Cours 12-13 Flashcards
GABA-A et GABA-B Différences entre les récepteurs ?
GABA-A => récepteur ionotropique (c’est celui là qu’on a étudié en UE3.2 quand on a abordé l’influx nerveux, canal Cl-) GABA-B => récepteur couplé à une protéine G
EPO, quésaco ? Donnez le plus d’infos possibles
C’est un facteur de croissance qui se lie à un récepteur à activité tyrosine kinase.
Qui est un antifongique ?
FLUCYTOSINE !
Subtilités : - Agoniste inverse - Antagoniste neutre
Agoniste inverse => diminue l’activité constitutive du récepteur Antagoniste neutre => s’oppose à la fixation de la molécule sur le récepteur
Récepteur natriurétique ?
Enzyme à activité guanylate cyclase
Les types de pharmacométries existantes ?
Il existe 2 types de pharmacométrie => De la réponse(= effet dans l’organisme) ET de la liaison(= avec le ligand)
Principales cibles moléculaires :
Récepteurs membranaires (40%) ou nucléaires (10%) Enzymes (25%) Canaux ioniques et transporteurs (15%) Autres (10%)
Quels sont les différents types de ligands ?
1) Neuromédiateurs ou neurotransmetteurs
2) Hormones
3) Autacoïdes(= hormones locales à effet “courte durée” comme les Pg)
ATTENTION => La Nad est un neuromédiateur tandis que l’Ad est une hormone car elle est transportée par voie sanguine après sécrétion par les cellule chromaffines des médulo-surréanles.
Quels sont les différents tyes d’agonistes ?
1) Agoniste naturel=endogène
2) Agoniste complet (celui ci est fabriqué par l’homme et induit une réponse à 100% identique à l’agoniste naturel)
3) Agoniste partiel (celui ci induit une réponse partiellement identique à l’agoniste naturel)
4) Agoniste inverse (induit un effet oposé à l’agoniste naturel => changement de configuration du récepteur => diminution de son activité constitutive => réponse biologique inverse). EXEMPLE : Récepteurs GABAergique ou HISTAMINIQUE. Dans le cas du GABA effet agoniste => myorelaxant, anticonvulsivant, anxyolitique. GABA effet agoniste inverse => contracturant, convulsivant, anxiogène.
Quels sont les différents types de canaus ioniques ?
Type 1 => ligand dépendant
Type 2 => voltage dépendant
Quels sont les différents types de substrat que peut rencontrer une enzyme ?
1- Substrat naturel (La COX produit des Pg à partir de l’acide arachidonique)
2- Inhibiteur (L’aspirine se fixe sur la COX empéchant la fixation du substrat naturel. Cette fixation est réversible ou irréversible)
3- Pro-drogues => réaction enzymatique nécessaire pour générer le métabolite actif (comme la simvastatine)
4- Faux-Substrat => production d’u métabolite anormal (comme l’alpha-CH3-Nad)
Quels sont les différents types de récepteurs membranaires ?
1- RCPG
2- Récepteurs ionotropiques(=canaux)
3- Récepteurs à activité enzymatique(=récpteurs enzymes)
I) Présentation des RCPGs
II) Exemples de RCPGs
I) Présentation des RCPGs
- 1 peptide formé de 7 hélices alpha transmembranaires
- 700 types de RCPGs
- Stimulis très variés
- Cible de 25% des médicaments
- Salbutamol, AGONISTE des B2-R => dilatation bronchique
- Acebutolol(le même effet que le Propranolol), ANTAGONISTE des B1-R => traite l’hypertension
II) Exemples de RCPGs
IIA) Récepeteur B1
- Nad => prot. Gs => adéylate cyclase activation => AMPc+++
- Exemple : B1-R cardiaque > +++AMPc > PKA activation > phosphorylation des canaux Ca2+ > augmentation de la force de la contraction cardiaque
IIB) Récepteur GABA-B
- GABA=> prot. Gi => adénylate cyclase inhibition => AMPc —
- Exemple: GABA-B du système nerveux central > —AMPc > PKA non activée > PAS de phosphorylation des canaux K+ > augmentation de la perméabilité membranaire aux K+ => hyperpolarisation
IIIC) Récepteur alpha1
- Nad => Gq => IP3 + DAG à partir de la phosphatidylinositol
- Exemple : récepteur alpha-1 muscle lisse > +++IP3 > libération Ca2+ du RE > activation de la calmoduline et des kinases > phosphorylation chaîne légère myosine > contraction
I) Présentation des récepteurs enzyme
II) Quels sont les différents types de ces dits récepteurs ?
III) Fonctionnement des récepteurs
IV) Donne des exemples de chaque récepteur
I) Présentation des récepteurs enzyme
- 1 domaine de liaison extra-cellulaire
- 1 seul hélice alpha transmembranaire
- 1 seul domaine enzymatique intracellulaire
II) 2 types :
- 1) Activité tyrosine kinase
- 2) Activité guanylate cyclase
III) Fonctionnement des récepteurs ?
ACTIVITE TYROSINE KINASE
Fixation médiateur => phosphorylation de résidus tyrosyl en intra-cellulaire => phosphorylation de protéines en intracellulaires => activation de facteurs de transcription => synthèse protéique => croissance cellulaire
ACTIVITE GUANYLATE CYCLASE
Fixation médiateur => activation de la guanylate cyclase => GTP transformé en GMPc => activation de protéines kinases => réponse cellulaire
IV) Exemples de récepteurs
ACTIVITE TYROSINE KINASE
- Récepteurs à l’insuline(molécule hypoglycémiante)
- Récepteur à l’VEGF que l’on détruit avec Bevacizumab afin de freiner la formation de réseaux artériels cancéreux.
- Récepteur JAK2 à l’EPO
ACTIVITE GUANYLATE CYCLASE
Récepteur aux peptides natriurétiques (comme l’ANF=Facteur Natriurétique Auriculaire) qui régulent la pression artérielle.
Justifier cette citation :
“un même neuromédiateur peut agir sur un récepteur canal et un RCPG”
GABA :
- Récepteur GABA-A : canal ionique à perméabilité anionique (Cl-)
- Récepteur GABA-B : RCPG
Acétylcholine :
- Récepteur nicotinique : canal ionique
- Récepteur muscarinique : RCPG
I) Présentation des récepteurs canaux
II) Type de récepteurs
III) Exemples
I)
- 5 sous unité qui constituent un canal ionique
- La liaison du récepteur provoque l’ouverture du canal ionique et l’entrée d’ions
II)
- Récepteur à perméabilité cationique
- Récepteur à perméabilité anionique
III)
RECEPTEUR A PERMEABILITE CATIONIQUE
- Récepteur cholinergique nicotinique => l’acétycholine est le médiateur, une entrée d’ions Na+ est générée, intervient dans la JNM. La nicotine est un cholinomimétique utilisé dans le sevrage tabagique.
- Récepteur NMDA du glutamate => le neuromédiateur est le glutamate(excitateur). Entrée d’ions Na+ et Ca2+. L’Amantadine est le bloqueur de ce canal ionique. On l’utilise pour bloquer ce canal ionique ET traiter la maladie de Parkinson CAR elle augmente la libération de dopamine et bloque sa réabsorption.
RECEPTEUR A ACTIVITE ANIONIQUE
- Récepteur GABA-A => entrée d’ions Cl-, ouverture stimulée par les benzodiazépines qui augmentent l’affinité du récepteur au GABA (fréquence d’ouverture augmentée TANDIS que les barbituriques augmentent le temps d’ouverture du can**al). Traitement :
- Anxiolytique
- Myorelaxant
- Sédatif
- Anticonvulsivant
I) Présentation des récepteurs nucléaires
II) Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
III) Exemples
I)
- Localisation intracellulaire
- Cible de ligands lipophiles
- Ils se fixent à une région promotrice d’un gène
- Augmentation ou diminution de la synthèse d’une protéine donnée
II)
- Liaison médiateur-récepteur
- Fixation du complexe sur des séquences spécifiques de l’ADN
- Augmentation ou diminution de la transcription génique
- Augmentation ou diminution de la transcription génique
- Augmntation ou diminution de la synthèse d’ARN messager
- Augmentation ou diminution de la synthèse protéique
- Réponse celluaire
III)
- Récepteurs aux hormones stéroïdes
- Récepteur à la vitamine D (impliquée dans l’absorption du Ca2+ et croissance osseuse). Le calcitriol(forme hormonalement active de la vitamine D) permet de traiter le rachitisme.
- Récepteur à la progestérone (impliquée dans la gestation, la progestérone est sécrétée naturellement par le corps jaune afin de générer un silence utérin sans lequel toute gestation serait impossible).
- Récepteur des glucocorticoïdes (diminue la synthèse des molécules pro-inflammatoires). La cortisone est un anti-inflammatoire
- Récepteur aux hormones thyroïdiennes
Où se localisent les canaux ioniques ?
IL SONT UBIQUITAIRES
Se localisent surtout dans les membranes des cellules excitables.
Le stimulus conditionne l’ouverture du canal.
Illustre cela.
CANAUX VOLTAGE DEPENDANT
Le canal s’ouvre sous l’effet d’une varation de potentiel de membrane => Na+, K+ et Ca2+
CANAUX LIGAND DEPENDANT
Le ligand se fixe sur son récepteur associé au canal. Cette fixation entraîne alors l’ouverture du canal : Na+ et Cl-.
Quel est le potentiel de repos d’une cellule nerveuse ?
Quelle est la valeur seuil d’une cellule nerveuse ?
Anesthésiques locaux : mode de fonctionnement
Repos : -70 mV
Valeur seuil : -50mV
ANESTH2SIQUES LCOAUX :
Ils bloquent les canaux sodiques excitateurs et empêchent ainsi la transmission de l’influx
La sensibilité doloureuse est alors supprimée sans entraîner de perte de conscience. On pense tout de suite à la Lidocaïne.
Quels sont les différents types de récepteurs post-synaptiques ?
- Récepteur ionotropique(= canal) : Na+, K+, Ca2+ et Cl-
- RCPG : GABA-B et canaux potassiques
Principe de la pharmacométrie de liaison ?
Etude de la liaison spécifique d’un ligand radiomarqué
Définir le Kd
Kd = constante de dissociation *(paramètre d’affinité)*
Elle définit la concentration de ligand nécessaire afin d’occuper la moitié des récepteurs.
- Mathématiquement : Kd = [radioligand] pour (1/2)Bmax
- (Bmax= densité totale de récepteurs)
RAPPEL : liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique
Pharmacométrie de la réponse correspond à :
L’effet de la molécule sur l’organisme => Activité intrinsèque (= capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important)
Antagoniste compétitif, notions du cours ?
Antagoniste NON compétitif, notions du cours ?
ANTAGONISTE COMPETITIF
- Liaison sur le même site que l’agoniste
- Généralement réversible
- Compétition sur le site de liaison
- Emax de l’agoniste inchangée (Emax : efficacité)
- Equation de Schild => log(dose ration-1) = log[B] - logKB
- Avec Dose ratio = [Agoniste nécessaire pour obtenir le même effet en présence d’antagoniste]/[Agoniste en “temps normal]
- [B] :concentration en antagoniste
- KB :constante de dissociation
ANTAGONISTE NON COMPETITIF
- Modulation allostérique du récepteur
- Diminution de l’affinité agoniste-récepteur => Diminution de l’Emax.
Durée de vie moyenne des GR ?
120 jours
Concernant l’EPO
I) RÔLE
II) Production, Régulation et Récepteurs ?
III) Administration d’EPO en cas d’insuffisance reinale
IV) Mode d’action
I)
- RÔLE : Contrôle de la production des GR pour éviter une anémie ou polyglobulie.
II)
- PRODUCTION : 90% par le rein et 10% par le foie
- REGULATION : par l’oxygénation du sang et des organes, en particulier la PO2 au niveau des REINS. Une diminution de la PO2 reinale entraîne une production d’EPO par la lignée érythroblastique.
- RECEPTEURS : présents à la surface des cellules souches hématopoïétiques, c’est un récepteur membrannaire. C’est le récepteur JAK2 à activité tyrosine kinase.
III)
- En cas d’insuffisance reinale chronique la sécréion d’EPO est diminuée => anémie.
- Traitement => stimuler les récepteurs JAK2 par de l’EPO recombinante humaine. Ces cellules vont proliférer et se différencier afin de permettre la production de GR.
CHIFFRES : 25000 patients hémodialysés traités en France et 1M dans le monde.
IV)
- Liaison EPO-Récepteur
- Changement de conformation de JAK2, rapprochement des tyrosines kinases intracellulaire (=dimérisation des récepteurs)
- Phosphorylation intracellulaire en cascade puis transmission du signal dans la cellule
- Expression des gènes de prolifération et de différenciation vers la lignée érythrocytaire
Comment prolifèrent les lymphocytes ?
- Ils prolifèrent sous l’action de facteurs de croissance.
- Cette stimulation a lieu sous l’effet de cytokines parmi lesquelles on peut citer les interférons et les interleukines.
IL-2 ?
Rôle et indications possibles ?
- L’Interleukine 2 recombinante humaine (en tant qu’agoniste) est utilisée POUR :
- Induire la prolifération de LT cytotoxiques
- Indications =>
- Cancer du rein métastatiques
- Mélanome métastatique
IFNalpha
- Utilisation thérapeutique d’IFNalpha recombinant humain
- Même propriétés que les IFN naturels
- Stimule les cellules immunitaires
- Action anti-virale
- Action toxique directe sur les cellules tumorales
- Mêmes effets indésirables que ceux observés dans une infection virale aigüe (fièvre, frissons, courbatures…)
-
Principales indications :
- Hépatites virales B et C
- Cancer du rein et mélanomes à des stades avancés
- Certaines formes de leucémies, lymphomes
Les immunosuppresseurs ont plusieurs cibles, lesquelles ?
CIBLES des IMMUNOSUPPRESSEURS
- CIBLE 1 : phosphatase calcineurine
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CIBLE 2: kinase mTOR(=mamalian target of Rapamycin)
- REMARQUE : Un antigène est détecté par le TCR d’un macrophage. Les Ca2+ intracellulaires augmentent alors. Ils activent la phosphate calcineurine qui induit la déphosphorylation d’un facteur de transcription. Il engendre la synthèse d’IL-2. Celle-ci est alors responsable de l’activation de la kinase mTOR qui induit la transition cellulaire G1 =>S => activation et prolifération des lymphocytes.
Les MEDICAMENTS immunosuppresseurs
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Inhibiteurs de PHOSPHATASE CALCINEURINE :
- Ciclosporine
- Tacrolimus
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Inhibiteurs de la KINASE mTOR :
- Sirolimus
- Everolimus
Les immunosuppresseurs “biologiques” : les Ac
- AVANT : on utilisait des sérums (obtenus à partir de lapins ou chevaux). Les sérums se composent d’Ac polyclonaux anti-lymphocytaires => déplétion GLOBALE en lymphocytes(= effet beaucoup trop large=> toxique).
- APRES : Ac monoclonaux humanisés/chimériques
- Exemple : RITUXIMAB => Ac anti-CD20 (marqueur spécifique des lymphocytes B) utilisé dans les rejets de greffe et maladies auto-immunes. Région constante humaine ET région variable murine(=relatif au RAT).
INTERACTION des médicaments avec des structures ou des substances exogènes, lesquelles ?
Virus
Champignons
Bactéries
Parasites
Action des antiviraux ou des antirétroviraux, exemple du VIH.
- Inhibition de l’entrée dans la cellule
- Inhibition de la fixation au co-récepteur CCR5 (Maraviroc)
- Inhibition de la fusion des membranes LT4/VIH (Enfuvirtide)
- Inhibition de la rétrotranscription de l’ARN en ADN
- Inhibition de la transcriptase inverse (Efavirenz)
- Inhibition de l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire
- Inhibition de l’intégrase (Raltégravir)
- Inhibition de la formation de protéines virales matûres
- Inhibition de la protéase virale (Atazanavir empêchant le clivage de la protéine virale immature en protéine fonctionnelle)
Comment les antibiotiques détruisent-ils les bactéries ?
Détaille les différents mécanismes possibles en illustrant chacun d’eux par des exemples de “médicaments-cibles”.
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MECANISME 1 : Altération de l’enveloppe bactérienne
- Polymixines : augmentation de la perméabilité de la membrane externe
- Glycopeptides : inhibition de la biosynthèse du peptido-glycane qui constitue la paroi bactérienne
- Béta-lactamines : inhibition de la transpeptidation (= dernière étape de la formation du peptido-glycane (PG). Elle consiste à relier le nouveau PG à l’ancien).
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MECANISME 2: Inhibition de la synthèse d’ADN grâce aux ANTIFOLIQUES(= inhibition synthèse des bases puriques et pyrimidiques ([M] : P2))
- Sulfamides : inhibition du dihydroptéroate synthétase (enzyme qui forme le précurseur de l’acide folique)
- Triméthoprime : inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFR) (permet la réduction de la vitamine B9(= acide folique) utile aux bactéries)
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MECANISME 3 : inhibition de la transcritpion de l’ADN en ARN
- Rifamycine : inhibition de l’ARN polymérase bactérienne
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MECANISME 4 : Inhibition de la synthèse protéique par un encombrement stérique des sous unités ribosomiques.
- Macrolides(= josamycine et érythromycine) : fixation sur la sous-unité 50s.
- Aminosides : fixation sur la sous unité 30s.
Comment les antifongiques détruisent-ils les champignons ?
Détaille chaque mécanisme ET illustre chacun d’entre eux par un “médicament-cible”
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MECANISME 1 : altération de l’enveloppe cellulaire fongique
- Polyène : Augmentation de la perméabilité de la membrane cytoplasmique
- Azolés : inhibition de la synthèse d’ergostérols
- Echinocandines : inhibition de la Bêta-D-glucane-synthase
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MECANISME 2 : inhibition de la réplication de l’ADN
- Flucytosine : inhibition de la deoxyuridine monophosphate
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MECANISME 3 : inhibition de la synthèse protéique
- Flucytosine : inhibition de 5-Fluoro-Uridine Triphosphate
