College 1 Tolerantie en auto-immuniteit Flashcards
wat is tolerantie?
het gecontroleerd niet reageren van lymfocyten op (auto)-Ag waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
Hoe specifiek is tolerantie?
Ag specifiek –> gaat over de adaptieve afweer
Welke twee soorten tolerantie zijn er en waar vinden deze plaats?
- centrale tolerantie: in primaire lymfoïde organen = beenmerg en thymus
- perifere tolerantie: in secundaire lymfoïde organen = milt, lever en MALT
Wat is het effect van centrale en perifere tolerantie?
centrale tolerantie: deletie
perifere tolerantie: anergie en suppressie
Wat is centrale tolerantie en voor welke cellen is dit?
Verwijderen cellen via apoptose/deletie
- B-cellen
- T-cellen
Hoe werkt de centrale tolerantie inductie van T-cellen?
- positieve selectie in de cortex
Interactie TCR met MHC + Ag via corticale epitheelcel
–> gaat het mn over herkennen van lichaamseigen MHC
a) geen interactie –> apoptose/deletie
b) zwakke interactie –> door naar medulla
c) sterke interactie –> apoptose/deletie want verwachting dat auto-reactief - Negatieve selectie in de medulla
Interactie TCR met MHC + auto-Ag op medullaire epitheelcel (mbv AIRE)
–> Gaat mn over het herkennen van auto-Ag icm eigen MHC
a) herkenning –> apoptose/deletie = KLONALE DELETIE of Treg
b) geen herkenning –> door naar circulatie
waarvoor is de perifere tolerantie?
voor cellen die ontsnappen aan de centrale tolerantie
wat zijn de mechanismen van perifere tolerantie?
- Anergie: biinding van (auto)-Ag aan de Ag receptor in de afwezigheid van co-stimulatoire signalen –> enkel signaal 1 krijgen –> geeft te weinig stimulatie waardoor klonale anergie
- Regulatoire T-cellen: suppressie
- CD25 = IL-2 R –> wegvangen van IL-2 met hoge affiniteit
IL-2 = belangrijke groeifactor voor T-cellen
- CTLA4: interactie met CD80/86 op APC waardoor deze geen co-stimulatoire signalen meer kan geven aan T-cellen
- Productie van IL-10 en TGF-b
- productie van cytotoxisch granzym wat meteen werking heeft op autoreactieve T-cel
Welke signalen heeft een T-cel nodig voor activatie?
Signaal 1: TCR aan Ag op MHC-molecuul op APC –> activatie
Signaal 2: CD80/86 op APC bindt aan CD28 op T-cel –> IL-2 productie door T-cel –> overleving en proliferatie
Signaal 3: cytokine productie door T-cel en APC die elkaar daarmee stimuleren –> differentiatie
Hoe noemen we de ontwikkeling tot Treg en hoe werkt dit?
Klonale deviatie: auto-reactieve T-cellen differentiëren en rijpen uit tot regulatoire T-cel –> actieve suppressie van B-cellen en T-cellen in de periferie
LET OP: klonale deletie vindt plaats in de thymus
Klonale anergie en suppressie in de periferie
Welke factor is belangrijk voor regulatoire T-cellen?
FOXP3 = transcriptiefactor
wat zijn kort de 7 mechanismen van het doorbeken van de tolerantie?
- Ag en T-cel onafhankelijke activatie van B-cellen = polyklonale activatie
door bvb EBV - Ag onafhankelijke activatie van T-cellen door superAg
- Moleculaire mimicry
- bystander activatie bvb cytokine storm
- doorbreken immune privileged sites
- immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- verlies/afwezigheid van regulatoire T-cellen
Hoe werkt de klonale activatie als doorbraak van de tolerantie?
Als gevolg van een infectie die T- of B-cellen activeert
bvb door EBV
Bindt op B-cellen –> expanderen (EBV heeft B-cel nodig voor replicatie) –> als auto-reactieve B-cel dan kan potentieel een AIZ ontstaan met auto-As
Ag en T-cel onafhankelijke activatie van B-cellen
Hoe werkt de activatie door superAg als doorbraak van de tolerantie?
Ag onafhankelijke activatie van B-cellen of T-cellen
Bvb s. aureus die stafylococcen enterotoxin B produceert –> bindt aan vBeta Kant van TCR en aan zijkant MHC –> crosslinking en activatie van T-cel –> kan activatie van autoreactieve T-cellen
Hoeft dus niet het juiste Ag te zijn die past op de TCR
Hoe werkt moleculaire mimicry als doorbraak van de tolerantie?
Kruisreactie tussen Ag van een MO dat gelijkend is aan een auto-Ag waardoor activatie van het IS tegen een lichaamseigen Ag
Wat is bystander activatie als doorbraak van de tolerantie?
Mede activatie auto-reactieve lymfocyten tijdens infectie waardoor cytokine storm
Reguliere T-cel die specifiek is voor bvb een virus wordt geactiveerd door een APC –> cytokine productie door T-cel voor bvb andere B- en T-cellen –> autoreactieve T-cellen worden ook geactiveerd
Wat is de doorbraak van immune priviliged sites als doorbraak van de tolerantie?
Bepaalde delen in het lichaam zijn afgeschermd voor het IS
Bvb oog met retina-bloed barrière of testis-bloed barrière
Als schade van deze organen door bvb trauma –> kunnen afgeschermde Ag vrijkomen –> immuun reactie op gang
Wat is de productie van neo-Ag als als doorbraak van de tolerantie?
- posttranslationele modificatie: Ag verandert (kan bvb tijdens een inflammatie)
–> kunnen in aanraking komen met IS bij apoptose bvb - Haptenisatie: medicijn kan binden aan lichaamseigen Ag bvb membraan eiwit erytrocyt
–> hierdoor kan conformatie verandering waardoor het als “vreemd” wordt beschouwd
–> Of de combinatie wordt sowieso als “vreemd” beschouwd
–> hierdoor immuunreactie
hoe werkt het verlies van T-cellen als doorbraak van de tolerantie?
Regulatoire t-cellen beschermen door suppressie van het IS
–> afwezigheid hiervan kan voor provelmeen zorgen
wat is een voorbeeld van moleculaire mimicry?
Guillain-Barre syndroom (GBS)
= post-infectieuze auto-immuun neuropathie met snel progressieve verlamming van de armen en benen –> kruisreactie
Na een infectie met een MO (bvb campylobacter) –> Ig tegen MO om infectie te klaren
–> structuur Ag van MO lijkt sterk op structuur in celmembraan (onder de myelineschede) van zenuwcellen
–> Ig reageren op zenuwen en induceren zo schade hieraan –> zenuwuitval (infiltratie van Mf)
Hoe vaak komt GBS voor?
1 op de 2000-5000 infecties
Wat is een voorbeeld van doorbraak van immune privileged sites?
Sympathische oftalmopathie (uveitis)
Oog –> door bvb trauma komen Ag vrij –> APC –> LK –> T-cel activatie –> naar beide ogen –> inflammatie –> schade
Wat is een bekend syndroom wat geassocieerd is met de afwezigheid van regulatoire T-cellen?
IPEX-syndroom = immuundysregulatie polyendocrinopathie, enteropathie en X-gebonden
Aageboren defect in FOXP3 –> Tf voor Treg –> door defect krijg je een defect in functie (hoeft niet in aantallen)
Auto-immuun infecties: wat zich kenmerkt in massale proliferatie van lymfocyten, diabetes, thyreoïditis, dermatitis en enteropathie
Bij wie komt IPEX voor?
Enkel bij jongetjes omdat het X-gebonden is
