Cours 12: Neurobio de la schizophrénie Flashcards

Question

cmt la migration peut etre un facteur de risque associé a scz? décrire les métanalyse associés?

Answer 1

– 2 méta-analyses : (1ère est celle que présente le Kaplan) • 1) Cantor-Graae : Risque avec immigraRon, surtout dans 2ième généraRon – RR de 1ère généraRon = 2.7 vs 2ième = 4.5 • 2) Bourque et al : Risque sensiblement le même pour 1ère généraRon (RR de 2.3) VS 2ième généraRon (RR de 2.1, 1 ou 2 parents immigrants) – Globalement:2-3x+risqueSCZlorsHxmigraRon – Met en relief le fx post-migraRon (discriminaRon) = « expérience chronique de défaite sociale » (stress chronique amène atrophie de l’hippocampe) – Touchetousimmigrants,maiscertainsgroupesplusqued’autres • Le fait d’avoir la peau de couleur noire = augmente risque • Le fait de venir d’un pays en voie dév = augmente risque – NonspécifiqueàSCZ(vraiaussipourMAB)

Answer 2

– Lien présent, mais le fait que soit un fx de risque est encore maRère à débat. On sait que cannabis amène persistance anormale des Sx subcliniques de psychose. – Jeunes qui uRlisent cannabis à adolescence ont début de SCZ plus tôt, surtout les hommes (2.7 ans avant) – L’adolescence paraît être un moment crucial où cannabis joue un rôle = remodelage CPF où bcp de Récepteurs endocannabinoïdes – Polymorphisme gène COMT = allèle valine homozygote = plus à risque (VAL-VAL)

Answer 3

* Conclusion : l’effet de l’uRlisaRon du cannabis sur Sx psychoRques = + fort encore si la personne vit en ville (+ 6.8 % risque ajouté) * ExplicaRon = sensiblisaRon développementale (fragmentaRon sociale = stress = épigénéRque = altéraRon neurodéveloppementale = sensibilité plus grande du cerveau aux effets « psychoRsants » du cannabis)...

Answer 4

– Augmentation risque de psychose si exposition trauma dans l’enfance, mais pas clair si Fx de risque • Comprend l’abus sexuel, abus physique, abus émotionnel et négligence en bas âge – Mais recherches à ce sujets ont lacunes importantes : si rétrospecRf, est-ce fiable si demandé à Pt psychoRque et si on suit dès enfance, le fait de savoir = acRon = change la trajectoire... – Selon Houston et al, gens exposés trauma en bas âge (en comparant à groupe qui ne l’a pas été) qui consomment du cannabis à l’adolescence = plus de risque de développer Sx psychose – Stress accumulé = rôle important également – On sait que bcp évènements stressants dans 2 semaines avant début Sx

Answer 5

■ Modèle mésocorticolimbique • Compatible avec l’hypothèse dopaminergique • ↓ cortex préfrontal à ↑ système limbique • Daniel Weinberger ■ Modèle fronto-temporal • Emphase sur les déficits mnésiques • CD Frith ■ Modèle fronto-thalamo-cérébelleux • Thalamus: Rôle clé dans les états de conscience • Cervelet: Rôle clé dans la perception du temps • Nancy Andreasen

Answer 6

``` o Élargissement des ventricules latéraux o Perte de matière grise (4%) o Perte de matière blanche (2%) - Cortex préfrontal médian - Gyrus frontal inférieur - Cortex cingulaire antérieur - Gyrus temporal médian et supérieur - Amygdale / hippocampe - Insula et thalamus ```

Answer 7

■ Les pertes de matière grise communément observées dans la SCZ et dans les autres troubles o Cortex cingulaire antérieur dorsal (fonctions exécutives) o Insula (émotions) ■ Pertes de matière grise qui sont plus prononcées dans la SCZ que dans les autres troubles o Cortex préfrontal médian, insula, amygdale et thalamus ■ Volumes accrus de matière grise dans la SCZ o Striatum

Answer 8

tech: § Analyses volumétriques ET analyses en diffusion-tensor imaging en gros: § Pertes de matière blanche moins importantes que pertes de matière grise (2%) 1) Haijma, 2013; Schizophr Bull § 317 études de volumétrie; N>9000 § Pertes de volume de matière blanche, surtout au niveau du cortex préfrontal 2§ Études en diffusion-tensor imaging § Mesure d’intégrité de la matière blanche § Méta-analyse de 8 études de Yao (2013); Schizophr Res § Pertes: Surtout au niveau du cortex préfrontal et temporal; possiblement au niveau du corps calleux aussi § Relativement peu d’études; niveau d’évidence plutôt faible

Answer 9

* Dopamine * Glutamate * Sérotonine * GABA * Cannabinoïdes Sont tous interconnectés.

Answer 10

* 1ère idenRfiée * Basée sur des drogues qui induisent ou exacerbent sx posiRfs psychoRques (amphétamines, cocaïne, ritalin, lévodopa) * Basée sur la découverte des anRpsychoRques (AP) dont le mécanisme principal est un blocage des récepteurs D2. A ce jour tous les AP efficaces sont des bloqueurs D2. * L’anomalie dopaminergique principale serait présynapRque, affectant la synthèse de la dopamine, ses niveaux de base ainsi que sa libéraRon.

Answer 11

1) tyrosine= precurseur de dopamine, est approté dans les neurones dopaminergiques par un tyrosine transporteur 2) tyrosine hydroxylase (TOH) convertie la tyrosine en DOPA 3) DOPA convertie en DA par DOPA decarboxylase 4) DA dans vésicules synaptiques par VMAT2

Answer 12

plusieurs mecanisme pour terminer son action 1) DAT (DA transporteur) transporte DA gors de la fente synaptique et le ramene dans le neurone dopa 2) COMT ou MAO-A ou MAO-B ( cathechol-o-methyl-transferase) va degrader les DA )extracellualire)

Answer 13

A. NigroStriée Substance noire pars compacta à striatum dorsolatéral B. MésoLimbique Aire tegmentaire ventrale ànoyau accumbens C. MésoCorRcale Aire tegmentaire ventrale àcortex préfrontal D. TubéroInfundibulaire Hypothalamus à hypophyse antérieure E. (Thalamique)

Answer 14

-Sx POSITIFS (délire et hall) et motivation -HYPERACTIVITÉ de cebe voie = Sx posiRfs, mais aussi Sx agressivité, surtout si contrôle sérotoninergique de la DA est aberrant -• Hyperdopaminergisme associée aux sx posiRfs • HallucinaRons et délires secondaires

Answer 15

Aire tegmentale ventrale (ATV) dans mésencéphale vers Système limbique: Noyau accumbens Amygdale Hyppocampe

Answer 16

Normalement, la relâche de la dopamine est liée au stimulus, la dopamine est créatrice de saillance contextuellement significative o Dans la psychose, la relâche de dopamine est exagérée et indépendante du contexte o Saillance aberrant Ø Délire = construction cognitive à partir de cette saillance aberrante Ø Hallucination = attribution d’une saillance, mais cette fois, aux stimuli qui proviennent de l’univers interne de la personne

Answer 17

expérience: ■ Paradigmes d’anticipation de la récompense (motivation) o Temps1: Présentation d’une récompense pouvant être obtenue (3 niveaux: grande, petite, pas de récompense) o Temps2: Exercice de rapidité d’exécution (exemple: déplacer une manette quand une cible apparaît à l’écran) o Temps3: Obtention de la récompense méthode:■ Méta-analyse de Radua (2015) dans JAMA Psychiatry o 23 études en IRMf; N total = 917 patients ■ Résultats o Durant l’événement d’anticipation de la récompense, on observe une hypo-activation du striatum ventral chez les SCZ o Il y a une corrélation négative entre l’activation du striatum ventral et la sévérité de symptômes négatifs de la SCZ ■ Conclusion: ↑ réponse aux stimuli inappropriés ET ↓ réponse aux stimuli pertinents

Answer 18

V. | F. Touche centre plaisir et motivation

Answer 19

``` 1)Première par1e ■ Corps: Aire tegmentale ventrale ■ Terminaisons: cortex préfrontal dorsolatéral ■ Déficits cogniRfs causé par HYPOACTIVITÉ (DÉFICIT d’acRvité dopaminergique) ``` 2)■ Corps cellulaires: aire tegmentaire ventrale ■ Terminaisons axonales: cortex préfrontal ventromédian ■ Symptômes NÉGATIFS causé par HYPOACTIVITÉ ***Voie associée aux sx cognitifs & négatifs

Answer 20

``` -Aire préfrontale dorsolatérale fcts excécutives -Aire ventromédiane régulaRon affective -Aire orbitofrontale contrôle pulsionnel ```

Answer 21

Sx positifs = hyperactivité voie mésolimbique, alors que Sx négatifs = hypoactivité de voie mésocorticale.

Answer 22

Étude 1: Imagerie anatomique(morphométrie)(Modinos,2013;Cortex) o 9 études; N=438 patients > Étude a démontré un lien entre les hallucinations auditives et le volume du gyrus temporal supérieur gauche Étude 2:Jardri, 2011; Am J Psychiatry – Dix études (IRMf & TEP): N total= 68 patients; pas de sujets sains > expérience consiste à : Les patients appuient sur un bouton pour indiquer quand l’hallucination commence et quand elle cesse ``` >observations: ■ Activations – Aires du langage (aire de Broca) -aire auditive primaire (cortex temporal supérieur gauche) - aires de la mémoire (lobe temporal médian) ```

Answer 23

– Langage intérieur + fausses attributions / - cortex auditif (bottom- up) / - dysfonctions de la mémoire verbale

Answer 24

Régions impliquées chez le sujet sains: - Cortex préfrontal dorsolatéral - Cortex cingulaire antérieur - Cortex pariétal supérieur Altérations dans la schizophrénie -↓ cortex préfrontal dorsolatéral ↑ cortex cingulaire antérieur

Answer 25

Régions impliquées chez le sujet sains: - Cortex préfrontal latéral - Cortex temporal médian - Hippocampe Altérations dans la schizophrénie: ↓ hippocampe ↑ cortex temporal médian

Answer 26

Régions impliquées chez le sujet sains: - Cortex préfrontal médian - Jonction temporopariétale Altérations dans la schizophrénie: ↓ cortex préfrontal médian

Answer 27

■ LE NT EXCITATEUR DU SNC ■ Considéré comme le MASTER SWITCH du cerveau (pcq peut exciter n’importe quel neurone dans cerveau) lien ak scz: ■ De plus en plus cible de la recherche pour trouver de nouveaux agents pharmacologiques ■ Systèmes glutaminergiques = interagissent avec systèmes DA

Answer 28

– Glycine – D-serine

Answer 29

neurones à glycine (peRte quanRté) et cellules gliales (majorité)

Answer 30

A. CorticoTronculaire B. CorticoStriatale | C. ThalamoCorticale D. CorticoThalamique E. CorticoCorticale

Answer 31

- importante – Voie descendante – O : neurones pyramidaux dans cortex pré-frontal – T : tronc cérébral, centres neurotransmission • ATV et substance noire (DA) • Locus coeruleus (NE) • Raphe (Sérotonine) – Donc joue un rôle primordial dans régulation/libération de NT

Answer 32

hypofoncRonnement des récepteurs NMDA, soit SCZ = anomalies neurodéveloppementales a/n des synapses glutaminergiques, notamment interneurones GABA preuve: – utilisation de PCP et Kétamine= antagonistes des récepteurs NMDA, > Rendent donc ces récepteurs hypofonctionnels – Ces substances miment toutes les dimensions de SCZ et non seulement les Sx posiRfs

Answer 33

1) neurone pyramidale libére du glutamate pour communiquer al neur gabergiques; ce glutamate se lie au recepteur NMDA SUR LE NEUR GABAERGIQUE 2) du gaba va etre libéré du neur gabaergique et se lie au recepteur GABA sur un autre neur glutamaergique 3) ce dernier neur est inhibé, ce qui dim la liberation du glutamates provenenant de ce neurone

Answer 34

■ Anomalies, au niveau cortex préfrontal, des interneurones GABA = ont des récepteurs NMDA qui hypofoncRonnent et le glutamate n’a pas son effet sur l’interneurone ■ Résultat : l’interneurone ne libère pas de GABA, donc n’inhibe pas le deuxième neurone pyramidal ■ Ce dernier se met à produire du glutamate +++ (hyperacRf)

Answer 35

1) ■ On se souvient que la voie descendante GLUTAMATERGIQUE corRco- tronculaire communique avec voie MÉSOLIMBIQUE DA au niveau ATV ■ S’il y a libéraRon de glutamate ++ dans ATV, va sRmuler ++ voie mésolimbique, qui va libérer ++ DA no acumbens = Sx posiRfs 2)■ De la même façon, la voie corRco-tronculaire aurait un impact sur la voie mésocorRcale DA et expliquerait Sx négaRfs ■ Seulement, passe par interneurone GABA : – Glutamate en EXCÈS dans voie glutaminergique = sRmule neurones GABA = INHIBENT les neurones DA de voie mésocorRcale

Answer 36

usuallly, glut av ecxiter les cell de manèires normale pr le sfaire excreter DA. ds scz> sa va faire secretr trop de DA. si ya hypofonction trop important et que ya lm de glutamtes> sa va endommager cell> mort

Answer 37

■ Prévalence à vie de 65 à 90% du tabagisme dans la SCZ ■ Dépendance plus sévère dans la SCZ que dans la population générale o Plus de cigarettes, plus grosses puffs, plus grande teneur en nicotine o Cessation tabagique plus difficile

Answer 38

■ Problèmes de santé +++ o Le tabagisme augmente de 12 fois le risque de décéder d’un trouble cardio-vasculaire dans la SCZ ■ Récepteurs nicotiniques α4β2 / α7 o ↑ DA, système mésolimbique o ↑ DA, cortex préfrontal o ↑ glutamate, hippocampe ■ Nicotineàeffets pro-cognitifs chez le sujet sain (attention, vitesse de traitement de l’information, etc.) (Heishman, 2010)

Answer 39

§ Nicotine dans SCZ à ↑ cognition § Attention, vitesse psychomotrice & mémoire de travail § Sevrage à détérioration cognitive ■ Autres processus cognitifs d’intérêt § Processus de filtrage (auditory gating, PPI, etc.)

Answer 40

■ Étude en IRMf (Jacobsen, 2004; Biol Psychiatry) § 26 fumeurs (13 SCZ, 13 normaux) § RCTs, db insu, patch de nicotine (28-35 mg) vs placebo § Mémoire de travail (n-back) § Dans SCZ, nicotineà↑ activations cingulaires ■ Association génétique entre la schizophrénie & CHNR7 (Consortium) ■ Études post mortem: ↓ expression génique des récepteurs nicotiniques dans la SCZ (Leonard, 2007) ■ Environ 7 essais cliniques avec agonistes α7 (Freedman, 2014) à résultats encourageants surtout en ce qui concerne la mémoire de travail

Answer 41

Ø Psychoses toxiques & taux de conversion (Niemi-Pyntarri, 2013) • Finlande; registres hospitaliers • N>18 000; follow-up de 8 ans depuis 1ère hospitalisation • Psychoses: Alcool >>> cannabis & speed • Conversion (spectre SCZ): – Cannabis (46%); speed (30%); hallucinogènes (21%); alcool (5%)

Answer 42

``` ∆9-THC (iv) à des sujets sains (D’Souza et al., 2004, 2008) • Étude à double insu, avec placebo • Symptômes positifs & négatifs • Désorganisation de la pensée • Dissociation, euphorie & anxiété ```

Answer 43

o Solowij, 2016; Biol Psychiatry o Déficits robustes au niveau de l’attention, de la mémoire verbale et de la vitesse de traitement o Déficits, également, des fonctions exécutives

Answer 44

l Dans membranes neuronales post-synaptiques; synthèse sur demande l Anandamide (Devane, 1992) l 2-arachidonlyglycerol (2-AG) (Roques, 1998) l Anandamide transporter; enzyme de dégradation = fatty acid amide hydrolase (FAAH) Ø Récepteurs l CB1 (Devane, 1988); CB2 (Munroe, 1993)

Answer 45

l Récepteur métabotropique; pré-synaptique; k≈ récepteurs NMDA Concentrations élevées: Cortex préfrontal, cortex cingulaire antérieur et postérieur, hippocampe et cortex temporal médian, insula, cervelet l Concentrations modérées: Striatum, amygdale, substance grise péri- acqueductale, moelle épinière

Answer 46

Cortex, Amygdale, Hippocampe, NAc, | PAG

Answer 47

-la localisation des recepteits CB1 sont diff ( Cortex, Amygdale, Hippocampe, NAc, PAG) -↑ CSF anandamide levels in SCZ - densité des récepteurs CB1 dans le cortex préfrontal dans la SCZ -↑ CB1 binding dans nucleus accumbens, the cingulate cortex, the inferior frontal cortex and the medial temporal cortex (1 étude en TEP (Ceccarini, 2013; Neuroimage)) -

Answer 48

Meltzer, 2004; Am J Psychiatry • • • Étude RCT, double insu; 4 semaines; N=42; phase aigue Cannabidiol (antagoniste CB1) vs amisulpride (antipsychotiques très efficace) à amélioration similaire des symptômes de la SCZ

Answer 49

``` chlorpromazine(LargacRl), halopéridol(Haldol), flupenthixol(Fluanxol), perphénazine, fluphénazine (Modecate), etc. ``` Propriété commune: Blocage des récepteurs D2 de la dopamine

Answer 50

– Les antipsychotiques soulagent les symptômes positifs de la SCZ,mais 30% des patients qui ne répondent pas au traitement ■ Typiques – Peu d’efficacité pour les symptômes négatifs(10%),affectifs et cognitifs de la SCZ ■ Typiques à symptômes extrapyramidaux (SEP) – Akathisie(1) – Dystonie(2) – Parkinsonisme(3) – Dyskinésietardive(4)

Answer 51

qui? - clozapine (plus efficace que les typiques dans le traitement des patients réfractaires au traitement - Risperidone (1993), olanzapine (1996), quétiapine (1997), ziprasidone (2001), aripiprazole (2002) Plus forte affinité pour les récepteurs 5-HT2A de la sérotonine que pour les récepteurs D2. Les atypiques se dissocient plus rapidement de récepteurs D2 que les typiques (< affinité)

Answer 52

o Méta-analyse de 212 RCTs de Leucht (2013) Lancet – Quelques antipsychotiques atypiques sont supérieurs aux neuroleptiques classiques: clozapine, amisulpride & olanzapine – Les atypiques produisent moins de SEP, mais ils occasionnent davantage de gain de poids

Answer 53

■ Tomographie par émission de positrons (Seeman, 2002) o Traceur = raclopride o Si occupation des récepteurs D2 > 60% o Alors: efficacité antipsychotique o Valable pour les typiques et les atypiques Noyau caudé ■ L’exemple clé de la rispéridone o Saturation rapide des récepteurs 5-HT2A à faible dose, mais absence d’effet thérapeutique o Augmentation de la doseàaugmentation de l’occupation des récepteurs D2 àeffet thérapeutique

Answer 54

o Si occupation des récepteurs D2 >80% o Alors: Dysphorie (striatum ventral) o Alors: Symptômes extrapyramidaux (s. dorsal) o Valable pour les typiques et les atypiques

Answer 55

■ Si on ne traite pas SCZ, cette voie est intouchée... quoique chez 15%, troubles du mouvement pré-traitement ■ Si HYPERACTIVITÉ de voie = désordre mvt hyperkinéRque (chorée, dyskinésie, Rc). Exemple : blocage chronique des D2 de voie nigrostriée = dyskinésie tardive par hypersensibilisaRon ou aug des D2 pour contrecarrer blocage chronique ■ Si DÉFICIENCE EN DA = rigidité, bradykinésie, tremblement et rigidité (Parkinsonisme) subst noire> striatum dorsal Fait parRe du système nerveux extrapyramidal = contrôle mouvement volontaire

Answer 56

■ Habituellement, neurones sont acRfs et INH la libéraRon PRL ■ Dans SCZ non traitée, cebe voie est normale ■ AP(A) bloquant D2 : dim INH = augmentent PRL = hyperPRL iatrogénique – Galactorrhée – Troublessexuels/menstruels – Risqued’ostéoporose ■ Corps: hypothalamus ■ ProjecRon: glande pituitaire antérieure