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MMD3562 - Pharmacologie partie 2 > CM14 - Effets indésirables > Flashcards

CM14 - Effets indésirables Flashcards

1
Q

Qu’est ce qui affecte l’absorption intestinale?

A
  • Absorption active
  • Biodisponibilité limitée par
    ‐ Métabolisme de premier passage (cytochrome P450)
    ‐ Extrusion via glycoprotéine P (P‐gp)

Influx = membrane basolatérale, côté de la veine porte (sang)
Efflux = côté apical, inside of intestin

Médicament LIBRE is active (NON lié aux protéines), and can pass from blood to tissues

*lorsque l’affinité pour protéines plasmatiques est faible, volume de distribution est petite
* lorsque l’affinité pour pp est grandes, volume de distribution grand

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Q

Comment se fait le métabolisme?

A

Métabolisme de phase I
* Médié par le cytochrome P450
* Famille d ’enzymes présente tant au niveau hépatique
que extrahépatique (intestin, rein, cerveau)
* 60% des médicaments (principalement CYP1A1/1A2, 2C9: WARFARIN, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4)

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3
Q

Prévalence des réactions indésirables aux médicaments?

A
  • Problème majeur en pharmacologie
  • 15 à 30% des patients hospitalisés présentent des réactions indésirables
  • 0,2 à 24% raison d’admission
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4
Q

En quoi consiste les effets indésirables de type A?

A
  • Administration de dose thérapeutique avec modifications subséquentes des paramètres pharmacocinétiques menant à l’intoxication
    – Absorption
    – Distribution
    – Élimination
  • Rénale
  • Métabolisme
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5
Q

Facteurs qui modifient la cinétique des médicaments?

A
  • Facteurs environnementaux (produits naturels, ROH…)
  • Facteurs génétiques (polymorphisme)
  • Interactions médicamenteuses
  • Pathologies
    – Maladies hépatiques
    – Insuffisance rénale chronique
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6
Q

Nommez des exemples de conjugaison (phase 2 du métabolisme)

A

Glucuronidation (maladie de Gilbert)
Acétylation
Méthylation (métabolisme imuran)

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7
Q

Classification des effets indésirables?

A
  • Dose-related: predictable, common
  • Non-dose related: unpredictable, weird, high mortality
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8
Q

Effets indésirables type A?

A

Pharmaco primaire:
- Augmentation d’une action connue
- Exemple: bb = bradycardie

Pharmaco secondaire:
- implique un organe distinct, mais peut se rationaliser par la pharmacologie connue
- Exemple: bb = asthme

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9
Q

Effets du jus de pamplemousse?

A

Coupe les transporteurs du côté apical, so Rx is less effective

Bcp d’autres produits naturels qui induisent ou inhibent le métabolisme via CYP

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10
Q

Codeine is an example of what kind of metabolizer?

A

CYP2D6 poor metabolizer.
No morphine will be made, so will not have any effect on the pain

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11
Q

Does pharmacogenetics decrease adverse events?

A

Yes, by 30% reduction of clinically relevant adverse druge reactions

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12
Q

Comment la vitesse d’absorption d’un médicament est modifiée dans différentes situations?

A

La vitesse d’absorption d’un médicament est modifiée dans différentes situations:
a. Ralentissent (ie, domperidone) (pas de changement au niveau cinétique, doesn’t influence QUANTITÉ. Area under the curve is the same)
 aliments
 vieillissement
 grossesse
 maladie
 médicaments

b. Accélèrent (motilium, maxeran, etc)
 maladie (hyperthyroïdie et diarrhées)
 médicaments

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13
Q

La quantité absorbée est modifiée par:

A

La quantité absorbée est modifiée par:
 dégradation au pH intestinal
 réactions avec composantes des aliments
 variations de l’expression des transporteurs type
MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc.
 métabolisme dans la paroi intestinale
 interactions médicamenteuses

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14
Q

En bloquant les transportateurs ____, ______, et ______, la quantité absorbée d’un rx augmente

A

MRP2
BCRP
MDR1
(efflux transporters)

vs. blocking OATP (ie cholestyramine) decreases Rx absorbé

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15
Q

Exemple de distribution de Rx: * Patiente de 65 ans prenant de la warfarine * On lui prescrit du diclofénac (AINS) * Son INR au contrôle est de 4,5
* Que s’est‐il passé ???

A

Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques sur ses concentrations

Prise d’un AINS
WARFARINE: Cmax libre augmente, réponse augmente

(2 médicaments acides liés à l’albumine, competition for albumine. More libre warfarine, and libre is the one with the actual effect)

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16
Q

À quel niveau survient le plus d’intéractions dans la pharmaco cinétique?

A

TRANSPORT ET MÉTABOLISME
– Modifications subséquentes de l’absorption et/ou du
métabolisme

17
Q

Cas clinique: Patient de 50 ans avec MCAS prenant du lipitor 40 mg die
* Recoit une prescription de clarithromycine pour une bronchite
* 3 jours plus tard présente des myalgies diffuses.
* Que s’est‐il passé ?

A

AUGMENTATION EFFETS STATINES

Main transporter of statins: OATP1B1, OATP2B1
Inhibition du OATP1B1 et du CYP3A4 hépatique diminue l’élimination de l’atorvastatine
Augmente Cmax et réponse

18
Q

Cas clinique: * Mme Langerhans est une patiente de 50 ans souffrant de diabète de type I
* Il y a 3 ans elle a reçu une transplantation rénale. Son traitement anti‐ rejet comprends entre autre de la cyclosporine (Néoral).
* Il y a quelques jours, elle s’est présenté a la clinique pour une TSVP pour laquelle elle a reçu du diltiazem (cardizem)
Elle arrive aujourd’hui à l’urgence pcq elle est hypertendue, enflée et présente des tremblements. WHAT HAPPENED?

A

Diltiazem ; inhibiteur p450
alors, intox cyclosporine

19
Q

Cas clinique: * Patient de 52 ans en hémodialyse
* Prends de l’amlodipine et du labetalol pour une HTA
* Il y a 1 semaine, on lui diagnostique une TB latente lors de son bilan pré‐greffe rénale et on lui prescrit de la rifampicine
Il consulte aujourd’hui pour HTA maligne. WHAT HAPPENED

A

Induction of rifampicine
Enzymatique
metabolize amlodipine and labetalol +++

20
Q

C’est quoi l’histoire du probénicide?

A

*Lors de la Seconde Guerre mondiale, la pénicilline est une ressource limitée
*Recherche d’un mécanisme pour étirer les doses de pénicillines

(blocks OAT. Penicillin enters cell by OAT by influx membrane apicale)

Conclusions
* Les interactions médicamenteuses sont une cause importante d’effets indésirables.
* Elles sont prédictibles et peuvent être prévenues * Connaissances des paramètres pharmacocinétiques

21
Q

Quelles pathologies modifient la cinétique des Rx?

A
  • Maladies hépatiques
  • IRC
22
Q

Quels sont les 3 déterminants majeurs dans la clairance hépatique des Rx

A

3 déterminants majeurs dans la clairance hépatique des Rx
* Débit sanguin hépatique
* Clairance intrinsèque hépatique (activité enzymatique)
* Liaison aux protéines plasmatiques

23
Q

Quels sont les répercussions des maladies hépatiques dans le métabolisme des Rx

A

Ces considérations ont mené à une classification des médicaments éliminés par le foie, selon leur taux d’extraction
* Faible taux d’extraction (0.3), la clairance est indé‐ pendante du débit hépatique, mais dépendante de la clairance intrinsèque (peu métabolisés)
* Haut taux d’extraction (0.6), la clairance est dépendante du débit (grande quantité d’enzymes, faiblement liés aux protéines)
* Atteinte importante des enzymes de phase I et II
* Il a été montré que la clairance systémique des Rx à haut taux d’extraction n’était plus dépendante du débit sanguin hépatique, mais plutot dépendante de la clairance intrinsèque

NO MORE ENZYMES in cirrhotics, so increases Rx circulating and the time it is circulating for

24
Q

À quel moment faut il ajuster Rx en maladie hépatique ? or cafeine for example

A

IH SÉVÈRE, so CHILDS C level

25
Q

Quels sont les répercussions de l’IRC sur la pharmacocinétique des Rx

A
  • Absorption
    – Augmentation de la biodisponibilité
  • Modifications du volume de distribution
  • Diminution de la clairance urinaire
  • Diminution de la clairance non rénale
    – Métabolisme
    – Transport
26
Q

Biodisponibilité des Rx en Insuff rénale?

A

AUGMENTE biodispo en IR

27
Q

Répercussions de l’IRC sur la liaison protéique des Rx?

A
  • La liaison des médicaments acides aux protéines plasmatiques (albumine) est réduite en IRC sévère
  • Plusieurs mécanismes:
  • Hypoalbuminémie
  • Accumulation de substances endogènes
  • Accumulation des métabolites
  • Changement du site de liaison (carbamylation)
28
Q

What is the drug dosing dogma in CKD?

A

 Use drugs that are renally eliminated and adjust the dose proportional to decline in kidney function
 Use drugs that primarily undergo nonrenal elimination (hepatic metabolism/transport) because no dose adjustment is necessary

29
Q

What is the 2010 draft recision to PK guidance? (diminution de la clairance non rénale)

A

Key Updates
 Recommended renal PK studies for drugs eliminated via nonrenal pathways (in addition to renally cleared drugs)
 Recommended studying PK in ESRD patients; assessment of clearance/drug removal during intermittent HD

30
Q

2024 formal revision to PK guidance?

A

 First formally issued (not draft) renal PK guidance since the original in 1998
 Formalizes all recommendations set forth in 2010 and 2020 draft revisions, including
– PK and dosing of nonrenally cleared drugs
– PK and dosing during CRRT
– Kidney function estimation

31
Q

Mécanismes impliqués dans la régulation négative des enzymes et des transporteurs

A
  • Facteurs circulants urémiques
    – Toxines urémiques (CMPF)
    – Cytokines
    – L’ hormone parathyroïdienne (PTH)
32
Q

Ajustement des médicaments en IRC

A

– La dose de charge demeure le plus souvent inchangée (ie, first dose of vanco pour SARM)
– En général, pour les médicaments éliminés par le rein, l’ajustement posologique se fait en diminuant la dose et/ou en modifiant l’intervalle d’administration

33
Q

Quels Rx pour ajustement en IRC

A
  • Classes de médicaments
    – Hypotenseurs (beta bloquants, IECA, ARA)
    – Hypoglycémiants oraux
    – Anticoagulants
    – Antidépresseurs
    – Anticonvusivants
    – Analgésiques
34
Q

IECA en IR?

A
  • Effets de classe
  • La majorité des IECA (énalapril, lisinopril, périndopril, ramipril, trandolapril) sont éliminés par voie urinaire (so IR needs modification)
  • Modification de dosage si IRC modérée à sévère
35
Q

ARA en IR

A
  • Effets de classe
  • Pas de modifications de dosage en IRC sévère
36
Q

BB en IR?

A

Bisoprolol: IRC sévère s’accumule!! (an example. Some don’t)

37
Q

Lyrica and IR

A

Attention pour personnes âgées qui ont par défaut probablement reins moins fonctionnels

38
Q

Réactions de type B?

A
  • Moins fréquentes mais léthales
  • Imprédictibles
  • Dépendantes de l’hôte (idiosyncrasies)
  • Non reliées à l’effet pharmacologique
    – Réactions allergiques ou d’hypersensibilité – Réactions idiosyncrasies

MMD3562 - Pharmacologie partie 2 (9 decks)

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