chp2 cancer drugs

Question 1

list all the Μέθοδοι αντιμετώπισης του καρκίνου

Answer 1

1. Χειρουργική Επέμβαση
2. Ακτινοθεραπεία
3. Χημειοθεραπεία
4. Στοχευμένη Θεραπεία
5. Ορμονική Θεραπεία
6. Ανοσοθεραπεία

Question 2

what are the different subtypes of chemotherapy

Answer 2

• Αλκυλίωση DNA
• Παρεμπόδιση Μεταβολισμού
• Παρεμπόδιση Μίτωσης
• Παρεμποδιστές τοποϊσομεράσης
• Κυτοτοξικά αντιβιωτικά

Question 3

list the subtypes of Στοχευμένη Θεραπεία

Answer 3

a) Παρεμποδιστές Ενζύμων
–> Κινάσης Τυροσίνης
—> Κινάσης Σερίνης/Θρεονίνης
—> Άλλα ένζυμα

b) Αναστολείς Αγγειογένεσης
c) Μονοκλωνικά αντισώματα

Question 4

Name the subtypes of Ορμονική Θεραπεία

Answer 4

• Παρεμποδιστές ορμονικής σύνθεσης
• Παρεμποδιστές ορμονικών υποδοχέων

Question 5

Explain how the Αλκυλιωτικά μέσα (chemo) work on the DNA (chemical bonds…)

Answer 5

• Περιέχουν ιδιαίτερα ηλεκτρονιόφιλες ομάδες
• σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς με πυρηνόφιλες ομάδες στο DNA
  —> Κυρίως στην Ν7 της Γουανίνης
• Η αλκυλίωση προκαλεί αποτροπή της αντιγραφής και της μεταγραφής ή και εσφαλμένης κωδικοποίησης
• Χρήσιμοι παράγοντες κατά των όγκων αλλά με σοβαρές τοξικές παρενέργειες

Question 6

What is the most common way alkylating agents bond with the DNA? do they work at a specific time?

Answer 6

Τα περισσότερα αλκυλιωτικά μέσα έχουν 2 αλκυλιωτικές ομάδες κάνοντας την σταυροσύνδεση τον πιο συνήθη τρόπο μη αναστρέψιμης αλκύλίωσης του DNA

—> Δεν δρουν σε συγκεκριμένη φάση του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων
—> BUT cancer cells are more prone to its effect στο τέλος της G1 και στην S φάση όταν ξεκινά και η σύνθεση του DNA και ανοίγει η διπλή έλικα

Question 7

Can any negatives happen during alkylating agent

Answer 7

Η αλκυλίωση μπορεί να προκαλέσει και εσφαλμένη σύνδεση μεταξύ των βάσεων

—> Στην κανονική δομή της η Γουανίνη προτιμά της σύνδεση με κυτοσίνη
—> Η αλκυλίωση στο Ν‐7 οδηγεί στην ενολική μορφή της γουανίνης η οποία μπορεί να συνδεθεί καλύτερα με θυμίνη
—> this can either lead to a harmful permanent mutation or cause the complete apoptosis of the cancer cell

Question 8

Name + describe a category of alkylating agents and explain how they work

Answer 8

Ανάλογα μουστάρδας αζώτου —> eg Χλωρομεθίνη

• Εξαιρετικά ψηλή δραστικότητα και τοξικότητα (not specific)
• Πλέον υπάρχουν πιο ασφαλή ανάλογα

Mechanism of action:

• Αποτρέπει τον αναδιπλασιασμό
• Προκαλεί ενδο‐ και διακλωνική σταυροσύνδεση αλλά και μόνοαλκυλίωση γουανίνης —> it has 2 Cl that allow it

Question 9

Draw the Σύνθεση Χλωρομεθίνης

Answer 9

slide 6

Question 10

Show the mechanism of chloromethane on the DNA

Answer 10

slide 6

Question 11

Name and describe the 4 Χλωρομεθινικά ανάλογα

Answer 11

1. Χλωρομεθινη (OG):

• Αρωματικός δακτύλιος είναι δέκτης ηλεκτρονίων
• Μειώνει την πυρηνόφιλη δύναμη του αζώτου
• Λιγότερο δραστικό αλκυλίωτικό μέσο
• Λιγότερες παρενέργειες και λιγότερο τοξικό

2. Mελφαλάνη (Melphalan):

• Αρωματικός δακτύλιος είναι παρόν
• Λιγότερο δραστικό αλκυλίωτικό μέσο
• Μιμείται την φαινυλαλανίνη
• Σχεδιάστηκε για να μεταφέρεται εντός των κυττάρων μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς (δεν ισχύει τελικά)

3. Ουραμουστίνη (Uramustine):

• Δακτύλιος ουρακίλης δέκτης ηλεκτρονίων
• Λιγότερο δραστικό αλκυλίωτικό μέσο
• Μιμείται βάσεις νουκλεϊνικών οξέων
• Συγκεντρώνεται σε ταχέως αναπτυσσόμενα κύτταρα

4. Εστραμουστίνη:

• Ομάδα ουρεθάνης δέκτης ηλεκτρονίων
• Μειώνει την πυρηνόφιλη ισχύ του αζώτου
• Αλκυλιωτική ομάδα προσκολλάται σε οιστραδιόλη
• Στεροειδές είναι υδρόφοβο
• Ικανό να διαπεράσει τις κυτταρικές μεμβράνες

Question 12

Name another category of alkylating chemo agents + how it works

Answer 12

Κυκλοφωσφαμίδη

• Χρησιμοποιείται και για την θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων.
• Μη‐τοξικό προφάρμακο
• Ενεργή με πρόσληψη από το στόμα
• Μεταβολίζεται από κυτόχρωμα (CYP) είτε στην ενεργή είτε σε αδρανή αλλά και στις δύο περιπτώσεις με τοξικά παραπροϊόντα —> Ακρολεΐνη

Question 13

how is the metabolite Ακρολεΐνη causing toxicity? how was it fixed?

Answer 13

It’s cytotoxic bc it reacts with the cytochromes using the thiols (SH- Cys) —> χρήση mesna μειώνει την τοξικότητα —> forms an υδατοδιαλυτό version (slide 9)

Question 14

Draw the Κυκλοφωσφαμίδη synthesis

Answer 14

slide 9

Question 15

explain the goal of Στοχευμένη θεραπεία

Answer 15

Αποσκοπεί στην εύρεση και παρεμπόδιση συγκεκριμένων μορίων τα οποία συμμετέχουν στην ανάπτυξη των καρκινικών αλλά όχι των υγειών κυττάρων

—> Αρκετές μορφές καρκίνου, προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες ελέγχου του πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των κυττάρων.
—> Ιδανικά η θεραπεία σε επίπεδο ασθενή, περιλαμβάνει την εύρεση των πρωτεϊνών που συνεισφέρουν στην εμφάνιση του καρκίνου του ασθενή και την παρεμπόδιση ή ενεργοποίηση τους

Question 16

How does targeted therapy have lower toxicity than chemo?

Answer 16

Λόγω αυτής της στόχευσης, τα φάρμακα αναμένεται να έχουν πολύ χαμηλότερη

Question 17

What are the main Ενζυματικοί αναστολείς targets?

Answer 17

• υποδοχείς αυξητικών παραγόντων
• σηματοδοτικές πρωτεΐνες
• πρωτεΐνες μεταγωγής σήματος

Question 18

What are Πρωτεϊνικές Κινάσες? Describe them + subtypes

Answer 18

= Ένζυμα που καταλύουν αντιδράσεις φωσφορυλίωσης πρωτεϊνών

• βρίσκονται και στις μεμβράνες και στο κυτταρόπλασμα
• Διπλό ρόλο ως υποδοχέα και ως ένζυμο
• Υπερέκφραση μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο

—> ΑΤΡ χρησιμοποιείται ως συμπαράγοντας ενζύμων ‐φωσφορυλιωτικό μέσο

a) Κινάσες τυροσίνης
b) κινάσες σερίνης‐θρεονίνης
c) κινάσες ιστιδίνης

Question 19

Describe the Ενεργό Κέντρο of the protein kinases

Answer 19

Το ενεργό κέντρο περιέχει 2 περιοχές:

1. Την θέση για το πρωτεϊνικό υπόστρωμα
2. Την θέση πρόσδεσης για το συμπαράγοντα ΑΤΡ

a) Εσωτερικός θύλακας αδενίνης —> forms 2 δεσμοί Η με αδενίνη
b) Θύλακας σύνδεσης Ριβόζης
c) Το τριφωσφωρικό είναι στην εξωτερική πλευρά του ενζύμου
—> Αλληλεπιδρά με 2 μέταλλα και αρκετά αμινοξέα
d) Κενός υδρόφοβος θύλακας —> αμινοξύ αφήνει σε κάποιες PΚase τον θύλακα ανοιχτό, σε κάποιες όχι

Question 20

which area of the protein kinase will be targeted by the drugs

Answer 20

The drug αναστολείς στοχεύουν την θέση δέσμευσης ΑΤΡ

—> είναι παρόμοια αλλά όχι ταυτόσημη για όλες τις πρωτεϊνικές κινάσες το οποίο επιτρέπει εκλεκτική ανασταλτική δράση

Question 21

How is protein kinase activated vs deactivated

Answer 21

Activation:

• φωσφορυλιώνεται και μετακινείται
• it specifically exposes/ uses 3 διατηρημένα αμινοξέα Asp‐Phe‐Gly in the active site

Deactivation:

• εμφανίζεται και ένας δεύτερος υδρόφοβος θύλακας που δεν έχει διατηρημένα αμινοξέα
• συνεπώς μπορεί να λειτουργήσει ως πιθανός τόπος εκλεκτικότητας

Question 22

Name the 3 categories of Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών based on where/ how they work + explain how each works

Answer 22

1. Αναστολείς Τύπου Ι:

• Δρουν στην ενεργή διαμόρφωση του ενζύμου
• Συνδέονται με την ΑΤΡ θέση σύνδεσης
• μπλοκάρουν την πρόσβαση σε ATP

2. Αναστολείς τύπου II:

• Δρουν στην ανενεργή διαμόρφωση του ενζύμου
• Συνδέονται με το ένζυμο και σταθεροποιούν την ανενεργό διαμόρφωση
• είναι πιθανό να είναι πιο εκλεκτικοί
• αλλά υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος ότι η τυχαία μετάλλαξη του στόχου θα αποδυναμώσει τις αλληλεπιδράσεις δέσμευσης και θα οδηγήσει σε αντίσταση στο φάρμακο

3. Αναστολείς τύπου ΙΙΙ:

• προσδένονται σε περιοχές του ενεργού κέντρου που δεν καταλαμβάνονται από ΑΤΡ
• Υπό μελέτη

Question 23

List all the inhibitors protein kinase drugs type 1 and 2

Answer 23

1. Αναστολείς Τύπου Ι:

• Γεφιτινίμπη (Gefitinib)
• Ερλοτινίμπη (Erlotinib)
• Λαπατινίμπη (Lapatinib)
• Σουνιτινίμπη (Sunitinib)

2. Αναστολείς Τύπου ΙΙ:

• Iματινίμπη (Imatinib)
• Νιλοτινίμπη (Nilotinib)
• Σοραφενίμπη (Sorafenib)
• Βαταλανίμπη (Vatalanib)

Question 24

Describe the chemical structure of Γεφιτινίμπη (Gefitinib) / Iressa

Answer 24

= 4‐ανιλινικής‐κιναζολίνης

1. Δακτύλιος ανιλίνης —> υδρόφοβη περιοχή απέναντι από το θύλακα
   δέσμευσης της ριβόζης
2. Κιναζολίνη —> συνδέεται στην ίδια περιοχή με τον δακτύλιο πουρίνης του ΑΤΡ
3. Η μορφολίνη —> στην εξωτερική πλευρά του ενζύμου στην ίδια περιοχή με το PPP

Question 25

Explain how Gefitinib works + lab discoveries

Answer 25

Lab:

• Αναπτύχθηκε από την Astra Zeneca
• Πολύ καλά αποτελέσματα in vitro, αλλά μεταβολίζεται πολύ γρήγορα από CYP450 in vivo

Function:

• Αναστέλλει το ενεργό κέντρο της κινάσηςτου υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF‐R) —> υποδοχέας κινάσης τυροσίνης
• Αναστολέας τύπου Ι
• Δεσμεύεται στη θέση σύνδεσης ΑΤΡ

Question 26

Draw the synthesis of Gefitinib

Answer 26

slide 16

Question 27

Name 2 other 4‐ανιλινοκιναζολονικοί αναστολείς του EGF‐R and show how they bind on the different kinase pockets

Answer 27

• Lapatinib
• Erlotinib (Tarceva)

(slide 16)

Question 28

What do Αναστολείς ΑΤΡ και EGF‐υποδοχέων κινάσης have in common?

Answer 28

δακτύλιο πυριμιδίνη

Question 29

Describe how Imatinib –Glivec/Gleevec works

Answer 29

• Εκλεκτικός αναστολέας για υβριδική κινάσητυροσίνης (Bcr‐Abl)
• BCR‐ABL είναι ενεργή σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα
• Αναστολέας τύπου ΙΙ

Question 30

Explain the bonds formed in Imatinib

Answer 30

1. Το αμίδιο δεσμεύεται σε Glu και Asp:

• χρησιμεύει ως μια «ομάδα πρόσδεσης» προσανατολίζοντας το μόριο
• Glu και Asp είναι σημαντικά για το καταλυτικό μηχανισμό

2. Δεσμός υδρογόνου με Thr —> είναι απαραίτητος για την δραστικότητα
3. Ν‐αλκυλίωση —> εξουδετερώνει τη δραστικότητα
4. πιπεραζινυλίου αλληλεπιδρά με ένα γλουταμικό υπόλειμμα
   —> Imatinib αναστέλλει κινάσες πρωτείνης που περιέχουν αυτό το υπόλειμμα γλουταμικού (Abl, c‐Kit και PDGF‐R)
5. Παρεμποδιστής διαμόρφωσης (Me):

• βοηθά την εκλεκτικότητα
• Δεσμεύεται σε ένα υδρόφοβο θύλακα που δεν είναι προσβάσιμος, αν ένα μεγαλύτερο κατάλοιπο είναι παρον

Question 31

How can Imatinib become resistant

Answer 31

Η μετάλλαξη του υπολείμματος που ασκεί έλεγχο στην πρόσβαση σε ισολευκίνη εισάγει αντίσταση (μετάλλαξη T315I)

—> Ισολευκίνη δε μπορεί να σχηματίσει το σημαντικό δεσμό υδρογόνου προς την αμίνη (the H-bonds between imatinib and threonine)

Question 32

Draw the Σύνθεση Ιματινίμπης και αναλόγων

Answer 32

slide 20

Question 33

What did we do to fix the resistance developed to Imatinib

Answer 33

Δεύτερη Γενιά αναστολέων BCR‐ABL:

• Είναι δραστικά σε όγκους που έχουν αναπτύξει ανοσία στην Ιματινίμπη
• But the interaction with Τ315 εξακολουθεί να είναι σημαντική so they aren’t δραστικά σε όγκους με την μετάλλαξη T315I

Examples —> Tozasertib, Bosutinib

Question 34

Name 2 other kinases that we tried to block with drugs

Answer 34

1. FGF‐R (fibroblast growth factor receptor) υποδοχέας
2. VEGF‐R (vascular endothelial growth factor receptor)

—> Κινάσες Τυροσίνης
—> Σχετίζονται με την αγγειογένεση
—> Οι αναστολείς δεσμεύονται στην θέση δέσμευσης ΑΤΡ
—> Υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές

Question 35

What are Αναστολείς πολλαπλών υποδοχέων κινάσων τυροσίνης

Answer 35

• Σχεδιασμένο να είναι εκλεκτικό έναντι εύρους υποδοχέων κινασών τυροσίνης που εμπλέκονται σε όγκους
• Μη πιθανή δημιουργία αντίστασης για όλους τους στόχους κινάσης
• Ισοδύναμη με θεραπεία συνδυασμού (πολυφαρμακολογία)
• Πολύ υποσχόμενοι παράγοντες έναντι όγκων που δημιουργούνται από
  πολλαπλές ανωμαλίες

Question 36

Name the main/most advanced drug that falls under the Αναστολείς πολλαπλών υποδοχέων κινάσων τυροσίνης category + its bonding

Answer 36

Σοραφενίμπη

Bonding;

• Ομάδα ουρίας δρα ως ομάδα πρόσδεσης
• Οι δεσμοί υδρογόνου σχηματίζονται με Asp και Glu
• Δέσμευση προσανατολίζει το μόριοΘέσεις πρόσδεσης σε δύο εκλεκτικές περιοχές