Clozapine Flashcards
Clozapine : indications particulières (6)
LE SEUL ATP efficace et indiqué dans la SCZ résistante
SCZ avec potomanie
SCZ avec intoléranceneuro aux autres ATP due à l’antagonisme D2
SCZ avec suicidalité
SCZ avec agressivité
Manie résistante
Psychose au cours de l’évolution d’une maladie de Parkinson
Clozapine : ATP meilleurs candidats en association
Aripiprazole
Amisulpride
Clozapine : dose maximale en 1 prise
500 mg
Clozapine : titration et surveillance biologique
NFS : chaque semaine pendant les 18 premières semaines
CRP et troponine I/T : pendant les 6 premières semaines (myocardite)
Clozapine : surveillance clinique pendant la titration (4)
Sédation
Sialorrhée
Constipation
Tachycardie et HypoTA orthostatique
Rebond cholinergique : signes cliniques
Troubles du sommeil, rêves intenses, cauchemars
Anxiété, nausée, diarrhée, transpiration, impériosité mictionnelle
Confusion, délirium, catatonie
Clozapine : métabolites
Un métabolite actif : la norclozapine (N-Desméthylclozapine)
Un métabolite inactif : la Clozapine-N-Oxyde
Clozapine : inducteurs enzymatiques
CYP 1A2 : tabac (goudrons), choux, brocolis, IPP (lansoprazole, oméprazole) etc.
CYP 3A4 : carbamazépine, oxycarbazépine, millepertuis etc.
Clozapine : inhibiteurs enzymatiques
CYP 1A2 : fluvoxamine, ciprofloxacine, contraceptifs, caféine, infection sévère etc.
CYP 2D6 : paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, clomipramine etc.
CYP 3A4 : cannabidiol, pamplemousse, réglisse, antiviraux, antifongiques, antagonistes calciques etc.
Clozapine : ratio MR (clozapine/norclozapine)
1,32 : non fumeur sans anomalie de métabolisation
< 1,32 : exposition à une induction ou métabolisation ultrarapide CYP 1A2
> 1,32 : exposition à un inhibiteur ou métabolisation lente CYP 1A2
> 3 : exposition à une forte inhibition ou infection sévère
Clozapine : réceptologie
Antagonisme D2 : faible affinité (CLZ et NorCLZ) à l’origine du faible risque de parkinsonisme et d’akathisie
Antagonisme M1 etc. : forte affinité de la clozapine à l’origine de la constipation et autres effets anticholinergiques
Agonisme M1 etc. : activité significative de la norclozapine qui ne compense pas l’antagonisme de la clozapine mais pourrait expliquer la sialorrhée
Antagonisme H1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de la sédation et des problèmes de satiété
Antagonisme Alpha1 : affinité significative (CLZ et NorCLZ) à l’origine de l’HypoTA orthostatique
Agonisme inverse 5HT2A : affinité significative (CLZ et NorCLZ), à l’origine du faible risque de parkinsonisme, d’akathisie, de dystonie et possiblement contributeur d’un effet antipsychotique
Clozapinémie : seuils
Réponse probable : > 350 ng/ml (1070 nmol/l)
Diminution tolérance : entre 700 et 1000 ng/ml (2140 à 3057 nmol/l)
Point de futilité : > 1000 ng/ml (3057 nmol/l)
Maximum selon labos : 600 ng/ml (1834 nmol/l)
Clozapine : autres causes médicamenteuses de neutropénie
Valproate et anticonvulsivants
Antibiotiques et antiviraux
Antalgiques, IPP et AINS
NL (chlorpromazine, olanzapine)
ATD (fluoxétine et tricycliques)
Clozapine : GB entre 3000 et 3500 et/ou PNN entre 1500 et 2000
NFS deux fois par semaine jusqu’à stabilisation dans cette fourchette ou au dessus
Clozapine : GB <3000 et/ou PNN < 1500
Arrêt clozapine
NFS quotidiennes jusqu’à normalisation
Surveiller signes d’infection
Prévention rebond cholinergique
Ne pas réexposer le patient à la clozapine
Clozapine : PNN < 500
Transfert aux urgences ou dans une unité adaptée
Surveillance des signes infectieux
Arrêt immédiat de la clozapine
Prévention et/ou prise en charge du rebond cholinergique
Relai ATP
Clozapine : mortalité iléus paralytique vs. agranulocytose
15 à 27,5% vs. 2,2 à 4,2%
Clozapine : laxatifs à privilégier
Laxatifs osmotiques en première intention (appel d’eau intra-intestinal)
* PEG/macrogol : pas de réabsorption ni de fermentation
* Lactulose ou sorbitol : moins efficaces et sources possibles de fermentation et de réabsorption
Laxatifs stimulants (ex. bisacodyl) également indiqués et/ou associés aux osmotiques mais pas au long cours (effet rebond/accoutumance)
Laxatifs lubrifiants (ex. huile de paraffine) moins efficaces et à l’origine d’un écoulement anal huileux
Laxatifs de lest (fibres et mucilages) à éviter car peuvent aggraver la constipation voire favoriser un fécalome en cas d’augmentation de la durée du transit colique et d’hydratation insuffisante
Iléus : signes cliniques
Douleur abdominale et/ou inconfort > 1 heure
Vomissement(s) (notamment fécal)
Distension
Absence de bruits hydro-aériques
Diarrhée (notamment sanglante)
Instabilité hémodynamique ou autre signe de sepsis
Clozapine : fréquence des effets secondaires les plus courants (4)
Sialorrhée : 90%
Constipation : 30 à 60%
Sédation : 45%
Énurésie nocturne : 40% pendant la titration et persistance dans 20% des cas
Clozapine : CAT en cas de sédation
Limiter les autres médicaments sédatifs et/ou anticholinergiques
Limiter à une prise au coucher (500 mg max)
Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration
Ajout aripiprazole, méthylphénidate ou modafinil
Clozapine : CAT en cas d’HypoTA
Limiter les autres médicaments anti-alpha1
Hydratation
Adapter (ralentir, stopper, reculer) la titration
Ajout fludrocortisone : initier à 0,1 mg/j et augmenter si nécessaire tous les 7 à 10 jours jusqu’à 0,3 mg/j max (risque hypokaliémie)
Clozapine : CAT en cas de tachycardie
Rechercher HypoTA
Rechercher et limiter les anticholinergiques ou adrénergiques
Rechercher infection ou maladie systémique (ex. interaction médicamenteuse ou néphrite interstitielle)
Rechercher myocardite
Ajout aténolol : débuter à 12,5 mg/j le matin puis augmenter si nécessaire par paliers de 12,5 mg tous les 7 jours (surveiller hypoTA orthostatique)
Clozapine : CAT en cas de sialorrhée
Anticholinergique local
* Atropine 1% : 1 à 3 gouttes sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour)
* Ipratropium 0,06% : 1 à 3 sprays sous la langue au coucher, ou diluer dans une très faible quantité d’eau (< 5 ml), se rincer la bouche avec et cracher (max 3 fois par jour), seul la forme 0,03% est dispo en France
Toxine botulinique type B (seconde intention)
* Injection dans les glandes salivaires
* Durée d’action : 3 à 6 mois
Agoniste alpha2 : clonidine 0,1 mg/j par voie orale ou patch (risque hypoTA orthostatique, tachycardie et sédation)
Amisulpride : à partir de 50 mg/j (action probable sur le récepteur alpha2) mais risque d’allongement du QTc
Dernier recours : glycopyrrolate (agoniste muscarinique qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique) par voie générale, débuter par 1 mg deux fois par jour (max : 8 mg/j) mais augmentation du risque de constipation et d’iléus