chp9 CNS stimulants Flashcards
how is the διέγερση του ΚΝΣ done pharmaceutically
- Με καταστολή κατασταλτικών μηχανισμών —> eg GABA
- Με ενίσχυση διεγερτικών μηχανισμών —> eg Glu
Name the categories of drugs που δρουν διεγείροντας το ΚΝΣ
- Τα ψυχοκινητικά διεγερτικά:
- προκαλούν διέγερση και ευφορία
- μειώνουν το αίσθημα της κόπωσης
- αυξάνουν την κινητική δραστηριότητα
—> καφεΐνη, η νικοτίνη, η κοκαΐνη και η αμφεταμίνη
- Τα ψυχομιμητικά:
- παλαιότερα ψευδαισθησιογόνα/παραισθησιογόνα
-προκαλούν έντονες μεταβολές στον τρόπο σκέψης και στη διάθεση
—> LSD, η τετραϋδροκανναβινόλ, μεσκαλίνηκαι η φαινκυκλιδίνη
- Τα αναληπτικά:
- δρουν περισσότερο στο αυτόνομο ΠΝΣ
- η κύρια επίδραση είναι η διέγερση της αναπνευστικής οδού και του
προμήκη μυελού
Name general Ενώσεις ή παράγοντες που ασκούν γενικότερα διεγερτική δράση
- Αύξηση της συγκέντρωσης των ιόντων Η+
- Αύξηση της πίεσης του CO2 του αίματος
- Χορήγηση CN‐ιόντων
- Εισπνοή αμμωνίας
- Φως
What are the κύριες φαρμακευτικές χρήσεις of αναληπτικα + are they still used nowadays
Για την αποκατάσταση από:
- αναισθησία
- την αναπνευστική καταστολή
—> Έχουν αντικατασταθεί είτε λόγω των παρενεργειών τους (σπασμοί)
—> είτε λόγω της χρήσης ασφαλέστερων αναισθητικών μικρότερης διάρκειας δράσης
BUT μελετάται ο επαναπροσδιορισμός κάποιων αναληπτικών ως αντικαταθλιπτικά και για την αντιμετώπιση του ADHD
What’s the safest and most useful analeptic used nowadays? Describe it (mechanism / use / contraindication)
Δοξαπράμη
Mechanism
—> Διεγείρει την αναπνοή δρώντας στους περιφερειακούς καρωτιδικούς χημειοϋποδοχείς
—> παρεμποδίζοντας κανάλια ιόντων ασβεστίου.
Use —> αντιμετώπιση αναπνευστικής ανεπάρκειας
Contraindicated for:
- Που πάσχουν από καρδιοαγγειακά νοσήματα
- Που βρίσκονται σε αγωγή με συμπαθητικομιμητικά & αναστολείς ΜΑΟ
name a known subcategory of Ψυχοκινητικά + give examples of substances that fall under it
Μέθυλοξανθίνες ( = προτύπους ανταγωνιστές της αδενοσίνης)
- καφεΐνη
- θεοφυλλίνη
Describe how Μέθυλοξανθίνες work
- συσσώρευση αδενοσίνης στους νευρώνες κατά την διάρκεια του ξύπνιου
- οδηγεί στην ενεργοποίηση των νευρώνων αδενοσίνης
- οι οποίοι οδηγούν σε καταστολή της διεγερτικής νευροδιαβίβασης
- adenosine slows down neural activity
- methylxanthines bind on the adenosine receptors and therefore block adenosine from following its pathway
—> Η καφεΐνη είναι πολύ ασθενής ανταγωνιστής ώστε να θεωρηθεί εκλεκτικό φάρμακο
How are we trying to improve the Μέθυλοξανθίνες 2nd gen and what is the goal for them
Να έχουν βελτιωμένη και ενισχυμένη ανταγωνιστική δράση ως:
- καρδιοτονωτικά
- ενισχυτές της γνώσης (cognition enhancers)
- αντιασθματικά
Name and describe the uses of the 3 main examples of Μέθυλοξανθίνες + what’s one thing they all have in common
- Καφεΐνη
- διεγείρει τον φλοιό, τον προμήκη (κέντρο αναπνοής & πνευμονογαστρικό) τον νωτιαίο μυελό (κινητικά νεύρα & αυτόνομα αντανακλαστικά), μειώνει την κούραση και την νύστα
- max 400-500mg a day
- Θεοφυλλίνη
- διεγείρει Καρδιαγγειακό (θετική ινοτρόπος δράση)
- απευθείας δράση στο μυοκάρδιο
- Πνευμονογαστρικό
- αυξάνει τον κυτταρικό μεταβολισμό
- χρησιμοποιείται για Άσθμα
- στηθάγχη
- βροχοσπασμούς
- Θειοβρωμίνη
- ως διουρητικό
—> αποβάλλονται από τον οργανισμό ως ουρικό οξύ
Describe the SAR of Μέθυλοξανθίνες
- επίπεδα ετεροκυκλικά αρωματικά (ή πλούσια σε π‐e‐) συστήματα
- Λιπόφιλοι υποκατάστατες —> αυξάνουν την συγγένεια στον υποδοχέα
- αύξηση της πλευρικής αλυσίδας μέχρι 3C —> αυξάνει την συγγένεια
- Η θέση της υποκατάστασης είναι σημαντική:
a) θέση 7 —> προτιμάται Η (η υποκατάσταση μειώνει την δραστικότητα)
b) θέση 1—> Η στην θέση 1 μειώνει την δραστικότητα (needs alkyl)
c) θέση 3 —> needs alkyl sub
Based on the SAR of methylxanthines, rank the 3 main ones in order of strength
Θεοφυλλίνη > Καφείνη > Θεοβρωμίνη
(slide 5)
Name and describe another drug that falls under Ψυχοκινητικά (function and uses)
Η αμφεταμίνη ( = φαινυλοσοπροπυλαμινών)
- ισχυρό διεγερτικο του ΚΝΣ
- ανορεκτικό
- με συμπαθομιμιτική δράση
- Βελτιώνει την αντίληψη, την μνήμη και την συγκέντρωση
- προκαλεί ευφορία
- αυξάνει την αυτοπεποίθηση
- είναι αφροδισιακό
- βελτιώνει την σωματική αντοχή, την μυϊκή δύναμη και την αντανακλαστικότητα
Uses:
a) αντιμετώπιση ADHD
b) της ναρκοληψίας
c) της παχυσαρκίας
List side effects and issues with amphetamine
Main issue:
Η τάση για εξάρτηση και εθισμό είναι αρκετά μεγάλη
—> δεν υπάρχει φαρμακευτική θεραπεία για την αντιμετώπιση του εθισμού της αμφεταμίνης
Side effects / using doses higher than therapeutic:
- μείωση της γνωστικής λειτουργίας
- πολύ γρήγορη αποικοδόμηση των μυών
- σε ακόμα μεγαλύτερες δόσεις οδηγεί σε ψύχωση
- καρδιοαγγειακά προβλήματα
- σεξουαλικές δυσλειτουργίες
- γαστρεντερικά προβλήματα
- ανορεξία
- θόλωση της όρασης
Explain where amphetamine works (which type of receptors and therefore neurotransmitters)
Η αμφεταμίνη έχει έμμεση δράση:
- ντοπαμινεργικού
- νοραδρενεργικού αγωνιστή
—> αυξάνοντας τις συναπτικές συγκεντρώσεις αυτών των νευροδιαβιβαστών, κυρίως της ντοπαμίνης
—> ενισχύει την απελευθέρωση της ντοπαμίνης
—> αποτρέπει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης στις προσυναπτικές απολήξεις
ALSO
Σε μικρότερο βαθμό επηρεάζει με παρόμοιο τρόπο την νευροδιαβίβαση σεροτονίνης, ισταμίνης, ενδογενών οπιοειδών, νευροπεπτιδίων, γλουταμίνης και άλλων νευροδιαβιβαστών.
Describe the mechanism of action of amphetamine (details of pathway)
- Strong TAAR1 (Trace Amine‐Associated Receptor 1) Antagonist:
- Σύνδεση αμφεταμίνης στον TAAR1
- οδηγεί στη φωσφορυλίωση των μεμβρανικών υποδοχέων ντοπαμίνης (DAT)
a) είτε την απενεργοποίησή τους μέσω αποσύνδεσης από τη μεμβράνη
b) είτε με αλλαγή διαμόρφωσης
—> οδηγεί στην αναστροφή της φοράς
—> οδηγώντας σε εκροή ντοπαμίνης αλλά όχι εισροή
- Strong VMAT2 (Vesicular Monoamine Transporter 2) Antagonist
- Η σύνδεση της αμφεταμίνης στον VMAT2
- οδηγεί στην αναστροφή της φοράς
- επιτρέποντας μόνο εκροή ντοπαμίνης από τα κυστίδια (influx)
—> VMAT2 usually causes the transport of dopamine into vesicles that will then be transported into neurons (efflux)
Describe the SAR of Φαινυλισοπροπυλαμινικά Διεγερτικά (like amphetamine)
- αρωματικού δακτυλίου with no sub
- Οι πρωτοταγείς αμίνες —> πιο ισχυρή κεντρική διεγερτική δράση
- Η α‐μέθυλο ομάδα
—> διεγερτική δράση
—> protects NH2 from metabolism
—> Το α‐μεθυλο κέντρο είναι χειρόμορφο, με το S‐(+) εναντιομερές - β‐Υποκατάσταση με κετόνη —> οδηγεί σε εξίσου ισχυρά διεγερτικά
Give the lower and higher activity SAR of Φαινυλισοπροπυλαμινικά Διεγερτικά
Increase:
- no sub on Ar
- methyl group on NH2 ( = Μεθαμφεταμίνη (crystalmeth))
—> 2-3x πιο ισχυρή από την αμφεταμίνη
—> exception to the rule - S enantiomer of α-methyl
Decrease:
- Υποκατάσταση of the Ar
—> will lower or αναιρεί την διεγερτική δραστικότητα
—> με ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων δίνει ανάλογα χωρίς κεντρικές διεγερτικές ιδιότητες - NH2 sub
—> υποκατάσταση μειώνει την δραστικότητα
—> πρωτοταγείς αμίνες > δευτεροταγείς αμίνες > τριτοταγείς αμίνες
—> Στις δευτεροταγείς αμίνες, καθώς το μήκος της άμινο υποκατάστασης αυξάνεται, η δραστικότητα μειώνεται - α‐Απομεθυλίωση
—> οδηγεί σε ανάλογα με μειωμένη λιποφιλικότητα
—> αυξημένη τάση μεταβολισμού - Αντικατάσταση της α‐μέθυλο ομάδας
—> με α‐αιθύλιο ή α‐προπυλο ομάδα
—> οδηγεί σε μείωση ή απώλεια κεντρικής διεγερτικής δραστικότητας - β‐Υδροξυλίωση
—> μειωμένη διεγερτική δράση
—> due to μειωμένη ικανότητα της νορεφεδρίνης να διαπεράσει τον BBB
—> forms a new στερεογονικού κέντρου, δλδ την ύπαρξη 4 οπτικών ισομερών
—> eg εφεδρίνη και η νορεφεδρίνη είναι τα β‐υδροξυ ανάλογα
Name a known drug that has a β- ketone for Φαινυλισοπροπυλαμινικά Διεγερτικά
Ο θάμνος Catha edulis (χατ, khat):
- χρησιμοποιείται για την κεντρική διεγερτική του δράση
- με δραστικό συστατικό την καθινόνη ή β‐κετοαμφεταμίνη
- είναι τουλάχιστον τόσο ισχυρή όσο η αμφεταμίνη ως κεντρικό διεγερτικό
—> Ο ανορεκτικός παράγοντας φαινμετραζίνη ή 3‐μεθυλ‐2 - φαινυλμορφολίνη είναι προϊόντα κυκλοποίησης στην β‐θέση
