Clozapine Flashcards

1
Q

Clozapine : indications particulières (6)

A

LE SEUL ATP efficace et indiqué dans la SCZ résistante

SCZ avec potomanie

SCZ avec intoléranceneuro aux autres ATP due à l’antagonisme D2

SCZ avec suicidalité

SCZ avec agressivité

Manie résistante

Psychose au cours de l’évolution d’une maladie de Parkinson

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2
Q

Clozapine : ATP meilleurs candidats en association

A

Aripiprazole

Amisulpride

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3
Q

Clozapine : dose maximale en 1 prise

A

500 mg

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4
Q

Clozapine : titration et surveillance biologique

A

NFS : chaque semaine pendant les 18 premières semaines

CRP et troponine I/T : pendant les 6 premières semaines (myocardite)

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5
Q

Clozapine : surveillance clinique pendant la titration (4)

A

Sédation

Sialorrhée

Constipation

Tachycardie et HypoTA orthostatique

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6
Q

Rebond cholinergique : signes cliniques

A

Troubles du sommeil, rêves intenses, cauchemars

Anxiété, nausée, diarrhée, transpiration, impériosité mictionnelle

Confusion, délirium, catatonie

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7
Q

Clozapine : métabolites

A

Un métabolite actif : la norclozapine (N-Desméthylclozapine)

Un métabolite inactif : la Clozapine-N-Oxyde

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8
Q

Clozapine : inducteurs enzymatiques

A

CYP 1A2 : tabac (goudrons), choux, brocolis, IPP (lansoprazole, oméprazole) etc.

CYP 3A4 : carbamazépine, oxycarbazépine, millepertuis etc.

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9
Q

Clozapine : inhibiteurs enzymatiques

A

CYP 1A2 : fluvoxamine, ciprofloxacine, contraceptifs, caféine, infection sévère etc.

CYP 2D6 : paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, clomipramine etc.

CYP 3A4 : cannabidiol, pamplemousse, réglisse, antiviraux, antifongiques, antagonistes calciques etc.

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10
Q

Clozapine : ratio MR (clozapine/norclozapine)

A

1,32 : non fumeur sans anomalie de métabolisation

< 1,32 : exposition à une induction ou métabolisation ultrarapide CYP 1A2

> 1,32 : exposition à un inhibiteur ou métabolisation lente CYP 1A2

> 3 : exposition à une forte inhibition ou infection sévère

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11
Q

Clozapine : réceptologie

A

Antagonisme D2 : faible affinité (CLZ et NorCLZ) à l’origine du faible risque de parkinsonisme et d’akathisie

Antagonisme M1 etc. : forte affinité de la clozapine à l’origine de la constipation et autres effets anticholinergiques

Agonisme M1 etc. : activité significative de la norclozapine qui ne compense pas l’antagonisme de la clozapine mais pourrait expliquer la sialorrhée

Antagonisme H1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de la sédation et des problèmes de satiété

Antagonisme Alpha1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de l’HypoTA orthostatique

Agonisme inverse 5HT2A : affinité significative (CLZ et NorCLZ), à l’origine du faible risque de parkinsonisme, d’akathisie, de dystonie et possiblement contributeur d’un effet antipsychotique

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12
Q

Clozapinémie : seuils

A

Réponse probable : > 350 ng/ml (1070 nmol/l)

Diminution tolérance : entre 700 et 1000 ng/ml (2140 à 3057 nmol/l)

Point de futilité : > 1000 ng/ml (3057 nmol/l)

Maximum selon labos : 600 ng/ml (1834 nmol/l)

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13
Q

Clozapine : autres causes médicamenteuses de neutropénie

A

Valproate et anticonvulsivants

Antibiotiques et antiviraux

Antalgiques, IPP et AINS

NL (chlorpromazine, olanzapine)

ATD (fluoxétine et tricycliques)

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14
Q

Clozapine : GB entre 3000 et 3500 et/ou PNN entre 1500 et 2000

A

NFS deux fois par semaine jusqu’à stabilisation dans cette fourchette ou au dessus

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15
Q

Clozapine : GB <3000 et/ou PNN < 1500

A

Arrêt clozapine
NFS quotidiennes jusqu’à normalisation
Surveiller signes d’infection
Prévention rebond cholinergique
Ne pas réexposer le patient à la clozapine

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16
Q

Clozapine : PNN < 500

A

Transfert aux urgences ou dans une unité adaptée

Surveillance des signes infectieux

Arrêt immédiat de la clozapine

Prévention et/ou prise en charge du rebond cholinergique

Relai ATP

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17
Q

Clozapine : mortalité iléus paralytique vs. agranulocytose

A

15 à 27,5% vs. 2,2 à 4,2%

18
Q

Clozapine : laxatifs à privilégier

A

Laxatifs osmotiques en première intention (appel d’eau intra-intestinal)
* PEG/macrogol : pas de réabsorption ni de fermentation
* Lactulose ou sorbitol : moins efficaces et sources possibles de fermentation et de réabsorption

Laxatifs stimulants (ex. bisacodyl) également indiqués et/ou associés aux osmotiques mais pas au long cours (effet rebond/accoutumance)

Laxatifs lubrifiants (ex. huile de paraffine) moins efficaces et à l’origine d’un écoulement anal huileux

Laxatifs de lest (fibres et mucilages) à éviter car peuvent aggraver la constipation voire favoriser un fécalome en cas d’augmentation de la durée du transit colique et d’hydratation insuffisante

19
Q

Iléus : signes cliniques

A

Douleur abdominale et/ou inconfort > 1 heure

Vomissement(s) (notamment fécal)

Distension

Absence de bruits hydro-aériques

Diarrhée (notamment sanglante)

Instabilité hémodynamique ou autre signe de sepsis

20
Q

Clozapine : fréquence des effets secondaires les plus courants (4)

A

Sialorrhée : 90%
Constipation : 30 à 60%
Sédation : 45%
Énurésie nocturne : 40% pendant la titration et persistance dans 20% des cas

21
Q

Clozapine : CAT en cas de sédation

A

Limiter les autres médicaments sédatifs et/ou anticholinergiques

Limiter à une prise au coucher (500 mg max)

Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration

Ajout aripiprazole, méthylphénidate ou modafinil

22
Q

Clozapine : CAT en cas d’HypoTA

A

Limiter les autres médicaments anti-alpha1

Hydratation

Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration

Ajout fludrocortisone : initier à 0,1 mg/j et augmenter si nécessaire tous les 7 à 10 jours jusqu’à 0,3 mg/j max (risque hypokaliémie)

23
Q

Clozapine : CAT en cas de tachycardie

A

Rechercher HypoTA

Rechercher et limiter les anticholinergiques ou adrénergiques

Rechercher infection ou maladie systémique (ex. interaction médicamenteuse ou néphrite interstitielle)

Rechercher myocardite

Ajout aténolol : débuter à 12,5 mg/j le matin puis augmenter si nécessaire par paliers de 12,5 mg tous les 7 jours (surveiller hypoTA orthostatique)

24
Q

Clozapine : CAT en cas de sialorrhée

A

Anticholinergique local
* Atropine 1% : 1 à 3 gouttes sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour)
* Ipratropium 0,06% : 1 à 3 sprays sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour), seul la forme 0,03% est dispo en France

Toxine botulinique type B (seconde intention)
* Injection dans les glandes salivaires
* Durée d’action : 3 à 6 mois

Agoniste alpha2 : clonidine 0,1 mg/j par voie orale ou patch (risque hypoTA orthostatique, tachycardie et sédation)

Amisulpride : à partir de 50 mg/j (action probable sur le récepteur alpha2) mais risque d’allongement du QTc

Dernier recours : glycopyrrolate (agoniste muscarinique qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique) par voie générale, débuter par 1 mg deux fois par jour (max : 8 mg/j) mais augmentation du risque de constipation et d’iléus

25
Clozapine : CAT en cas de convulsions
Réduire la dose après une crise En l’absence de titration ou d’augmentation de dose, rechercher d’autres causes (clozapinémie, fonction rénale, hépatique) En cas de nécessité d’augmenter la dose ultérieurement, le valproate est le traitement de choix
26
Clozapine : anticonvulsivants à associer en cas de convulsions (avantages/inconvénients)
Valproate : efficace, peu d’interactions, le plus étudié mais prise de poids, augmente le risque de neutropénie, de thrombocytopénie et d’hyperammoniémie Lamotrigine : efficace, bien toléré, pas d’interactions mais nécessité d’instauration lente en raison du risque de complications cutanées. Gabapentine : pas d’interactions mais peu étudié et inefficace sur les myoclonies Topiramate : pas d’interactions, peut faire perdre du poids mais peu étudié, inefficace sur les myoclonies et risque de dysfonction cognitive Phenytoïne : inducteur enzymatique, inefficace sur les myoclonies et risque de complications cutanées Carbamazépine : inducteur enzymatique, risque de complications cutanées, d’hyponatrémie, d’anémie et d’agranulocytose Levetiracetam : efficace sur les myoclonies mais risque de troubles neuropsychiatriques
27
Syndrome métabolique : définition
TA > 130/85 (ou ATCD d’HTA) Périmètre abdo > 94 cm (> 80 cm chez la femme) HDL < 40 mg/dl (< 1,03 mmol/l) ou < 50 mg/dl (< 1,29 mmol/l) chez la femme TG > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l) Glycémie à jeun > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) ou ATCD de diabète de type 2
28
Syndrome métabolique : surveillance
IMC : au moins tous les mois TA : au moins tous les mois Glycémie à jeun : 4 fois la première année puis tous les 6 à 12 mois si normale (si plusieurs facteurs de risque sont présent, 1 à 2 fois par mois la première année), et/ou hémoglobine glyquée Bilan lipidique : 4 fois la première année puis tous les 6 à 12 mois si normal Consommation tabagique : évaluée à chaque RDV avec incitation à des prises en charge Activité physique : évaluation à chaque consultation
29
Syndrome métabolique : metformine, mode d'emploi
Absence de risques si DFG > 30 ml/min mais remise en question de la prescription si DFG baisse à moins de 45 ml/min Vérifier le taux de vitamine B12 tous les ans Initier à 500 mg/j pour limiter les effets secondaires gastro-intestinaux Possibilité d’augmenter de 500 mg par semaine jusqu’à 2000 mg/j Surveiller la fonction rénale tous les ans si DFG > 60 ml/min Surveiller la fonction rénale tous les 3 à 6 mois si DFG < 60 ml/min Réduire la dose de moitié si DFG < 45 ml/min et surveiller la fonction rénale tous les 3 mois Arrêter la metformine si DFG < 30 ml/min
30
Clozapine : bilan si T > 38°C dans les 8 premières semaines
Examen physique NFS Bilan hépatique Amylase Urée, créatinine, BU Troponine I/T CRP +/- Radio thorax, hémocultures, ECBU Échographie cardiaque si suspicion de myocardite Biopsie rénale si suspicion de néphrite tubulo-interstitielle
31
Clozapine : signes biologiques de myocardite (avec chiffres)
Troponine I/T > 2N dans 90% des cas CRP > 100 mg/l
32
Clozapine : signes paracliniques de néphrite interstitielle
BU : protéinurie +/- hématurie Diminution du DFG
33
Clozapine : 4 complications nécessitant son interruption siT > 38°C dans les 8 premières semaines
Myocardite Néphrite interstitielle Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse : DRESS Sérite
34
Clozapine : CAT en cas d'énurésie nocturne
Déculpabiliser en rappelant l’effet sédatif de la clozapine et qu’un phénomène de tolérance devrait se developper Ralentir la titration Fractionner la dose en cas de prise unique le soir Limiter les fluides après 15h Éviter les diurétiques au coucher Vider sa vessie avant de se coucher Arrêter progressivement les autres antipsychotiques qui peuvent contribuer au problème En dernier recours : éphédrine 150 mg/j mais risque d’abus
35
Syndrome malin : signes
Exposition à une molécule anti-D2 dans les 72 heures Hyperthermie > 38°C Rigidité Altération de la conscience CPK > 4N Activité nerveuse sympathique labile : * Augmentation TA > 25% * Fluctuations TA * Diaphorèse * Incontinence urinaire Hypermétabolisme : augmentation du pouls et de la fréquence respiratoire Absence d’autres causes : infectieuses, toxiques, métaboliques ou neurologiques
36
Clozapine et TOC : quel ATD en association
Sertraline Interactions CYP avec : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et clomipramine Allongement QTc : escitalopram et citalopram
37
Hyperéosinophilie : interruption clozapine si
> 3000/mm3
38
Thrombocytopénie : interruption clozapine si
< 50 000/mm3
39
Clozapine : inhibition enzymatique
CYP3A4 CYP2D6
40
Clozapine : métabolite actif Intérêt adjonction fluvoxamine
Norclozapine (CYP3A4) : ajoute des effets secondaires sans avantage significatif Fluvoxamine = inhibiteur CYP3A4 Permet de diminuer la dose tout en diminuant les effets secondaires Généralement : 25 à 50 mg/j
41
DRESS : signes
Fièvre > 38,5°C Hyperéosinophilie Adénopathies éruption cutané, œdèmes de la face Anomalies hématologiques, hépatiques, rénales, pancréatiques, musculaires Méningite aseptique CIVD Défaillance multiviscérale
42
Clozapine : grossesse et allaitement
Grossesse : OK Allaitement : non