chp9 Καταστολείς ΚΝΣ

Question 1

what is the main role of καταστολείς του ΚΝΣ + explain how they carry out those functions

Answer 1

1. Αγχολυτικά
2. ηρεμιστικά
3. υπνωτικά φάρμακα

—> 1 and 3 work using the same mechanism where they allow the διευκόλυνσης δράσης GABA στον υποδοχέα GABAA διαύλου χλωριούχων ιόντων

Question 2

Name the main drugs that inhibit the CNS

Answer 2

1. Βενζοδιαζεπίνες
2. Ζ-Φάρμακα
3. Βαρβιτουρικά
4. Αγωνιστές Μελατονίνης

Question 3

Explain the reason we need sleep

Answer 3

• διάθεση
• την μνήμη
• την νοητική λειτουργία
• ενδοκρινικό και ανοσοποιητικό σύστημα
• It carries out anabolic metabolism —> helps with the αποκατάσταση του ανοσοποιητικού, νευρικού, σκελετικού και μυϊκού συστήματος

Question 4

Name and briefly describe the 4 stages of sleep

Answer 4

1. NREM 1
   —> initial relaxation of muscles
   —> goes from α‐κύματα σε θ‐κύματα
2. NREM 2
   —> No environment awareness
   —> deep into sleep
   —> θ‐κύματα υπερισχύουν
3. NREM 3
   —> δ‐κύματα
   —> Main stage where αποκατάστασης των σωματικών λειτουργιών
4. REM
   —> έντονη εγκεφαλική δραστηριότητα παρόμοια με το ξύπνιο (dreams)
   —> hardest stage to wake up from
   —> μύες παραλύουν ο καρδιακός ρυθμός, η αναπνοή + η θερμοκρασία δεν ρυθμίζονται

Question 5

Name and briefly describe the main διαταραχή του ύπνου

Answer 5

Insomnia

1. πρωτογενή —> άγνωστης παθογένεσης
2. Δευτερογενή αυπνία —> άγχος, καθημερινές συνήθεις, φάρμακα και ψυχολογικές ή σωματικές διαταραχές

Question 6

Name the main νευροδιαβιβαστές which εμπλέκονται στην λειτουργία του ύπνου + hormone

Answer 6

1. Κατεχολαμίνες ( α agonists )
2. Serotonin
3. Ach
4. adenosine
5. GABA

Hormone —> Melatonin
= παράγεται όταν δεν υπάρχει επαφή με φως, και σχετίζεται με τον κιρκάδιο ρυθμό και φυσικά τον ύπνο

Question 7

Define stress and compare its effect on the body when its at low vs high levels

Answer 7

= είναι μία φυσιολογική σωματική και ψυχική κατάστασητου οργανισμού για την αντιμετώπιση απειλών ή απαιτητικών καταστάσεων

1. Σε χαμηλά επίπεδα + συχνότητα:

• βοηθά στην διεκπεραίωση υποχρεώσεων
• αυξάνει την παραγωγικότητα

2. Σε ψηλότερα επίπεδα ή/και συχνότητα:

• κόπωση
• οξυθυμία
• φόβο
• κατάθλιψη

Question 8

Name the most common Αγχώδης διαταραχές

Answer 8

1. Διαταραχή πανικού
2. Phobias
3. OCD
4. Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή

Question 9

Describe the drug categories that work on GABA-A (Ρυθμιστές υποδοχέα GABA-A)

Answer 9

1. Βενζοδιαζεπίνες:

• αγχολυτικά
• υπνωτικά φάρμακα
  —> Δεσμεύονται στην θέση δέσμευσης βενζοδιαζεπίνης στον υποδοχέα GABAA (BzR)
  —> Αγωνιστές των βενζοδιαζεπινικών υποδοχέων (BzRAs)

2. Μη βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά (Ζ‐φάρμακα):

a) ιμιδαζοπυριδίνες
b) κυκλοπυρολόνες
c) πυραζολοπυριμιδίνες

3. Βαρβιτουρικά:

• είναι σε μεγάλο βαθμό ξεπερασμένα και έχουν αντικατασταθεί από τις βενζοδιαζεπίνες
• used only now as αναισθησία και θεραπεία της επιληψίας

4. Γενικά αναισθητικά

Question 10

Other than the GABA-A, name other categories of Αγχολυτικά, ηρεμιστικά, υπνωτικά that work using different mechanisms

Answer 10

1. Αγωνιστές υποδοχέα μελατονίνης‐1 (ΜΤ1)
   —> Ραμελτεόνη
2. Άτυπες αζωσπιροδεκαδιόνες:
   —> βουσπιρόνη
   —> είναι μερικός αγωνιστής των υποδοχέων 5‐ΗΤ1Α
   —> δρά ως αγχολυτικό και ασθενέστερα ως ηρεμιστικό
3. Διάφορα φάρμακα
   —> ένυδρη χλωράλη, μεπροβαμάτη και γλουτεθιμίδιο
   —> πλέον χρησιμοποιούνται περιστασιακά
4. Αντιψυχωσικά και αντιεπιληπτικά

—> Έχει προταθεί ότι η ντοπαμίνη έχει ενεργό ρόλο στον κύκλο ύπνου‐εγρήγορσης
—> Αϋπνία φαίνεται να είναι μια κατάσταση που διατηρείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα D2, ενώ το κλείδωμα των υποδοχέων D2 φαίνεται να προκαλεί καταστολή

5. Αντικαταθλιπτικά:

—> πολλά αντικαταθλιπτικά προκαλούν καταστολή
—> είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της αϋπνίας σε ασθενείς με κατάθλιψη
—> SSRIs are often used for διαταραχές άγχους

6. Ηρεμιστικά Η1‐αντιισταμινικά
   —> διφαινυδραμίνη
   —> δοξυλαμίνη
7. Ανταγωνιστές β‐αδρενοϋποδοχέα
   —> προπρανολόλη
8. Νέα υπνωτικά
   —> αγωνιστές στον υποδοχέα αδενοσίνης‐2A (Α2Α)

Question 11

What are some physicochemical properties that all ηρεμιστικά and υπνωτικά need to have and explain why

Answer 11

1. μη ιονισμένη μορφή σε φυσιολογικό pΗ
2. υψηλή λιποφιλικότητα

Why?

• Απορροφούνται καλά από το γαστρεντερικό (GI) σωλήνα
• με καλή διανομή στον εγκέφαλο
  —> για ταχεία έναρξη των επιδράσεων στο ΚΝΣ
• Πολλά ηρεμιστικά‐υπνωτικά διαπερνούν τον πλακούντα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
• Είναι ανιχνεύσιμα στο μητρικό γάλα.
• Ορισμένα φάρμακα με υψηλότερη λιποφιλικότητα έχουν σύντομη διάρκεια δράσης.
• most of them δεσμεύονται σε πρωτεΐνες και μεταβολίζονται σε περισσότερο υδατοδιαλυτούς μεταβολίτες
  —> είναι αναγκαίοι για την κάθαρσή τους από το σώμα

Question 12

Describe the mechanism of action of Βενζοδιαζεπίνες

Answer 12

1. Δεσμεύονται σε μια θέση αναγνώρισης βενζοδιαζεπίνης στους υποδοχείς GABA-A, which is διαφορετική θέση από το GABA. It’s called BZR
   —> μία από τις πολλές αλλοστερικές θέσεις
   —> που ρυθμίζουν τη δράση σύνδεσης του GABA
2. επάγοντας μεταβολές στην διαμόρφωση της θέσης πρόσδεσης GABA
3. αυξάνοντας έτσι την συγγένεια του υποδοχέα στο GABA
4. η συχνότητα διάνοιξης του διαύλου Cl αυξάνεται
5. το κύτταρο είναι περαιτέρω υπερπολωμένο
6. δημιουργώντας πιο έντονη μείωση της κυτταρικής διεγερσιμότητας

Question 13

Depending on what compound binds on BZR, what would the result be

Answer 13

Προκαλεί αλλαγές στην διαμόρφωση του ενζύμου, οδηγώντας σε άνοιγμα, κλείσιμο ή απενεργοποίηση του καναλιού ιόντων.

1. Αγωνιστές BZR:

• σταθεροποιούν την ανοικτή διαμόρφωση του GABAA
• οδηγώντας σε ενίσχυση της δράσης του GABA

2. Ανταγωνιστές BZR:

• σταθεροποιούν την κλειστή διαμόρφωση του GABAA
• δεν επηρεάζουν την φυσιολογική δράση του GABA
• αλλά παρεμποδίζουν αγωνιστές

3. Ανάστροφοι Αγωνιστές BZR:

• σταθεροποιούν την ανενεργή διαμόρφωση του GABAA
• οδηγώντας σε παρεμπόδιση της δράσης του GABA

Question 14

BZR agonists that cause ενεργοποίηση των GABAA work as what kind of drugs

Answer 14

• αγχολυτικά
• υπνωτικά
• αναισθητικά
• αντιεπιληπτικά
• μυοχαλαρωτικά

Question 15

What determines the επιλογή συγκεκριμένων βενζοδιαζεπινών ως υπνωτικά

Answer 15

The dose has no effect and they all the same therapeutic index, so the choice is done based on those φαρμακοκινητικούς παράγοντες characteristics:

• Αν εμφανίζεται οξεία ανοχή πριν την απέκκριση από το ΚΝΣ
• Αν ανακατανέμεται πολύ γρήγορα από το ΚΝΣ σε άλλους ιστούς
• Αν γίνεται γρήγορος μεταβολισμός (done by CYP3A4)

Question 16

what are some benefits of βενζοδιαζεπινών + cons

Answer 16

(+) καλές για σύντομη χρήση (1 βδομάδα)
—> λόγω του έχουν γρήγορη έναρξη
—> αυξάνουν τον συνολικό χρόνο του ύπνου

(-) μειώνουν τον χρόνο του NREM3
(-) μακροχρόνια προκαλούν αυπνία

Question 17

What are benefits of using βενζοδιαζεπίνης ως αγχολυτικό + cons + how are they chosen

Answer 17

(+) άμεση και ευχάριστη μείωση του άγχους
(+) ελάχιστες παρενέργειες λόγω του σχετικά μεγάλου θεραπευτικού παράθυρου που έχουν
(+) ασφαλήςγια προσωρινή χρήση
(+) δεν επάγουν το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων so less interactions

(-) ανοχή + εθισμό, ενώ επιδρά στην συμπεριφορά του ατόμου
(-) Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές απώλειες μνήμης

Chosen based on ADME —> μεγαλύτερη διάρκεια δράσης είναι επιθυμητή

Question 18

Describe the SAR βενζοδιαζεπίνων

Answer 18

1. Ar A
   —> αναγνώριση υποστρώματος μέσω π‐π αλληλεπιδράσεων
   —> heteroaromatic ring reduces its function
2. N on διαζεπινικό ring B
   —> Ν1‐αλκυλο πλευρικές αλυσίδες είναι ανεκτές
3. Ομάδα δέκτης πρωτονίων στον C2 (on ring B)
   —> καρβονύλιο ή ετεροκυκλικό
   —> είναι απαραίτητη και μπορεί να αλληλοεπιδρά με πλευρική ομάδα ιστιδίνης, στη θέση σύνδεσης βενζοδιαζεπίνης στον υποδοχέα GABA
4. C3 sub as 3‐υδροξυλομάδα δεν προκαλεί μείωση (ring B)

Question 19

Explain positive and negative additions to βενζοδιαζεπινων

Answer 19

Increase in function:

1. Υποκαταστάτης δέκτης e‐ στην θέση 7 on Ar A
2. φαίνυλο δακτύλιος στη θέση 5 αυξάνει την δραστικότητα
   —> ορθο (2) ή δί-ορθο (2,6) υποκατεστημένη με ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων
3. C1 + C2 Τριαζολικός ή ιμιδαζολικός δακτύλιος
   —> ικανός για δημιουργία δεσμών υδρογόνου
   —> αύξηση της δραστικότητας

Decrease in function:

1. substituents on θέσεις 6, 8, και 9 on Ar A
2. Αλκυλο υποκατάσταση στην 3‐θέση μειώνει την δραστικότητα
3. C5 Πάρα υποκατάσταση μειώνει τη δραστικότητα σε μεγάλο βαθμό

Question 20

Describe changes in the SAR of that will affects its pharmacokinetics depending on our desired effect

Answer 20

Η παρουσία ή η απουσία της 3‐υδροξυλομάδας είναι σημαντική φαρμακοκινητικά

1. χωρίς την 3‐υδροξυλομάδα
   —> είναι μη πολικές
   —> υδροξυλιώνονται αργά στο συκώτι σε ενεργούς 3‐υδροξυλιωμένους μεταβολίτες
   —> έχουν μακρά διάρκεια δράσης
2. 3‐υδροξυλιωμένες ενώσεις
   —> είναι πολύ περισσότερο πολικές
   —> μετατρέπονται σε ανενεργά 3‐γλυκουρονίδια
   —> απεκκρίνονται στα ούρα
   —> έχουν μικρή διάρκεια δράσης

Question 21

Describe Διαζεπάμη (Valium) (pharmacokinetics, form, uses…)

Answer 21

Absorption
—> Πολύ λιπόφιλη so ταχέως και πλήρως absorption
—> μετά από στοματική χορήγηση

Distribution
—> Μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα εμφανίζεται σε 2 ώρες
—> η αποβολή της είναι βραδεία
—> t1/2 46hrs

Metabolism
—> Όπως και με το χλωροδιαζεποξείδιο, η διαζεπάμη μεταβολίζεται με Ν‐απομεθυλίωση
—> στην ενεργό νορδαζεπάμη, η οποία υδροξυλιώνεται στην θέση 3
—> μετατρέπεται στην ενεργό οξαζεπάμη και στη συνέχεια μεταβολίζεται.

Excretion
—> Είναι μακράς δράσης φάρμακο

Uses:

• διάφορες καταστάσεις άγχους
• αντιεπιληπτικό

Question 22

Draw the Σύνθεση Διαζεπάμης

Answer 22

slide 16

Question 23

Describe Ζ‐φάρμακα mechanism

Answer 23

Επιδρούν στους GABAA υποδοχείς
—> εκλεκτικότητα για τις υπομονάδες α1 (τύπου 1 GABAA υποδοχείς)
—> με ελάχιστη επίδραση στις άλλες υπομονάδες (τύπου 2 GABAA υποδοχείς)
—> με αποτέλεσμα να εμφανίζουν υπνωτική αλλά όχι αγχολυτική δράση

Question 24

Describe the pharmacokinetics of Z drugs

Answer 24

Absorption
- Είναι ιδιαίτερα λιπόφιλα χωρίς ιονισμένες ομάδες
- απορροφώνται εύκολα από τον οργανισμό
—> με αρκετά σύντομο χρόνο έναρξης (<2h)
—> μικρό χρόνο ημιζωής 17h

Metabolism
- Μεταβολίζονται από το συκώτι (κυρίως από CYP3A4)
- σε αδρανή παράγωγα

Excretion
—> εύκολα απεκκρινόμενα παράγωγα

Question 25

Are there side effects to Z drugs

Answer 25

Οι παρενέργειες τους είναι αρκετά μικρότερες από τις βενζοδιαζεπίνες, ωστόσο εμφανίζουν μικρή πιθανότητα εξάρτησης και ανοχής

—> για αυτό χρησιμοποιούνται για σύντομο χρονικό διάστημα για την αντιμετώπιση της αϋπνίας

Question 26

List the main 3 Z drugs

Answer 26

1. Ζολπιδέμη
2. Ζοπικλόνη
3. Ζαλεπλόνη

Question 27

Draw the synthesis of Ζολπιδέμης

Answer 27

slide 20

Question 28

Describe the physiological action and binding of melatonin

Answer 28

= είναι Ν‐ακετυλιωμένο και Ο‐μεθυλιωμένο προϊόν σεροτονίνης και βιοσυντίθεται τη νύχτα (απουσία φωτός)
= physiological substrate to melatonin receptors

Στον εγκέφαλο, υπάρχουν 2 υποδοχείς μελατονίνης:

1. ΜΤ1
2. ΜΤ2

—> είναι υποδοχείς ενωμένοι με G‐πρωτεΐνες
—> σχετίζονται με τον κιρκάδιο ρυθμό και την επαγωγή ύπνου
—> καθώς επίσης με τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος

Question 29

Describe melatonin as a drug

Answer 29

= Ως ενισχυτής ύπνου από τη βιομηχανία συμπληρωμάτων διατροφής

—> είναι ένα φτωχό υπνωτικό φάρμακο λόγω της κακής απορρόφησης, κακής βιοδιαθεσιμότητας, γρήγορου μεταβολισμού και μη εκλεκτικής δράσης
—> η οποία μαζί με την χαμηλότερη τιμή είναι η ουσιαστική διαφορά της μελατονίνης από τους αγωνιστές μελατονίνης

Question 30

Name the main Αγωνιστές υποδοχέα μελατονίνης + explain where its function comes from

Answer 30

Η ραμελτεόνη
—> αγωνιστη μέσω στερεικής σταθεροποίησης

Η θέση του οξυγόνου στον φουρανικό δακτύλιο στην ραμελτεόνη και στο ανενεργό ανάλογο της
—> δείχνει ότι η περιστροφή γύρω από τον δεσμό C‐O του αιθέρα της μελατονίνης επηρεάζει την σύνδεση της στον υποδοχέα

Question 31

What is the main use of βαρβιτουρικά

Answer 31

Ως καταπραϋντικά - υπνωτικά φάρμακα σε μερικές εξειδικευμένες περιπτώσεις

—> ενώ έχουν αντικατασταθεί σε μεγάλο βαθμό από τις ασφαλέστερες βενζοδιαζεπίνες

Question 32

why can’t barbituric used for other functions

Answer 32

• Εμφανίζουν αρκετά πιο έντονη καταστολή του ΚΝΣ και τοξικότητα
  —> χρήση τους έχει περιοριστεί σε αναισθητικά και αντιεπιληπτικά
• Προκαλούν και εξάρτηση και ανοχή
  —> ενώ επάγουν και αρκετά από τα ηπατικά ένζυμα

Question 33

Is rehabilitation after barbituric dependence difficult? explain

Answer 33

Σε αντίθεση με τα οπιοειδή, η απεξάρτηση από τα βαρβιτουρικά πρέπει να γίνεται πολύ σταδιακά, γιατί απότομη διακοπή οδηγεί σε:

• έντονο εκνευρισμό
• σε επιληπτικές κρίσεις
  —> οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε σπασμούς στο αναπνευστικό σύστημα, οδηγώντας στον θάνατο

Question 34

Describe the mechanism of action of βαρβιτουρικά

Answer 34

• Δρουν ως αγωνιστές του GABA
• με δέσμευση σε μία αλλοστερική θέση αναγνώρισης στους GABAA υποδοχείς

—> Δεσμεύονται σε διαφορετικές θέσεις πρόσδεσης από τις βενζοδιαζεπίνες και αυξάνουν τη διάρκεια διάνοιξης της πύλης διαύλου χλωριούχων ιόντων
—> σε μεγαλύτερες δόσεις, τα βαρβιτουρικά μπορούν να αυξήσουν τη ροή ιόντων χλωρίου χωρίς να απαιτείται η σύνδεση GABA στον υποδοχέα GABAA

Question 35

Describe the SAR βαρβιτουρικών

Answer 35

slide 23-24