chp6 anaesthetics Flashcards
what are Τοπικά αναισθητικά
= φάρμακο που δημιουργεί τοπική αναισθησία με αναστρέψιμο αποκλεισμό της αγωγιμότητας των νεύρων που μεταδίδουν την αίσθηση του πόνου από το σημείο αυτό στον εγκέφαλο
—> χορηγείται είτε τοπικώς είτε παρεντερικώς
—> χαρακτηρίζεται από μη απώλεια συνείδησης ή επίδραση σε ζωτικές κεντρικές λειτουργίες
compare how topical vs general anaesthesia work
- Το τοπικό αναισθητικό:
- μπλοκάρει τη νευρική αγωγιμότητα
- μέσω δέσμευσης σε συγκεκριμένες θέσεις στους διαύλους νατρίου των ευαισθητοποιημένων μεμβρανών
- μειώνοντας έτσι τη διέλευση του νατρίου μέσω των πόρων
- παρεμβαίνοντας στις δυνατότητες δράσης.
- γενικός αναισθητικός παράγοντας:
- μεταβάλλει τις φυσικές ιδιότητες των νευρικών μεμβρανών μέσω μη-ειδικών αλληλεπιδράσεων
- με τη λιπιδική διπλοστοιβάδα ή τον υποδοχέα σε πρωτεΐνες ιονικών διαύλων.
Name all the categories of τοπικών αναισθητικών
- Άμινο-εστέρες (Προκαΐνη)
- Άμινο-άμίδια (Λιδοκαΐνη)
- Άμινο-αιθέρες (Πραμοξίνη)
- Άμινο-κετόνες (Δικλονίνη)
- Αλκοόλες (Μενθόλη)
- Φαινόλες (Ευγενόλη)
explain in detail the mechanism of action of τοπικών αναισθητικών
- μειώνουν την ικανότητα διέγερσης των νευρώνων χωρίς να επηρεάζουν το δυναμικό ηρεμίας
- Η ικανότητα διέγερσης εξαρτάται από την κίνηση ιόντων νατρίου
—> συνεπώς τα τοπικά αναισθητικά παρεμβαίνουν στην κίνηση των ιόντων.
Δεν υπάρχει ένας συγκεκριμένος τρόπος δράσης για όλα τα αναισθητικά:
a) Ωστόσο, η αλληλεπίδραση των τοπικών αναισθητικών είναι είτε άμεση (απευθείας) στα κανάλια ιόντων νατρίου
b) είτε έμμεση, αλληλεπιδρώντας με φωσφολιπίδια και ιόντα ασβεστίου
- έχουν πολύ καλά καθορισμένη σχέση δομής-δραστικότητας
—> η δράση τους είναι συγκεκριμένη (σε αντίθεση με τα γενικά αναισθητικά)
explain in details how the topical can work directly vs indirectly
- Έμμεση αλληλεπίδραση με φωσφολιπίδια και ασβέστιο:
- Η απελευθέρωση του δεσμευμένου ασβεστίου first
- Έχει προταθεί ότι τα τοπικά αναισθητικά εκτοπίζουν το δεσμευμένο ασβέστιο από τις περιοχές δέσμευσης στη μεμβράνη
- σχηματίζουν πιο σταθερούς δεσμούς
- αναστέλλοντας έτσι τις ιονικές ροές
- Άμεση δράση σε τασιενεργά κανάλια ιόντων νατρίου:
- Τα τασιενεργά κανάλια ιόντων νατρίου είναι μεμβρανικά δεσμευμένες γλυκοπρωτεΐνες που μεσολαβούν στη διαπερατότητα του νατρίου
- Κατά τη διέγερση, αυτά τα κανάλια υφίστανται αλλαγές διαμόρφωσης από κλειστή σε ανοιχτή μορφή —> επιτρέποντας την ταχεία εισροή νατρίου
- η δράσης των τοπικών αναισθητικών προκύπτει κυρίως από την πρόσδεσή τους σε 1+ θέσεις εντός των διαύλων νατρίου
- μπλοκάροντας έτσι την αγωγιμότητα του νατρίου
explain how different anaesthetics affect the αγωγιμότητα του νατρίου differently
- Τα τοπικά αναισθητικά:
- δρουν σε μη ενεργοποιημένα (κλειστά) κανάλια
- η δράση τους είναι ανεξάρτητη από την ενεργοποίηση του καναλιού.
- Φασική αναστολή:
- μπορεί να επιτευχθεί όταν τα τοπικά αναισθητικά συνδέονται σε ενεργοποιημένα (αγώγιμα) ή αδρανοποιημένα (μη αγώγιμα) κανάλια
what is Θεωρία Hille in regards to the mechanism of topical anesthetics
Τα περισσότερα αναισθητικά είναι τριτοταγείς αμίνες με pKa = 7-9
Συνεπώς, σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται και στην ουδέτερη (Β) και στην πρωτονιωμένη μορφή (ΒΗ⁺)
- Τα ΒΗ⁺:
- φτάνουν στις θέσεις στόχους τους μέσω της υδρόφιλης εξωτερικής οδού (οδός β)
- συνεπώς μόνο κατά την ενεργοποίηση του καναλιού
Τα Β:
- διαχέονται μέσω της νευρωνικής μεμβράνης
- αλληλεπιδρούν με τους ίδιους υποδοχείς
—> είτε μέσω της υδρόφιλης οδού με πρωτονίωση των ιόντων τους [BH⁺]
—> είτε μέσω της υδρόφοβης οδού με την μη ιονισμένη μορφή τους [Β]
explain the effect of pH and topical anaesthesia + how modifications affect it
- Τα περισσότερα από τα κλινικώς χρήσιμα τοπικά αναισθητικά είναι τριτοταγείς αμίνες με τιμές pKa 7-9
—> Η αμίνη συνδέεται με μία υδρόφοβη (λιπόφιλη) ομάδα μέσω μίας συνδετικής ενδιάμεσης αλυσίδας - Εμφανίζουν τοπικές αναισθητικές ιδιότητες λόγω δέσμευσης των ιόντων τους σε εκλεκτική θέση στους διαύλους νατρίου
- Δομικές τροποποιήσεις που μεταβάλλουν τη λιποδιαλυτότητά τους, το pKa ή τον μεταβολισμό τους έχουν έντονη επίδραση στην ικανότητα των μορίων του φαρμάκου να φθάσουν ή να συνδεθούν με τις αντίστοιχες θέσεις του υποδοχέα, τροποποιώντας έτσι τις τοπικές αναισθητικές ιδιότητές τους
explain the SAR of topical anesthetics
slide 6
- Το λιπόφιλο τμήμα:
- είναι σημαντικό για την τοπική αναισθητική δραστικότητα.
- Παράγωγα βενζοικού οξέος (άμινο-εστέρες).
- Η ύπαρξη άμινο-, ακλυλαμίνο- ή αλκόξυ- υποκατάστασης σε πάρα- θέση ενισχύει τη δραστικότητα λόγω συζυγιακού και επαγωγικού φαινομένου.
- υποκατάσταση με δότη ηλεκτρονίων αυξάνει τη δραστικότητα.
- σχηματισμός επαμφοτερίζοντος ιόντος στους εστέρες είναι σημαντικός (αυξάνει τη δραστικότητα).
- 2,6 διυποκατεστημένη αρωματική αμίνη (άμινο-αμίδια).
—> υποκατάσταση σε όρθο-θέση/εις προστατεύει το αμίδιο από υδρόλυση. - Η ενδιάμεση αλυσίδα:
- καθορίζει τη χημική σταθερότητα, τη διάρκεια δράσης και τη σχετική τοξικότητα του αναισθητικού.
a) Αμινο-αμίδικά τοπικά αναισθητικά:
- Είναι πιο ανθεκτικά στη μεταβολική αδρανοποίηση από τα εστερικά
- έτσι παρουσιάζουν μεγαλύτερη διάρκεια δράσης
- Η αύξηση της απόστασης αμίνης-αμιδίου —> αυξάνει το pKa —> μειώνοντας τη δραστικότητα.
b) Αμινο-εστέρικά τοπικά αναισθητικά:
- Η ύπαρξη διακλάδωσης στην ενδιάμεση αλυσίδα αυξάνει τη μεταβολική σταθερότητα, άρα και τη διάρκεια δράσης.
- Είναι πιο επιρρεπή σε υδρόλυση —> είναι πιο πιθανό να διασπαστούν κατά την αποστείρωση του διαλύματος
- Χρησιμοποιούνται πιο σπάνια ως υδατικά διαλύματα
- Υδρόφιλο τμήμα:
- μπορεί να έχει τη μορφή δευτεροταγούς ή τριτοταγούς αλκυλαμίνης
- ή να είναι μέρος ενός ετεροκυκλικού αζώτου
- έχουν τιμές pKa από 7.5 - 9
—> τα τοπικά αναισθητικά με υψηλότερη λιποδιαλυτότητα και χαμηλότερες τιμές pKa παρουσιάζουν ταχύτερη έναρξη και μικρότερη τοξικότητα.
- Στερεοχημεία:
- Δεν επηρεάζει την δραστικότητα.
- Επηρεάζει την τοξικότητα και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες
explain the different metabolism pathways the different topical anesthetics can take
- Τα αμινο-εστερικού τύπου τοπικά αναισθητικά:
- Υδρολύονται εύκολα από χολινεστεράσες στο πλάσμα.
- Αναστολείς χολινεστεράσης παρατείνουν την τοπική αναισθητική δράση τοξικότητα
- Αλληλεπιδρούν στη δράση των σουλφοναμιδίων.
- Τα αμινο-αμιδικού τύπου τοπικά αναισθητικά:
- Μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ
- με τη συμμετοχή ισοενζύμων CYP1A2
a) Η λιδοκαΐνη:
- Παρουσιάζει τοξικότητα στο ΚΝΣ
= σχετίζεται με την απομάκρυνση της Ν-αιθυλοομάδας και την διέλευσή της από τον BBB
b) Τα ανάλογα της λιδοκαΐνης, το καϊνίδιο και η τολυκαΐνη:
- Έχουν καλή τοπική αναισθητική δράση
- χωρίς σημαντικές παρενέργειες στο ΚΝΣ
what will happen if we inject αγγειοσυσταλτικά at the same time as topical anesthetics?
Προσθήκη επινεφρίνης στο διάλυμα των τοπικών αναισθητικών:
- Προκαλεί αγγειοσυστολή στο σημείο της ένεσης
- με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της απορρόφησης του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος
—> Τη διευκόλυνση της πρόληψης στον νευρώνα.
—> Τον περιορισμό της εμφάνισης τοξικών αντιδράσεων.
—> Επηρεάζουν τα βραχείας διάρκειας αναισθητικά
—> Δεν επηρεάζουν τα αναισθητικά μεγάλης διάρκειας
describe lidocaine
- Πιο συχνά χρησιμοποιούμενο τοπικό αναισθητικό αμινο-αμιδικού τύπου
- Είναι πολύ λιποδιαλυτό
—> έχει ταχύτερη έναρξη
—> μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τα περισσότερα αμινο-εστερικού τύπου τοπικά αναισθητικά - Χορηγείται παρεντερικά (με ή χωρίς επινεφρίνη) ή τοπικώς
- είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με πριλοκαΐνη ή ετιδοκαΐνη ως εύτηκτο μίγμα
- Είναι πολύ δημοφιλές για χορήγηση σε παιδιά
where is the mix of λιδοκαΐνης-επινεφρίνης NOT injected
θα πρέπει να αποφεύγεται σε περιοχές με περιορισμένη αγγειακή παροχή
—> για την πρόληψη νέκρωσης ιστών
name the 3 forms of lidocaine
- Κρέμα
- Εκνέφωμα
- Ενέσιμο ισοτονικό διάλυμα
explain how lidocaine works in the body (metabolism + toxicity)
Toxicity:
- affects the CNS
- Αρχικά υπάρχει διέγερση και στην συνέχεια καταστολή του ΚΝΣ
—> επειδή το τοπικό αναισθητικό εμποδίζει πρώτα τις ανασταλτικές οδούς ενεργοποιούμενες από GABA
—> με αποτέλεσμα τη διέγερση
—> τελικά μπλοκάρει και τις διεγερτικές, τα κανάλια νατρίου που σχετίζονται με τους υποδοχείς NMDA
—> με αποτέλεσμα συνολική καταστολή του ΚΝΣ
Metabolism:
- στο ήπαρ
- μέσω Ν-απαλκυλίωσης + με αρωματικές υδροξυλιώσεις που καταλύονται από τα ισοένζυμα CYP1A2
- κατέχει ασθενή ανασταλτική δράση έναντι των ισοενζύμων CYP1A2
—> μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων
draw lidocaine synthesis
slide 10
