Cours #10 Flashcards
L’apprentissage et la mémoire chez l’aplasie
Eric Kandel (prix Nobel, 2000) a utilisé l’aplysie, une limace de mer, pour étudier la formation d’une trace mnésique dans un modèle animal très simple. Il a étudié le réflexe de retrait de la branchie déclenché par une stimulation tactile du siphon.
Le manteau est écarté de façon à montrer la branchie dans sa position normale.
Lorsqu’on applique un jet d’eau sur le siphon, la branchie se rétracte.
La sensibilisation du réflexe retrait de la branchie chez l’aplysie
La sensibilisation permet d’identifier et d’apprendre à éviter les stimuli nocifs ou menaçants.
Après un choc électrique sur la queue (stimulus nocif) l’aplysie répond à une stimulation tactile du siphon par une amplification du retrait de la branchie = sensibilisation.
Mécanisme de sensibilisation du réflexe de retrait de la branche chez l’aplysie (neurones impliqués…)
L’image représente les neurones impliqué dans le réflexe de sensibilisation.
Un stimulus douloureux appliqué sur la queue active le neurone modulateur sérotoninergique, qui facilite la neurotransmission à la synapse entre le neurone sensoriel et le neurone moteur.
Cette expérience douloureuse résulte d’un renforcement temporaire de l’activité des connections synaptiques, c’est une sorte de mémoire à cour terme (MCT).
Mécanisme moléculaire de la sensibilisation (sérotonine stimule quoi + long terme…)
La sérotonine stimule une élévation de messagers secondaires (cAMP et PKA) qui facilite la libération de glutamate dans l’espace synaptique lorsque le siphon est stimulé tactilement. Cette augmentation transitoire du glutamate correspond à une MCT.
La mémoire à long terme résulte de renforcements persistants des connections synaptiques: La stimulation répétée (choc électrique sur la queue) du neurone modulateur sérotoninergique produit une sensibilisation à long terme qui dépend de la transcription de nouveaux gènes et de la synthèse de nouvelles protéines. Celles-ci vont entrainer la formation de nouvelles connections synaptiques (changements morphologiques au niveau synaptique pour en augmenter l’efficacité).
Anatomie de l’hippocampe
L’hippocampe est formé de 2 fines couches de neurones repliées l’une sur l’autre:
le gyrus denté et la corne d’Ammon (CA). La corne d’Ammon est divisée en 4 parties, mais les plus importantes sont les régions CA1 et CA3.
L’information entre dans l’hippocampe par le cortex entorhinal via la voie perforante.
Les axones de la voie perforante font synapse sur les neurones du gyrus denté.
Les cellulaires granulaires du gyrus denté émettent des axones, les fibres moussues, qui font synapses sur les cellules pyramidales de l’aire CA3.
Les axones des cellules pyramidales CA3 se ramifient, l’une des branches quitte l’hippocampe par le fornix. L’autre branche, qui forme les collatérales de Schaffer, fait synapse sur les neurones pyramidaux de CA1.
Les cellules pyramidales CA1 projettent enfin à leur tour leurs axones vers le subiculum ou le cortex entorhinal.
Une tranche d’hippocampe de rat in vitro
Il est possible de retirer l’hippocampe du cerveau des souris/rats de laboratoires et de le découper en tranches avec un microtome (épaisseur des tranches: 450 μm).
On peut maintenir ces tranches vivantes pendant 4-5 heures et faire des enregistrements
in vitro.
La découverte de la potentialisation à long terme
La potentialisation à long terme (PLT) est un mécanisme de plasticité synaptique initialement décrit dans l’hippocampe, qui comme on l’a vu, a un rôle critique dans la mémorisation.
1ère découverte de la PLT (Norvège, 1973): T. Bliss et T. Lomo, qui travaillaient sur des lapins in vivo, ont montré qu’une stimulation à haute fréquence de courte durée des synapses de la voie perforante sur les neurones du gyrus denté provoquait une PLT.
La plupart des études subséquentes ont été faites sur les synases formées par les Schaffer collatérales sur les neurones de CA1 sur des tranches d’hippocampes de rats (in vitro).
Potentialisation à long terme dans CA1
Dans une expérience type, une électrode implantée dans un neurone CA1 de tranches d’hippocampe enregistre l’activité post-synaptique (PPSE) induite par la stimulation de 2 afférences. Ces stimulations- test sont pratiquées à toutes les minutes pendant 15-30 minutes (pour avoir une réponse de base stable).
Puis, une brève stimulation à haute fréquence (100Hz), la tétanisation, est délivrée sur les afférences 1, ce qui induit la PLT. La stimulation-test suivante génère un PPSE de plus grande amplitude que ceux de la ligne de base.
Les afférences 2, sur le même neurone, mais qui n’ont pas subi de tétanisation ne démontrent pas de PLT; la PLT est spécifique à l’afférence tétanisée.
Ainsi, les modifications résultant de la tétanisation rendent les synapses stimulées plus efficaces.
La PLT est très durable
Cette PLT a été induite par une stimulation tétanique via des électrodes implantées dans un rat éveillé. La PLT est encore présente après une année
Chaque point représente l’amplitude d’un PPSE évoqué par stimulation électrique des synapses qui ont subi la tétanisation.
Mécanisme de la PLT dans CA1
Les médiateurs de la transmission synaptique excitatrice dans l’hippocampe sont les
récepteurs du glutamate.
Prenons comme exemple une synapse typique entre les collatérales de Schaffer et les cellules pyramidales CA1. La stimulation des collatérales de Schaffer provoque la libération de glutamate qui agit sur les récepteurs post-synaptiques AMPA et NMDA.
Lorsque le potentiel de membrane post-synaptique est trop négatif, les récepteurs NMDA sont bloqués par les ions Mg2+. Le courant ionique produit (PPSE) provient seulement du passage des ions Na+ à travers les récepteurs AMPA.
Lorsque la libération de glutamate coïncide avec une dépolarisation post- synaptique suffisante pour enlever les ions Mg2+, le canal du récepteur NMDA se libère et laisse entrer les ions Na+ mais aussi Ca2+ .
Augmentation du calcium au niveau post-synaptique
Preuve de l’augmentation du calcium:
Deux types d’expériences ont prouvé que la PLT s’accompagne d’une augmentation de la concentration post-synaptique d’ions calcium.
le blocage des récepteurs NMDA par un antagoniste (ex. APV)
le blocage de l’élévation de la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ par l’injection d’un chélateur
de Ca2+ dans le neurone post-synaptique
Ces deux procédés inhibent l’induction de la PLT. Effets de l’augmentation du calcium post-synaptique:
L’élévation de la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ active 2 protéines
kinases:
la protéine kinase C
la protéine-kinase II calcium-calmoduline-dépendante = CaMKII
Les protéines-kinases régulent l’activité d’autres protéines par phosphorylation
(transfert de groupements phosphate).
Différents mécanismes d’expression de la PLT dans CA1 (entrée de Ca2+ active quoi…) deux mécanismes distincts qui augmentent l’efficacité de la synapse
Donc, l’entré de Ca2+ par les récepteurs NMDA active des protéines kinases qui
augmente l’efficacité d’une synapse par deux mécanismes distincts.
La phosphorylation des récepteurs AMPA (par PKC ou CaMKII) induit probablement un changement de conformation de la protéine qui augmente la conductance ionique du canal. C’est-à-dire que l’efficacité des récepteurs AMPA pré-existants augmente.
L’insertion dans la membrane post- synaptique de récepteurs AMPA nouvellement formés. Il y aurait des vésicules situées à proximité de la membrane qui contiendraient des récepteurs AMPA en réserve. Ces vésicules pourraient fusionner avec la membrane post-synaptique et augmenter le nombre de récepteurs AMPA.
Croissance des épines dendritiques en réponse à une PLT
La fusion des vésicules contenant les récepteurs AMPA avec la membrane post- synaptique (diapo précédente) permet augmenter le nombre de récepteurs fonctionnels au niveau de la synapse. Cette addition de membrane (avec récepteurs) entrainent des modifications structurales des épines dendritiques, qui apparaissent comme gonflées. Après une PLT, les épines dendritiques se développent et parfois même se divisent pour accueillir de nouvelles synapses.
Chacune des microphotographies représente la même dendrite à des temps
différents après l’induction de la PLT.
Modifications structurelles:
formation de nouvelles épines dendritique une heure après l‘activation de l‘hippocampe.
Dépression à long terme dans l’hippocampe
S. Dudek et M. Bear (1992) montrèrent que la stimulation tétanique à basse fréquence des collatérales de Schaffer provoquait un affaiblissement de la transmission synaptique. C’est la dépression à long terme (DLT).
Enregistrement des PPSE d’un neurone CA1 lorsqu’il est stimulé alternativement par 2 inputs.
L’enregistrement effectué montre la stimulation tétanique à basse fréquence (1Hz) (flèche) des afférences 1. Il y a une réduction de la réponse par rapport à la ligne de base = DLT.
La DLT est spécifique: la stimulation de l’afférence 1 n’affecte pas la réponse produite par la
stimulation de l’afférence 2.
Mécanismes expliquant la PLT et DLT dans l’hippocampe (1)
L’induction de la DLT est aussi produite par l’activation des récepteurs NMDA et l’entrée de Ca2+ dans le neurone post-synaptique.
Comment le même signal, c’est-à-dire une élévation de Ca2+ au niveau post-synaptique, peut-il
conduire à la fois à l’induction de la PLT et de la DLT ?
La différence est liée au niveau d’activation des récepteurs NMDA.
Si le neurone post-synaptique est faiblement dépolarisé (SBF) -» blocage partiel des
récepteurs NMDA -» peu de Ca2+ entre par le canal des récepteurs NMDA (DLT)
Si le neurone post-synaptique est fortement dépolarisé (SHF) -» Mg2+ sort et libère tous les canaux des récepteurs NMDA -» afflux massif d’ions Ca2+ par les canaux (PLT)
VOIR POWERPOINT schema
