Clozapine Flashcards
Clozapine : indications particulières
LE SEUL ATP efficace et indiqué dans la SCZ résistante
SCZ avec potomanie
SCZ avec intoléranceneuro aux autres ATP due à l’antagonisme D2
SCZ avec suicidalité
SCZ avec agressivité
Manie résistante
Psychose au cours de l’évolution d’une maladie de Parkinson
Clozapine : ATP meilleurs candidats en association
Aripiprazole
Amisulpride
Clozapine : dose maximale en 1 prise
500 mg
Clozapine : titration et surveillance biologique
NFS : chaque semaine pendant les 18 premières semaines
CRP et troponine I/T : pendant les 6 premières semaines (myocardite)
Clozapine : titration et surveillance clinique
Sédation
Sialorrhée
Constipation
Tachycardie et HypoTA orthostatique
Rebond cholinergique : signes cliniques
Troubles du sommeil, rêves intenses, cauchemars
Anxiété, nausée, diarrhée, transpiration, impériosité mictionnelle
Confusion, délirium, catatonie
Clozapine : métabolites
Un métabolite actif : la norclozapine (N-Desméthylclozapine)
Un métabolite inactif : la Clozapine-N-Oxyde
Clozapine : inducteurs enzymatiques
CYP 1A2 : tabac (goudrons), choux, brocolis, IPP (lansoprazole, oméprazole) etc.
CYP 3A4 : carbamazépine, oxycarbazépine, millepertuis etc.
Clozapine : inhibiteurs enzymatiques
CYP 1A2 : fluvoxamine, ciprofloxacine, contraceptifs, caféine, infection sévère etc.
CYP 2D6 : paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, clomipramine etc.
CYP 3A4 : cannabidiol, pamplemousse, réglisse, antiviraux, antifongiques, antagonistes calciques etc.
Clozapine : ratio MR (clozapine/norclozapine)
1,32 : non fumeur sans anomalie de métabolisation
< 1,32 : exposition à une induction ou métabolisation ultrarapide CYP 1A2
> 1,32 : exposition à un inhibiteur ou métabolisation lente CYP 1A2
> 3 : exposition à une forte inhibition ou infection sévère
Clozapine : réceptologie
Antagonisme D2 : faible affinité (CLZ et NorCLZ) à l’origine du faible risque de parkinsonisme et d’akathisie
Antagonisme M1 etc. : forte affinité de la clozapine à l’origine de la constipation et autres effets anticholinergiques
Agonisme M1 etc. : activité significative de la norclozapine qui ne compense pas l’antagonisme de la clozapine mais pourrait expliquer la sialorrhée
Antagonisme H1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de la sédation et des problèmes de satiété
Antagonisme Alpha1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de l’HypoTA orthostatique
Agonisme inverse 5HT2A : affinité significative (CLZ et NorCLZ), à l’origine du faible risque de parkinsonisme, d’akathisie, de dystonie et possiblement contributeur d’un effet antipsychotique
Clozapinémie : seuils
Réponse probable : > 350 ng/ml (1070 nmol/l)
Diminution tolérance : entre 700 et 1000 ng/ml (2140 à 3057 nmol/l)
Point de futilité : > 1000 ng/ml (3057 nmol/l)
Maximum selon labos : 600 ng/ml (1834 nmol/l)
Clozapine : autres causes médicamenteuses de neutropénie
Valproate et anticonvulsivants
Antibiotiques et antiviraux
Antalgiques, IPP et AINS
NL (chlorpromazine, olanzapine)
ATD (fluoxétine et tricycliques)
Clozapine : GB entre 3000 et 3500 et/ou PNN entre 1500 et 2000
NFS deux fois par semaine jusqu’à stabilisation dans cette fourchette ou au dessus
Clozapine : GB <3000 et/ou PNN < 1500
Arrêt clozapine
NFS quotidiennes jusqu’à normalisation
Surveiller signes d’infection
Ne pas réexposer le patient à la clozapine
Clozapine : PNN < 500
Transfert aux urgences ou dans une unité adaptée
Surveillance des signes infectieux
Arrêt immédiat de la clozapine
Prévention et/ou prise en charge du rebond cholinergique
Relai ATP
Clozapine : mortalité iléus paralytique vs. agranulocytose
15 à 27,5% vs. 2,2 à 4,2%
Clozapine : laxatifs à privilégier
Laxatifs osmotiques en première intention (appel d’eau intra-intestinal)
* PEG/macrogol : pas de réabsorption ni de fermentation
* Lactulose ou sorbitol : moins efficaces et sources possibles de fermentation et de réabsorption
Laxatifs stimulants (ex. bisacodyl) également indiqués et/ou associés aux osmotiques mais pas au long cours (effet rebond/accoutumance)
Laxatifs lubrifiants (ex. huile de paraffine) moins efficaces et à l’origine d’un écoulement anal huileux
Laxatifs de lest (fibres et mucilages) à éviter car peuvent aggraver la constipation voire favoriser un fécalome en cas d’augmentation de la durée du transit colique et d’hydratation insuffisante
Iléus : signes cliniques
Douleur abdominale et/ou inconfort > 1 heure
Vomissement(s) (notamment fécal)
Distension
Absence de bruits hydro-aériques
Diarrhée (notamment sanglante)
Instabilité hémodynamique ou autre signe de sepsis
Clozapine : fréquence de la constipation
30 à 60%
Clozapine : fréquence de la sédation
45%
Clozapine : CAT en cas de sédation
Limiter les autres médicaments sédatifs et/ou anticholinergiques
Limiter à une prise au coucher (500 mg max)
Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration
Ajout aripiprazole, méthylphénidate ou modafinil
Clozapine : CAT en cas d’HypoTA
Limiter les autres médicaments anti-alpha1
Hydratation
Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration
Ajout fludrocortisone : initier à 0,1 mg/j et augmenter si nécessaire tous les 7 à 10 jours jusqu’à 0,3 mg/j max (risque hypokaliémie)
Clozapine : CAT en cas de tachycardie
Rechercher HypoTA
Rechercher et limiter les anticholinergiques ou adrénergiques
Rechercher infection ou maladie systémique (ex. interaction médicamenteuse ou néphrite interstitielle)
Rechercher myocardite
Ajout aténolol : débuter à 12,5 mg/j le matin puis augmenter si nécessaire par paliers de 12,5 mg tous les 7 jours (surveiller hypoTA orthostatique)
Clozapine : fréquence de la sialorrhée
90%
Clozapine : CAT en cas de sialorrhée
Anticholinergique local
* Atropine 1% : 1 à 3 gouttes sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour)
* Ipratropium 0,06% : 1 à 3 sprays sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour), seul la forme 0,03% est dispo en France
Toxine botulinique type B (seconde intention)
* Injection dans les glandes salivaires
* Durée d’action : 3 à 6 mois
Agoniste alpha2 : clonidine 0,1 mg/j par voie orale ou patch (risque hypoTA orthostatique, tachycardie et sédation)
Amisulpride : à partir de 50 mg/j (action probable sur le récepteur alpha2) mais risque d’allongement du QTc
Dernier recours : glycopyrrolate (agoniste muscarinique qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique) par voie générale, débuter par 1 mg deux fois par jour (max : 8 mg/j) mais augmentation du risque de constipation et d’iléus
Clozapine : CAT en cas de convulsions
Réduire la dose après une crise
En l’absence de titration ou d’augmentation de dose, rechercher d’autres causes (clozapinémie, fonction rénale, hépatique)
En cas de nécessité d’augmenter la dose ultérieurement, le valproate est le traitement de choix
Clozapine : anticonvulsivants à associer en cas de convulsions (avantages/inconvénients)
Valproate : efficace, peu d’interactions, le plus étudié mais prise de poids, augmente le risque de neutropénie, de thrombocytopénie et d’hyperammoniémie
Lamotrigine : efficace, bien toléré, pas d’interactions mais nécessité d’instauration lente en raison du risque de complications cutanées.
Gabapentine : pas d’interactions mais peu étudié et inefficace sur les myoclonies
Topiramate : pas d’interactions, peut faire perdre du poids mais peu étudié, inefficace sur les myoclonies et risque de dysfonction cognitive
Phenytoïne : inducteur enzymatique, inefficace sur les myoclonies et risque de complications cutanées
Carbamazépine : inducteur enzymatique, risque de complications cutanées, d’hyponatrémie, d’anémie et d’agranulocytose
Levetiracetam : efficace sur les myoclonies mais risque de troubles neuropsychiatriques
Syndrome métabolique : définition
TA > 130/85 (ou ATCD d’HTA)
Périmètre abdo > 94 cm (> 80 cm chez la femme)
HDL < 40 mg/dl (< 1,03 mmol/l) ou < 50 mg/dl (< 1,29 mmol/l) chez la femme
TG > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l)
Glycémie à jeun > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) ou ATCD de diabète de type 2
Syndrome métabolique : surveillance
IMC : au moins tous les mois
TA : au moins tous les mois
Glycémie à jeun : 4 fois la première année puis tous les 6 à 12 mois si normale (si plusieurs facteurs de risque sont présent, 1 à 2 fois par mois la première année), et/ou hémoglobine glyquée
Bilan lipidique : 4 fois la première année puis tous les 6 à 12 mois si normal
Consommation tabagique : évaluée à chaque RDV avec incitation à des prises en charge
Activité physique : évaluation à chaque consultation
Syndrome métabolique : metformine, mode d’emploi
Absence de risques si DFG > 30 ml/min mais remise en question de la prescription si DFG baisse à moins de 45 ml/min
Vérifier le taux de vitamine B12 tous les ans
Initier à 500 mg/j pour limiter les effets secondaires gastro-intestinaux
Possibilité d’augmenter de 500 mg par semaine jusqu’à 2000 mg/j
Surveiller la fonction rénale tous les ans si DFG > 60 ml/min
Surveiller la fonction rénale tous les 3 à 6 mois si DFG < 60 ml/min
Réduire la dose de moitié si DFG < 45 ml/min et surveiller la fonction rénale tous les 3 mois
Arrêter la metformine si DFG < 30 ml/min
Clozapine : bilan si T > 38°C dans les 8 premières semaines
Examen physique
NFS
Bilan hépatique
Amylase
Urée, créatinine, BU
Troponine I/T
CRP
+/- Radio thorax, hémocultures, ECBU
Échographie cardiaque si suspicion de myocardite
Biopsie rénale si suspicion de néphrite tubulo-interstitielle
Clozapine : signes biologiques de myocardite (avec chiffres)
Troponine I/T > 2N dans 90% des cas
CRP > 100 mg/l
Clozapine : signes paracliniques de néphrite interstitielle
BU : protéinurie +/- hématurie
Diminution du DFG
Clozapine : 4 complications nécessitant son interruption siT > 38°C dans les 8 premières semaines
Myocardite
Néphrite interstitielle
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse : DRESS
Sérite
Clozapine : fréquence de l’énurésie nocturne
40% pendant la titration et persistance dans 20% des cas
Clozapine : CAT en cas d’énurésie nocturne
Déculpabiliser en rappelant l’effet sédatif de la clozapine et qu’un phénomène de tolérance devrait se developper
Ralentir la titration
Fractionner la dose en cas de prise unique le soir
Limiter les fluides après 15h
Éviter les diurétiques au coucher
Vider sa vessie avant de se coucher
Arrêter progressivement les autres antipsychotiques qui peuvent contribuer au problème
En dernier recours : éphédrine 150 mg/j mais risque d’abus
Syndrome malin : signes
Exposition à une molécule anti-D2 dans les 72 heures
Hyperthermie > 38°C
Rigidité
Altération de la conscience
CPK > 4N
Activité nerveuse sympathique labile :
* Augmentation TA > 25%
* Fluctuations TA
* Diaphorèse
* Incontinence urinaire
Hypermétabolisme : augmentation du pouls et de la fréquence respiratoire
Absence d’autres causes : infectieuses, toxiques, métaboliques ou neurologiques
Clozapine et TOC : quel ATD en association
Sertraline
Interactions CYP avec : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et clomipramine
Allongement QTc : escitalopram et citalopram
Hyperéosinophilie : interruption clozapine si
> 3000/mm3
Thrombocytopénie : interruption clozapine si
< 50 000/mm3
Clozapine : inhibition enzymatique
CYP3A4
CYP2D6
Clozapine : métabolite actif
Intérêt adjonction fluvoxamine
Norclozapine (CYP3A4) : ajoute des effets secondaires sans avantage significatif
Fluvoxamine = inhibiteur CYP3A4
Permet de diminuer la dose tout en diminuant les effets secondaires
Généralement : 25 à 50 mg/j
DRESS : signes
Fièvre > 38,5°C
Hyperéosinophilie
Adénopathies
éruption cutané, œdèmes de la face
Anomalies hématologiques, hépatiques, rénales, pancréatiques, musculaires
Méningite aseptique
CIVD
Défaillance multiviscérale
Clozapine : grossesse et allaitement
Grossesse : OK
Allaitement : non
