ?
1) Après une transformation de la structure moléculaire du médicament => métabolisme
2) De manière directe sous forme inchangée => excrétion
L’élimination concerne également les métabolites issus de la transformation du PA
Le foies est le BIG BOSS du Métabolisme car :
Pourcentage enzyme/poids est le GRAND du corps !
Veine porte : 1,1L/min
Artère hépatique : 0,4L/min
Veine hépatique : 1,5L/min
Métabolisme intestinal ?
Il existe un site de métabolisme oxydatif au niveau des entérocytes
1er passage intestinal (métabolisme pré-systémique)
Les médicaments très lipophiles sont vraiments difficiles à éliminer DU COUP les enzymes procède en 2 phases :
Médicament apolaire (1)=> Métabolite (2)=> Métabolite conjugué polaire => Excrétion
Flèche 1 = Métabolite
Flèche 2= Métabolite conjugué polaire
Le métabolite peut être :
Inactif
Polaire hydrosoluble => excrétion
Actif => prodrug (comme la alpha-méthyl-noradrénaline)
Toxique
REMARQUE : parfois certains métabolites sont moins polaires que les produits parents
L’excrétion concerne qui ?
Le médicament sous sa forme inchangée
Les divers métabolites produits
=> ces entités sont éliminées de l’organisme par des mécanismes d’excrétion
Le foie élimine les produits grâce à la bile et les fécès.
La sécrétion biliaire ACTIVE est médiée par ?
Des protéines de transport exprimées sur les canalicules biliaires.
Le médicament excrété par la bile est alors déversé tel quel dans l’intestin et peut être réabsorbé tel quel dans la circulation ou éliminé dans les fécès.
Le médicament arrive dans la lumière intestinale après excrétion sous quelle forme ?
- apolaire inchangé
- glucorono-conjugué (polaire) > hydrolyse enzymatique possible > PA > sang (=cycle entéro-hépatique)
Mécanisme général de l’excrétion reinale :
- Filtration glomérulaire
- Sécrétion et réabsorption ACTIVES au niveau du tube contourné PROXIMAL
- Excrétion et réabsorption PASSIVES au niveau du tube distal
QUANTIFIEE PAR LA CLAIRANCE REINALE
Filtration glomérulaire
Phénomène passif
Forme non liée (fu) aux PROT plasmatiques
Taille des molécules inférieur au seuil de filtration
Vitesse de filtration glomérulaire (180L/jour)
La sécrétion tubulaire dans les urines
- Phénomène actif
- Nombreux transporteur
- Saturable
La réabsorption tubulaire vers la circulation
Passif : pour des molécules non ionisées et lipophiles
Actif : pour des molécules polaires et ionisées
Les 3 mécanismes qui prennent place dans rein
1- La filtration glomérulaire
2- La sécrétion tubulaire dans les urines
3- La réabsorption tubulaire dans la circulation
Résumé de l’élimination
Qualitatif => mode
- Voies (biliaire/reinale)
- Produit inchangé ou métabolite
- Fraction active concernée (c’est la “fu” qui est éliminée)
Quantitatif => vitesse
- Constante de vitesse d’élimination, le Ke
- Demi-vie t(1/2)
- Clairance (CL)
Quel pourcentage de personnes reçoivent un traitement inefficace / développe un effet indésirable du fait de la variabilité PK ?
Traitement inefficace : 20 à 30%
Effet indésirable : 10 à 15%
