COURS 01 - DEV DES MÉDICAMENTS Flashcards
donner quelques exemples d’origines de médicaments (4)
- naturelle
- semi-synthétique
- synthétique
- biotechno (ex : Ac monoclonaux)
vrai ou faux : le dev clinique des vaccins diffère en plusieurs points que celui des médicaments
FAUX
les vaccins sont découverts à l’aide de technologies différentes mais leur dev clonique suit les étapes formelles applicables aux médicaments
phase pré-clinique - décrire la recherche pharmacodynamique
- développement d’un médicament avec une cible moléculaire en tête (ex : récepteur d’une substance endogène, enzyme, transporteur moléculaire / peuvent etre d’origine humaine ou MO)
- plusieurs milliers de molécules sont souvent produits afin de trouver un candidat pour le dev clinique
- il y a des études sur les cellules et les animaux, complémentées par la bioinformatique
phase pharmacodynamique de la phase pré-clinique : qu’est-ce que la chimie médicinale
branche de la chimie qui s’occupe de la prod des nouveaux medicaments
phase préclinique régulée - description
phase préclinique plus tardive régulée par Santé Canada via la soumission des résultats précliniques (incluant le modèle animal de la patho à traiter) et des données toxicologiques animales
phase préclinique régulée - que cherche-t-on a déterminer en ce qui a trait à la toxicologie? (5)
- toxicité aigue
- toxicit chornique
- effets sur la reproduction
- mutagénèse et carcinogénèse
- pharmacocinétique chez l’animal
phase préclinique régulée - comment détermine-t-on la toxicité aigue? (2)
- administration unique d’une dose à la recherche de signes de toxicité (qualitatif) et de la dose léthale (quantitatif)
- se fait habituellement sur des rongeurs
phase préclinique régulée (toxicité aigue) - quelles doses quantitatives cherche-t-on à déterminer? (2)
- LD50 : dose létahle 50, tuant 50% des animaux en 7 jours
- dose maximale non léthale
phase préclinique régulée - comment détermine-t-on la toxicité chronique (3)
- après administration répétée de la substance
- on détermine la durée de l’étude de manière proportionnelle a l’utilisation humaine envisagée de la substance, et on l’administre selon la voie d’administration humaine envisagée
- on utilise 2 espèces animales, dont un non rongeur (chien, singe…)
phase préclinique régulée (toxicité chronique) - quelle dose cherche-t-on à déterminer?
la dose maximale répétée sans effet toxique
phase préclinique régulée (toxicologie) - que cherche-t-on à déterminer en ce qui a trait aux effets sur la reproduction (3)
- effets sur la fertilité
- effets sur les descendants de parents traités
- substance tératogène?
phase préclinique régulée (toxicologie) - comment détermine-t-on l’effet sur la fertilité
administration avant l’accouplement
phase préclinique régulée (toxicologie) - comment détermine-t-on l’effet sur les descendants de parents traités?
administration aux femelles gestantes
phase préclinique régulée (toxicologie) - qu’est-ce qu’une substance tératogène? (2)
- qui cause des malformations congénitales, souvent de façon indépendante de la dose
- effets souvent spécifiques à une espèce animale donnée
qu’est-ce que le drug repruposing (réutilisation de médicaments) (4)
- une approbation de santé canada pour un médicaments porte sur une molécule et sur une indication/pathologie précise
- le drug repurposing, c’est quand on l’utilise pour une autre indcication : il s’agit d’une prescription d’un med diposnible pour une autre indication que celle approuvée suite a des découvertes fortuites ou un raisonnement particulier
- c’est un usage non autorisé (off label), mais pas illegal : cest toutefois mieux s’il y a eu des essais cliniques formels
- ex : thalidomide (avant : sédatif, maintenant : myéolome multiple) et dexaméthasone (avant : anti-inflam, maintenant : covid-19)
phase préclinique régulée (toxicologie) - comment est faite l’étude de la mutagénèse et de la carcinogénèse? quel est son but?
- in vitro sur des cellules en cultures et/ou des bactéries (test de Ames) et chez l’animal
- on veut déterminer s’il y a une incidence d’apparition de tumeurs de toute nature qui est augmenté par le medicament
phase préclinique régulée (toxicologie) - comment est évaluée la pharmacocinétique
- les petits animaux métabolisent et éliminent plus vite, mais les paramètres pharmacocinétiques (ADME) sont tout de même étudiés chez cette population
développement clinique du médicament (phase 1) - description générale (3)
- essais initiaux chez un petit nombre de volontaires normaux (sains), environ 20-50
- ça peut aussi etre des malades si donner le med a des sujets sains est non éthique (ex : chimioTx)
- c’est la première fois que le med est donné à des humains, mais cest à court terme
développement clinique du médicament (phase 1) - buts (3)
- but : déterminer les paramètres pharmacocinétiques, étudier le métabolisme et l’excrétion, établir une ou des doses utiles et voir si le med nouveau et bien toléré / objectif principal : sécurité
- on veut déterminer l’chelle de doses (tolérance, dose optimale…), identifier les métabolites (biotransformation) et l’influence de la prise de nourriture (interaction avec med oral)
- on ne recherche pas a ce stade d’effets thérapeutiques
développement clinique du médicament (phase 1) - relation temps-réponse pharmacoogique après une dose unique de med
définir T0, l’intervalle T0-T1, T0-T2 et T1-T3
- T0 : administration du med
- T0-T1 : temps requis pour entrée en action
- T0-T2 : temps requis pour action max
- T1-T3 : durée d’action
développement clinique du médicament (phase 1) - relation temps-réponse pharmacoogique après une dose unique de med
identifier la partie 1
concentration seuil - concentration en deca de laquelle il n’y a aucun effet
développement clinique du médicament - décrire le processus de la phase 2 (2)
- recherche initiale de l’effet thérapeutique chez des malades atteints d’une patho pertinente
- on utilise un groupe traité et un groupe témoins
développement clinique du médicament - décrire les buts de la phase 2 (3)
- établir une relation dose-réponse en étudiant l’effet clinique ainsi que des biomarqueurs
- continuer a étudier la tolérance et les effets indésirables
- démontrer statistiquement que le med est plus efficace que le placebo ou est + ou = a un med de référence prescrit pour cette condition
développement clinique du médicament - donner des exemples de biomarqueurs pouvant être étudiés en phase 2 (3)
- TA
- PSA (cancer de la prostate)
- charge virale du VIH…
développement clinique du médicament - décrire la phase 3 (6)
- essais cliniques comme dans la phase 2, mais a une échelle plus grande
- étude multicentre et souvent internationale
- l’étude se base sur un régime thérapeutique à doses répétées
- utilise les concepts de randomisation et de double-insu
- le groupe témoin reçoit un placébo ou une thérapie standard (s’il n’ets pas éthiquement acceptable de laisser les malades sans Tx)
- le med est approuvé our usage clinique après une phase 3 concluante
développement clinique du médicament (phase 3) - définir randomisation
assignation au groupe trait ou témoin au hasard
développement clinique du médicament (phase 3) - définir double-insu
le patient et l’investigateur de première ligne ne savent pas quel régime est appliqué à ce patient
développement clinique du médicament - décrire la phase 4 (1)
- inclu le post-marketing et la pharmacovigilance
développement clinique du médicament - décrire les buts de la phase 4 (5)
- préciser les effets indésirables rares
- en connaitre davanatage sur son usage dans des groupes particuliers de patients (ex : pédiatriques)
- déterminer de nouvelles applications
- déterminer les effets à long terme (incidence sur la mortalité, la qualité de vie)
- déterminer les possibilités d’association avec d’autres med
développement clinique du médicament (phase 4) - qu’est-ce que la pharmacovigilance (3)
- recherche des effets indésirables rares
- rapports à Santé Canada via un formulaire rempli par un professionnel de la santé ou une autre personne
- des mises en garde ou des retraits de med peuvent en résulter
développement clinique du médicament - définir placebo
formulation sans substance active mais ressemblant en apparence au med testé
développement clinique du médicament - durée et couts des essaies cliniques
pourquoi est-ce que les essaies cliniques sont la phase la plus couteuse du dev d’un med? (1)
- le dev clinique demande en moyenne 7 à 8 ans, ce qui ampute bcp da profitabilité des breets, qui durent 20 ans
développement clinique du médicament - durée et couts des essaies cliniques
quel est l’impact du haut cout des essaies cliniques dans le dev d’un med? (2)
- grande contrainte, pcq implique qu’il faut récupérer l’investissement durant la période de validité restante du brevet (environ 12, 13 ans)
- les nouveaux med coutent donc de plus en plus cher
développement clinique du médicament - médicaments génériques : description (3)
- la premiere version approuvé d’un med innovateur est le produit de référence selon la loi, mais à l’expiration du brevet, toute compagnie peut mettre en marché des versions génériques de la même molécule
- ces version ont le même ingrédient actif, et des normes fédérales de fabrication et de controle de la qualité s’appliquent
- les excipients peuvent cependant etre différents, et l’apparence aussi
développement clinique du médicament - médicaments génériques : définir bioéquivalence
- forte similitude de paramètres pharmacocinétiques (80-125%) a la meme dose que le med innovateur avec prédiction d’effets thérapeutiques et indésirables semblables
développement clinique du médicament - médicaments génériques :
vrai ou faux : c’est moins exigeant de mettre en marché un générique qu’une nouvelle molécule?
VRAI :
le dossier soumis a Santé Canada doit comporter la preuve de bioéquivalence du générique, mais sans plus puisque la molécule en tant que telle a déjà été approuvée
développement clinique du médicament - médicaments génériques : quel est l’interet du générique? (2)
- recherche et le développement sont simplifiés
- une concurrence commerciale peut s’établir
= moindre cout pour le patient et le syst de la santé
développement clinique du médicament - médicaments génériques : particularités des anticorps monoclonaux (2)
- La reproduction exacte d’une molécule organique (med normal) est simple, mais la reprod de protéines thérapeutiques comme les anticorps monoclonaux est plus complexe (impossible de recréer les memes en tout point)
- Cependant, des normes pour des anticorps bio-similaires ont été avancées (même cible moléculaire, pharmacocinétique semblable).
développement clinique du médicament - produits naturels : comment sont-ils régulés? (3)
- santé canada régule la commercialisation des prod naturels pour leur qualit., leur étiquetage et autres considérations
- mais ces produits n’offrent pas les garanties scientifiques fournies par les essais cliniques formels
- on veut surtout s’assurer qu’ils ne sont pas dangereux
développement clinique du médicament - produits naturels : nommer leurs catégories (6)
- suppléments de vitamines/minéraux
- préparations à base de plantes médicinales
- remèdes traditionnelles
- homéopathie
- probiotiques
- enzymes
considérations sur la rechercher pharmaceutique - maladies rares (“orphelines”) : particularités du dev de med pour ces maladies (3)
- il est potentiellement plus payant de dev des Tx de maladies prévalentes que de maladies rares
- toutefois, ceci est de moins en moins vraies car des incitatifs fiscaux sont maintenant disponibles
- par contre, le cout de dev des med pour ces maladies reste aussi grand, mais il y a moins de patients à qui les vendre : ces med coutent donc bcp plus chers pour le patient, les assureurs et le réseau de santé
considérations sur la rechercher pharmaceutique - duplication brevetée : donner la description (2 + ex)
- consiste à essayer de controuner un brevet une molécule x en créant des molécules très similaires, mais pas tout à fait pareilles
- les modifications sont parfois opportunistes et ne visent qu’à prod un med de plus de la même classe que le med x afin de s’approprier une part du marché
- ex : losartan vs valsartan
considérations sur la rechercher pharmaceutique - Tx curatif vs symptomatique : décrire le marché des médicaments curatifs vs symptmatiques
- symptomatiques : le traitement palliatif de la douleur ainsi que les Tx symptomatiques visant des maladies chrooniques ont un grand marché
- curatifs : s’adressent surtout aux maladies infectieuses et parasitaires, et à certains cancers → ces med sont plutot rares
considérations sur la rechercher pharmaceutique - Tx curatif vs symptomatique : nommer un espoir de traitement curatif pour plusieurs maladies héréditaires
la thérapie génique
considérations sur la rechercher pharmaceutique - éthique en recherche : comment s’assure-t-on de l’éthique? (5)
- il existe des normes industrielles
- il y a une protection des sujets (conventions internationales, code civil)
- on fait la balance des risques/bénéfices dans les essaies cliniques
- les comités d’éthique en recherche gèrent les droits et la sécurité des patients ainsi que l’intégrité scientifique
- on enregistre les essaies et leurs résultats
considérations sur la rechercher pharmaceutique - éthique en recherche : nommer des exemples de droits des patients (3)
- liberté de consentir
- droit de retrait
- droit à un suivi adéquat
considérations sur la rechercher pharmaceutique - information d’origine industrielle : décrire les particularités des informations pharmaceutiques reçues par les professionnels de la santé (2) et par le publique (1)
- professionnels de la santé : bombardés de pub pharmaceutiques, les études à résultats négatifs ou neutres ont peu de chances d’etre diffusés et de rejoindre les professionnels
- public : aussi bombardé, mais moins au Canada qu’aux USA (tendance à la hausse par contre)
nommer les considérations économiques du dev de med (3)
- brevets
- génériques
- maladies rares
nommer les considérations sociétales du dev de med (4)
- éthique
- publicité
- produits naturels
- diffusion de l’info
