chp4 cholinergics Flashcards
describe the 2 parts of the nervous system
- Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ):
- Εγκέφαλος και Νωτιαίος Μυελός
- Προφυλάσσονται από το κρανίο και την σπονδυλική στήλη και
χωρίζονται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
- ΠεριφεριακόΝευρικό Σύστημα (ΠΝΣ):
- ρυθμίζει τις καθημερινές ανάγκες του σώματος
- μεταφέροντας πληροφορίες από και προς το ΚΝΣ
Describe the subtypes of the ΠΝΣ
- Σωματικό:
- Λειτουργεί εκούσια
- ελέγχοντας τους σκελετικούς μύες με την συνειδητή συμμετοχή του
εγκεφάλου
- Αυτόνομο:
- Λειτουργεί ακούσια
- ελέγχοντας τα όργανα τους ιστούς και τους αδένες
- χωρίς την συνειδητή συμμετοχή του εγκεφάλου
a) Συμπαθητικό —> Προετοιμάζει το σώμα για αυξημένες απαιτήσεις ετομότητας (Fight or Flight)
b) Παρασυμπαθητικό —> Εξοικονόμηση και αποθήκευση ενέργειας
List all the functions of the sympathetic vs paras nervous system
- Παρεμπόδιση στομάχου
- Ενεργοποίηση έκκρισης γλυκόζης
- Παρεμπόδιση εντερικής κίνησης
- Αύξηση νεφρικών απεκκρίσεων
- Διαστολή αγγείων στους σκελετικούς μύες
- Αύξηση καρδιακού ρυθμού
- Διαστολή Βρόγχων
- Διαστολή κόρης
- Παρεμπόδισή έκκρισης σάλιου
—> reverse it all for the parasympathetic function
Draw a neuron
slide 3
explain the Νευρική Διαβίβαση of the somatic vs autonomic neurons + which neurotransmitters each has
slide 4
define ακετυλοχολίνη + how it acts in each system
= είναι νευροδιαβιβαστής που εμφανίζεται σε όλο το νευρικό σύστημα
a) Στο σωματικό νευρικό σύστημα —> εμφανίζεται στις νευρομυικές
συνδέσεις
b) Στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα —> εμφανίζεται σαν ενδιάμεσος διαβιβαστής
c) Στο παρασυμπαθητικό —> είναι ο κύριος διαβιβαστής
describe the process of acetylcholine producing an effect (from synthesis until reabsorption)
slide 5-8
Draw the hydrolysis of acetylcholine
slide 7
Ακετυλοχολίνη —> Οξικό Οξύ + Χολίνη
Draw the process when Ach επανασυντίθεται
slide 8
—> uses Ακετυλοτρανσφεράση χολίνης
What are the main stages of Ach pathway that can be targeted by drugs
Η μεγαλύτερη επιτυχία ωστόσο εμφανίζεται:
- στα στάδια σύνδεσης στον χολινεργικό υποδοχέα
- της υδρόλυσης από την χολινεστεράση
Name and describe the 2 cholinergic receptors
- Νικοτινικοί:
- Χολινεργικοί υποδοχείς
- σε συνάψεις νεύρων με σκελετικούς μύες
- Μουσκαρινικοί:
- Χολινεργικοί υποδοχείς
- σε συνάψεις νεύρων με λείους μυς και τον καρδιακό μυ
—> Η ακετυλοχολίνη είναι φυσικός αγγελιοφόρος και για τους δύο τύπους υποδοχέων
Describe the structure of the nicotinic receptors + subtypes
- Πέντε γλυκοπρωτεϊνικές υπομονάδες
- διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη
- Ενεργό κέντρο for the αγγελιοφόρος
- Δύο θέσεις σύνδεσης κυρίως σε α-υπομονάδες
—> Έλεγχος του κατιοντικού διάυλου ιόντων
Subtypes:
17 είδη υπομονάδων τα οποία χωρίζονται στους τύπους α,β,γ,δ,ε
—> Στους μυϊκού τύπου υποδοχείς είναι της μορφής 2 α,β,γ,δ,ε
—> ενώ στους γαγγλιακού τύπου υποδοχείς είναι α,β
explain how the nicotinic receptors work
= μη εκλεκτικά κανάλια ιόντων Na+/K+
- έχουν αρκετές ομοιότητες με άλλους ιονοτροπικούς υποδοχείς όπως υποδοχείς GABA
- ενεργοποιούνται και χωρίς συγκεκριμένους υποδοχείς
—> ωστόσο η ακετολοχολίνη αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα να ενεργοποιηθεί το κανάλι
Describe the muscarinic receptors (structure + subtypes)
= G-Protein Coupled Receptors
= οι κύριοι υποδοχείς του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος
- έχουν 7 διαμεμβρανικές έλικεςοι
- σχηματίζουν την περιοχή πρόσδεσης του σηματοδοτικού μορίου (π.χ. της ακετυλοχολίνης)
- μία ενδοκυτταρική περιοχή σύνδεσης της Πρωτεϊνης G
Subtypes:
- Υπάρχουν 5 τύποι μουσκαρινικώνυποδοχέων
- οι 5 υπάρχουν στο ΚΝΣ ενώ άλλοι ιστοί μπορεί να έχουν περισσότερους από έναν τύπο —> π.χ. Κάρδιά Μ2 και Μ3, πνεύμονες Μ1,Μ2 και Μ3
explain the mechanism of muscarinic (GCPR)
- Ο αγγελιοφόρος συνδέεται με τον υποδοχέα, οδηγώντας σε αλλαγή διαμόρφωσης
- Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G και αντικατάσταση του συνδεδεμένου GDP με GTP
- Η GTP συνδεδεμένη πρωτεΐνη G διασπάται στις υπομονάδες α- η οποία είναι ενωμένη με το GTP και τις υπομονάδες β/γ
- Και οι δύο υπομονάδες μπορούν να ενεργοποιήσουν με την σειρά τους άλλες σηματοδοτικές πρωτεΐνες. (δευτερογενής σηματοδότες)
- Η υδρόλυση του GTP σε GDP οδηγά στην επανασύνδεση της πρωτεϊνης G μεταξύ της και με τον υποδοχέα
- Ανάλογα με τον τύπο της α- υπομονάδας ενεργοποιούνται διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια
as a cholinergic agonist, what is the advantage and disadvantage of using Ach for the drug
(+) Φυσικός αγγελιοφόρος
(+) Έχει εύκολη σύνθεση
(-) Υδρολύεται εύκολα από τα οξέα του στομάχουκαι δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα
(-) Υδρολύεται εύκολα στο αίμααπό εστεράσες
(-) Δεν υπάρχει εκλεκτικότητα μεταξύ των διαφόρων τύπων υποδοχέων
(-) Δεν υπάρχει εκλεκτικότητα μεταξύ των διαφόρων οργάνων-στόχων
Give the advantage of using Νικοτίνη και Μουσκαρίνη to bind on cholinergic receptors
(+) Πιο σταθερά από Ach
(+) Εκλεκτικάγια τους δύο κύριους τύπους χολινεργικών υποδοχέων
(+) Εκλεκτικά για διαφορετικά όργανα
(-) Ενεργοποιούν άλλους υποδοχείς με άλλους χημικούς αγγελιοφόρους
(-) Αρκετές παρενέργειες
List some προϋποθέσεις cholinergic agonists need to have
- Σταθερότηταστα οξέατου στομάχου και εστεράσες
- Εκλεκτικότηταγια τους χολινεργικούςυποδοχείς επί άλλους υποδοχείς για
διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές ή ορμόνες - Εκλεκτικότητα μεταξύ των μουσκαρινικώνκαι νικοτινικωνυποδοχέων
- Γνώση της θέσης δέσμευσης
Describe and explain the SAR of ακετυλοχολίνης
Standard:
- Το τεταρτοταγές άζωτο είναι απαραίτητο
- Πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον δύο μεθυλομάδες στο τεταρτοταγές άζωτο
- Η απόσταση τεταρτοταγούς αζώτου από τον εστέρα είναι σημαντική
- Η Αιθυλική γέφυρα πρέπει να διατηρηθεί
- Ο εστέρας είναι σημαντικός
Negative changes:
- Δεν μπορεί να επιμηκυνθεί η εστερική ομάδα (πιο σημαντική σε μουσκαρινικούς υποδοχείς)
- Επιμήκυνση ή απομάκρυνση των αλκυλομάδων είναι αρνητικό για την δραστικότητα
Summarize the SAR of Ach and explain biological importance of each
- The length and amount of FG is limited because the χώρος στο ενεργό κέντρο είναι περιορισμένος
- Οι μεθυλομάδες ταιριάζουν σε μικρούς υδρόφοβους θύλακες
- Ο εστέρας αλληλεπιδρά με δεσμούς υδρογόνου
- Το 4οταγές άζωτο αλληλεπιδρά με ιοντικό δεσμό
—> αλληλεπίδραση ιόντος-επαγώμενου διπόλου που προκαλείται μεταξύ
τεταρτοταγούς αζώτου και υδρόφοβων αρωματικών δακτυλίων που βρίσκονται σε διαφορετικές α-έλικες οδηγεί σε αλλαγή διαμόρφωσης που ενεργοποιεί τους υποδοχείς
- η απαίτηση για μεθυλομάδες στο Ν+
—> μεγαλύτερες αλκυλομάδες συνδέονται δεν επιτρέπουν την σύγκλιση των αρωματικών δακτυλίων και κατ’ επέκταση της ενεργοποίησης
—> λειτουργώντας έτσι ως ανταγωνιστές
Does Ach have many διαμόρφωση
Αρκετοί απλοί δεσμοί που μπορούν να περιστραφούν ελεύθερα
—> Μεγάλος αριθμός πιθανών διαμορφώσεων
—> Δραστική διαμόρφωση δεν είναι κατ’ ανάγκη η πιο σταθερή διαμόρφωση
Does Μουσκαρίνη/nicotine have many διαμορφωση
Περιστρεφόμενοι δεσμοί είναι «κλειδωμένοι» στον δακτύλιο
—> Περιορίζει τον αριθμό των πιθανών διαμορφώσεων
—> Διαχωρίζει τον εστέρα και το άζωτο σε φαρμακοφόρα
explain why Ach is so unstable and easily hydrolyzed?
Λόγω της συμμετοχής γειτονικών ομάδων, αυξάνεται η ηλεκτροφιλικότητα του καρβονυλίου, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία σε πυρηνόφιλη προσβολή και κατ’ επέκταση υδρόλυση ακετυλοχολίνης
what are some important criteria needed when creating a χολινεργικών αγωνιστών
- Σωστό μέγεθος
- Σωστά φαρμακοφόρα —> εστέρας και τεταρτοταγές άζωτο
- Σταθερότητα σε οξύ και εστεράσες —> Στερική παρεμόδιση + nλεκτρονιακή σταθεροποίηση
- Εκλεκτικότητα για νικοτινικούς ή μουσκαρινικούς υποδοχείς
When designing cholinergic agonists, what specific detail needs to be taken into consideration when looking at Στερικοί παράγοντες
Στερεοχημικοί παράγοντες προστατεύουν τον εστέρα από πυρηνόφιλα και ένζυμα. For example, methyl group on the asymmetrical carbon is one of the most beneficial additions
—> Το μέγεθος του στερεοχημικού παράγοντα είναι σημαντικό
—> Πρέπει να είναι αρκετά μεγάλο ώστε να εμποδίζει την υδρόλυση
—> αλλά και αρκετά μικρό για να μπορεί ο αγωνιστής να ταιριάζει στο ενεργό κέντρο.
Describe the properties and uses of Μεθαχολίνης
- 3x πιο σταθερήαπό ακετυλοχολίνη με αντίστοιχη δραστηριότητα (το ένα ισομερές)
- Εκλεκτική για μουσκαρινικούς υποδοχείς επί των νικοτινικών υποδοχέων
- S-εναντιομερέςείναι περισσότερο δραστικό από το R εναντιομερές
—> γιατί η στερεοχημικά ταιριάζει με μουσκαρίνη - Δεν χρησιμοποιείται κλινικά
When designing cholinergic agonists, what can we do regarding the ηλεκτρονιακοί παράγοντες
Αντικατάσταση του εστέρα με μία ομάδα ουρεθάνης
—> Σταθεροποιεί την ομάδα καρβονυλίου λόγω συντονισμού
name a drug and describe it that had the ideal electronic factors
Καρβαχόλης
- Ανθεκτικό στην υδρόλυση και μακράς διαρκείας φαρμακο
- Οι ομάδες -NH2και -CH3 έχουν ίσα μεγέθη
—> μπορεί να χωρέσει στον υδρόφοβο θύλακα
—> αλλά έχει διαφορετική πολικότητα
—> δεν επηρεάζει τους χολινεργικούς υποδοχείς
—> η αμινομάδαδρα ως ένα βιο-ισοστερέςγια την ομάδα μεθυλίου - Μη εκλεκτικός αγωνιστής
—> μουσκαρινική δραστικότητα να είναι ίση με την νικοτινική - Χρησιμοποιείται τοπικά για το γλαύκωμα
Name + describe the drug that combines both Καρβαχόλης and Μεθαχολίνης
Βεθανεχόλης:
- Πολύ σταθερή
- ενεργή με λήψη από το στόμα
- Εκλεκτική για τον μουσκαρινικό υποδοχέα
Use —> τόνωση της γαστρεντερικής οδού και της ουροδόχου κύστης μετά από χειρουργική επέμβαση
Draw the Σύνθεση Βεθανεχόλης
slide 22
Name the 2 cholinergic receptors and how each one is linked to which diseases therapeutically
- Νικοτινικοί-εκλεκτικοί αγωνιστές:
- Θεραπεία της μυασθένειας gravis
- Έλλειψη ακετυλοχολίνης σε σκελετικό μυ προκαλεί αδυναμία
- Απεξάρτηση από νικοτίνη
- Μουσκαρινικοί-εκλεκτικοί αγωνιστές:
- Θεραπεία του γλαυκώματος
- Ενεργοποίηση γαστρεντερικού και ουροποιητικού συστήματος μετά από
χειρουργική επέμβαση - Θεραπεία ορισμένων καρδιακών προβλημάτων
—> μειώνει την καρδιακή μυϊκή δραστηριότητα και μειώνει καρδιακό ρυθμό
describe what Χολινεργικοί Ανταγωνιστές are
= Φάρμακα τα οποία συνδέονται με χολινεργικούς υποδοχείς αλλά δεν τους ενεργοποιούν
- Αποτροπή δέσμευσης της Ach
—> Μειώνουν τη δραστικότητα της Ach - Αντίθετο κλινικό αποτέλεσμα από αγωνιστές.
what is the physiological effect of cholinergic antagonists
- Μείωση του σάλιου και των γαστρικών εκκρίσεων
- Χαλάρωση των λείων μυών
- Μείωση στην κινητικότητα του γαστρεντερικού και του ουροποιητικού συστήματος
- Διαστολή των ματιών
List all the therapeutic uses of cholinergic antagonists
- Τερματισμός λειτουργίας πέψης για χειρουργική επέμβαση
- Οφθαλμολογική εξἐταση
- Ανακούφιση του πεπτικού έλκους
- Θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον
- Θεραπεία δηλητηρίασης από αντιχολινεστεράση
Name and describe the uses of a cholinergic antagonist
Atropine:
- Μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας
- Διαστολή των κόρων των ματιών
- Αντίδοτο για την δηλητηρίαση αντιχολινεστεράσης
—> Παρενέργειες του ΚΝΣ (διεγερτικό): Ψευδαισθήσεις
explain how atropine vs ach are similar structurally
- Οι σχετικές θέσεις του εστέρα και του αζώτου είναι παρόμοιες και στα δύο μόρια
—> Το άζωτο στην ατροπίνη ιονίζεται - Αμίνη και εστέρας είναι σημαντικές συζευκτικές ομάδες
—> ιοντικοί δεσμοί + Η- bonds - Αρωματικός δακτύλιος ατροπίνης είναι μια επιπλέον ομάδα σύνδεσης
- Η ατροπίνη παρουσιάζει διαφορετική πρόσδεση - μή ενεργοποίηση
- Η ατροπίνη συνδέεται ισχυρότερα από ακετυλοχολίνη
Name another cholinergic antagonist other than atropine + describe
Υοσκίνη (Σκοπολαμίνη):
- source —> Στραμώνιο (διαβολόχορτο)
- Θεραπεία της ναυτίας
- Χρησιμοποιείται ως φάρμακο “αλήθειας” γιατί είναι κατασταλτικό του ΚΝΣ
Name 2 atropine analogues and compare them to atropine
- Ιπρατρόπιο
—> βρογχοδιασταλτικό
—> αντι-ασθματικό - Μεθονιτρικήατροπίνη
—> μειώνει την γαστρεντερική κινητικότητα
comparison:
Λόγω του ότι είναι πλήρως ιονισμένα μόρια δεν μπορούν να διαπεράσουν τον BBB —> δεν έχουν παρενέργειες στο ΚΝΣ
name some simpler analogues of atropine + SAR
- Αμπροτροπίνη
- Tridihexethyl bromide
- Βρωμιούχος προπανθελίνη
SAR:
- Εστέρας
- Βασική Αμίνη
- Αρωματικός Δακτύλιος
Name more atropine analogues + their use
- Τροπικαμίδη —> οφθαλμολογική χρήση
- Cyclopentolate —> οφθαλμολογική χρήση
- Βενζτροπίνη —> ασθένεια Parkinson – Μ1 εκλεκτικότητα
- Βενζεξόλη —> ασθένεια Parkinson- Μ1 εκλεκτικότητα
- Πιρενζεπίνη —> κατά του έλκους - Μ1 εκλεκτικότητα
Describe the general SAR of cholinergic antagonists (muscarinic)
- Τριτοταγής αμίνη (ιονισμένη) ή τεταρτοταγές άζωτο
- Αρωματικός δακτύλιος
- Eστέρας —> δεσμοί υδρογόνου
- Ν-Αλκυλομάδες(R)
—> μπορεί να είναι μεγαλύτερες από μεθύλιο (σε αντίθεση με αγωνιστές) - Μεγάλη διακλαδισμένη ακυλομάδα
- R ‘= αρωματικός ή ετεροαρωματικός δακτύλιος
—> Διακλάδωση των αρωματικών/ ετεροαρωματικώνδακτυλίων είναι σημαντική
describe the SAR of muscarinic agonists
- Τριτοταγής αμίνη (ιονισμένη) ή τεταρτοταγές άζωτο
- Εστέρας (δεσμοί υδρογόνου)
- Ν-Αλκυλομάδες ομάδες —> 2 μεθύλια (ή μικρότερες)
explain where the cholinergic antagonists bind and compare it to Ach
Η ύπαρξη των αλληλεπιδράσεων του υποδοχέα με τους δακτυλίους του ανταγωνιστή προσδίδει σταθερότητα σύνδεσης (same in Ach)
—> Λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους όμως, δεν μπορεί να γίνει η αλλαγή διαμόρφωσης του υποδοχέα
—> που είναι απαραίτητη για την φυσιολογική δράση
Name a cholinergic antagonist that works on nicotinic receptors + describe
Κουράριο:
- Source —> Εκχύλισμα από φυτό ourari
- Χρησιμοποιείται ως δηλητήριο για βέλη
—> Προκαλεί παράλυση εμποδίζοντας την ακετυλοχολίνη στους μύες. - Ενεργό συστατικό —> η τουβοκουραρίνη
Describe the SAR of nicotinic antagonists and compare it to atropine
- 2 τεταρτοταγή άζωταμε συγκεκριμένο διαχωρισμό (1.15nm, 11.5Å)
—> Διαφορετικό μηχανισμό δράσης από ανταγωνιστές βασισμένους στην ατροπίνη
—> Διαφορετικές αλληλεπιδράσεις δέσμευσης
List the therapeutic uses of nicotinic antagonists
- Νευρομυικός αναστολέας για τις χειρουργικές επεμβάσεις
- Επιτρέπει χαμηλότερα και ασφαλέστερα επίπεδα γενικής αναισθησίας
- Τουβοκουραρίνη χρησιμοποιείται ως νευρομυϊκόςαναστολέας αλλά έχει παρενέργειες
explain how nicotinic antagonists bind on the site
- Η απουσία εστέρα
—> σημαίνει ότι η αναγνώριση στο ενεργό κέντρο γίνεται μόνο από τα άζωτα
—> Ωστόσο δεν πρόκειται για σύνδεση 2 διαφορετικών κέντρων μιας
—> η απόσταση των κέντρων είναι πολύ μεγαλύτερη - Πιστεύεται ότι η τουβουκαρίνη συνδέεται ιοντικά με ένα κέντρο δέσμευσης και μία γειτονική κυστεϊνη.
—> ύπαρξη των 2 ιοντικών δεσμών δίνει επαρκή σταθερότητα στην σύνδεση με τον υποδοχέα
Name and describe 2 Τουβοκουραρίνης analogues
- Δεκαμεθώνιο:
- Μακράς διαρκείας
- Μακρόχρονες περιόδους αποκατάστασης
- Παρενέργειες στην καρδιά
- Σουξαμεθώνιο:
- Χρήση εστερών (υδρόλυση)
- Μικρότερη διάρκεια ζωής (5 λεπτά)
- Ταχεία έναρξη και βραχεία διάρκεια
- Παρενέργειες στα αυτόνομα γάγγλια
what are the basics of Ανάλογα Τουβοκουραρίνης that give them their function
- Το στεροειδές δρα ως διαχωριστικό για τα τεταρτοταγή κέντρα (1.09 nm)
- Άκυλομαδεςπροστίθενται για να εισαχθεί ο σκελετός Ach
compare the analogues of Τουβοκουραρίνης to the originals + explain the physiological effect
- Ταχύτερη έναρξη από τουβοκουραρίνη
- αλλά πιο αργή από το σουξαμεθόνιο
- Μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από σουξαμεθόνιο(45 λεπτά)
- Καμία επίδραση στην πίεση του αίματος
- λιγότερες παρενέργειες
—> Πανκουρόνιο (R=Me)
—> Βεκουρόνιο(R=H)
describe Ροκουρόνιο
= Νευρομυϊκός αναστολέας
- Ταχεία έναρξη
- ενδιάμεση διάρκεια δράσης
- Χρησιμοποιείται για θανατηφόρες ενέσεις στις ΗΠΑ
describe Ατρακούριο
Σχεδιασμός με βάση τουβοκουραρίνη και σουξαμεθόνιο
- Δεν παρουσιάζει καρδιακές παρενέργειες
- Χορηγείται με ενδοφλέβια ενστάλαξη
- διασπάται γρήγορα στο αίμα, τόσο χημικά όσο και μεταβολικά
- Ο αυτοκαταστροφικός μηχανισμός μειώνει τη διάρκεια ζωής του στα 30 λεπτά και επιτρέπει να μην υπάρχει διακύμανση της δράσης από ασθενή σε ασθενή (λόγω διαφορετικού μεταβολισμού)
at what pH are the Ανάλογα Τουβοκουραρίνης active?
Απόσπαση Hofmann στο αίμα σεpH (7.4)
—> elimination happens at more alklai condition
Describe the pharmacokinetics of Μιβακούριο
- Γρηγορότερη δράση (2 min)
- Μικρότερη διάρκεια (15 min)
Describe what ακετυλχολινεστεράση is + how it can be used in drugs
=Είναι το ένζυμουπεύθυνο για την υδρόλυση της ακετυλοχολίνης σε οξικό οξύ και χολίνη.
- βρίσκεται δίπλα στους υποδοχείς ακετυλοχολίνης
- Η παρεμπόδιση του ενζύμου αυξάνει τη συγκέντρωση της ακετυλοχολίνης στη σύναψη
—> επιτρέποντάς της να ενεργοποιήσει ξανά τους υποδοχείς
—> παρεμπόδιση της έχει το ίδιο αποτέλεσμα με τους αγωνιστές της Ach
—> this is achieved by Υδρόλυση
show the reaction of acetylcholinesterase αντίδρασης υδρόλυσης
slide 35
Describe the physiological effect of Ακέτυλοχολινεστεράση αναστολεας
= χολινεργικό αγωνιστή
Η ακετυλοχολίνη (Αch) δεν είναι σε θέση να διασπαστεί
—> επιστρέφει στον υποδοχέα και τον επανενεργοποιεί
explain the structure of acetylcholinesterase
- δωδεκαμερές με δενδροειδή δομή
- ίνες κολλαγόνου συγκρατούν το ένζυμο ενωμένο στην μεμβράνη του νευρώνα
- Σε κάθε μία από τις 3 ίνες συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς 4 μονομερή της AchE
explain how Ach binds on acetylcholinesterase
Δέσμευση της Ach προκαλεί αποδυνάμωση των δεσμών της
- Σημαντικές αλληλεπιδράσεις π-δεσμού - κατιόντος
—> μεταξύ της αμίνης και της τρυπτοφάνης - Μόριο παίρνει θέση για αντίδραση με την σερίνη
—> καταλυτική τριάδα: Ser- Histidine - Glu
draw + explain the mechanism of hydrolysis of acetylcholinesterase
slide 37 - 39
- Σερίνη και το νερό είναι φτωχά πυρηνόφιλα
- Ο μηχανισμός υποβοηθείται από την ιστιδίνη
—> που ενεργεί ως βασικός καταλύτης - Η χολίνη και η σερίνη είναι φτωχές αποχωρούσες ομάδες
—> υποβοηθούνται από την ιστιδίνη
—> που ενεργεί ως όξινος καταλύτης - Πολύ αποτελεσματική
—> 100x ταχύτερη από την μη καταλυόμενη υδρόλυση
—> Ach υδρολύεται μέσα σε 100 msecs από την εισαγωγή της στο ενεργό κέντρο - Το γλουταμικό υπόλειμμα εμπλέκεται επίσης στο μηχανισμό, προσανατολίζοντας και ενεργοποιώντας τον ιμιδαζολικό δακτύλιο της ιστιδίνης
Name a acetylcholinesterase blocker + describe its SAR
Φυσοστιγμίνη:
- Το καρβαμίδιο είναι απαραίτητο (ισοδύναμο με τον εστέρα της Αch).
- Ar δακτύλιος είναι σημαντικός.
- Το N-Πυρρολιδίνη είναι σημαντικό (ιονίζεται στο pH του αίματος).
- Το N-Πυρρολιδίνη είναι ισοδύναμο με το τεταρτοταγές άζωτο της Αch.
Draw the mechanism of action of Φυσοστιγμίνης
slide 40-41
Name and describe 2 analogues of Φυσοστιγμίνης
- Μιοτίνη:
- Απλοποιημένο ανάλογο.
- Ευαίσθητο στην υδρόλυση.
- Διασχίζει το ΒΒΒ ως ελεύθερη βάση.
- Παρενέργειες στο ΚΝΣ.
- Νεοστιγμίνη:
- Πλήρως ιονισμένο.
- Δεν μπορεί να διασχίσει το ΒΒΒ.
—> Δεν υπάρχουν ΚΝΣ παρενέργειες. - Πιο σταθερό σε υδρόλυση
—> the extra Ν-μεθυλομάδα αυξάνει τη σταθερότητα.
describe neostigmine synthesis
slide 42
What are Οργανοφωσφορικά + name 2
- Dyflos
- Sarin
= Παράγοντες νεύρων
Αναστέλλουν μη αντιστρεπτά την ακετυλοχολινεστεράση.
—> Προκαλούν μόνιμη ενεργοποίηση των χολινεργικών υποδοχέων από την Αch
—> Τα αποτελέσματα είναι ο θάνατος
explain the mechanism of action of Οργανοφωσφορικά
Μήαντιστρεπτή φωσφορυλίωσησερίνηςλόγω της σταθερότητας του δεσμού P-O (slide 43)
Name a therapeutic Οργανοφωσφορικά + describe it
Εκοθειοπάτη:
- Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του γλαυκώματος.
- Τοπική εφαρμογή
- Τεταρτοταγές Ν
—> προστίθενται για τη βελτίωση των αλληλεπιδράσεων δέσμευσης
—>Αποτέλεσμα: καλύτερη εκλεκτικότητα και μικρότερες, ασφαλέστερες δόσεις.
Name Οργανοφωσφορικά that are used as εντομοκτόνα
- Παράθειο
- Σχετικά ακίνδυνο για τα θηλαστικά (δηλαδή δεν τα σκοτώνει ακαριαία).
- Εξαιρετικά τοξικό.
- Πιθανώς καρκινογόνο.
- Παραμένει στο περιβάλλον.
- Καταργήθηκε η χρήση του.
- Μαλάθειο
- Σχετικά ακίνδυνο για τα θηλαστικά.
- Πολύ λιγότερο τοξικό.
- Μάλλον καρκινογόνο.
- Παράγοντες που δρουν ως προφάρμακα στα έντομα.
- Μεταβολίζονται (πιο εύκολα) από τα έντομα για να παραχθεί ο τοξικός μεταβολίτης.
show the mechanism of the Εντομοκτόνα drugs work in mammals vs in insects
slide 45
Explain how to make Οργανοφωσφορικά Αντίδοτα + how they bind
- 1 ισχυρό πυρηνόφιλο —> για να διασπάσει τον ισχυρό δεσμό P-O
- Κατάλληλο πυρηνόφιλο ικανό να διασπά τους φωσφορικούς εστέρες.
- Η υδροξυλαμίνη είναι ισχυρότερο πυρηνόφιλο
—> αλλά είναι πολύ τοξική για κλινική χρήση - Αύξηση της εκλεκτικότητας αυξάνοντας τις αλληλεπιδράσεις δέσμευσης με το ενεργό κέντρο
slide 47
name an organophosphate antidote + describe structure + how it well it works/where
Πραλιδοξίμη:
- Τεταρτοταγές Ν
—> για να αλληλεπιδρά με την ανιονική περιοχή - Πλευρική αλυσίδα
—> για να τοποθετείται η υδροξυλαμίνη στη σωστή θέση σε σχέση με τη φωσφορυλιωμένη σερίνη - είναι 1000x πιο αποτελεσματική από την υδροξυλαμίνη
- Το ιονισμένο μόριο δεν μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΒΒΒ, Blood Brain Barrier) —> συνεπώς δεν δρα στο ΚΝΣ
describe the Σύνθεση Πραλιδοξίμης
slide 47
what is ProPAM
= Προφάρμακο πραλιδοξίμης
- Περνά μέσα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ως ελεύθερη βάση.
- Οξειδώνεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε πραλιδοξίμη.
What is one of the main therapeutic uses of Παρεμποδιστές ακετυλοχολινεστεράσης + explain how it works
= «έξυπνα» φάρμακα
- Δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
- Πρέπει να διασχίσουν τον BBB
- Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της απώλειας μνήμης στη νόσο Alzheimer —> προκαλεί επιδείνωση των χολινεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο
- Τα «έξυπνα» φάρμακα αναστέλλουν την υδρόλυση ακετυλοχολίνης με αύξηση της δραστηριότητας στους δραστικούς υποδοχείς.
