chp11 Flashcards
explain what the process of πήξης του αίματος is
= είναι μία φυσιολογική διαδικασία άμυνας του οργανισμού για να εμποδίσειτην απώλεια αίματος και την μόλυνση από μικροοργανισμούς και είναι το πρώτο στάδιο της επούλωσης τραύματος
describe the steps to coagulation
- Όταν φθαρεί το ενδοθήλιο, το εκτεθειμένο κολλαγόνο, που είναι κανονικά απομονωμένο από την κυκλοφορία, συνδέεται με τα αιμοπετάλια
- οδηγώντας στην ενεργοποίησή τους και την απελευθέρωση χημικών παραγόντων που σηματοδοτούν την έναρξη της αλληλουχίας πήξης
- Το ινωδογόνο μετατρέπεται με την βοήθεια της θρομβίνης σε μη διαλυτό πλέγμα, το ινώδες
- το οποίο λειτουργεί ως συνδετικός ιστός μεταξύ αιμοπεταλίων που συσσωρεύονται στην περιοχή του τραύματος, δημιουργώντας τον θρομβο
what are the different categories of clots formed based on where or on the reason they were formed
- Θρόμβοι που δημιουργούνται και ενσωματώνονται στο αγγειακό τοίχωμα.
- Θρομβο που μπορει να μεταφερθεί σε άλλο όργανο
- Δημιουργείται και ως απόκριση του ανοσοποιητικού
—> όπου οι θρόμβοι χρησιμοποιούνται για τον εγκλεισμό μικροοργανισμών στο εσωτερικό τους
—> ενώ αρκετές από τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη φλεγμονή συμμετέχουν και στη δημιουργία θρόμβων
what are Αντιθρομβωτικά drugs
= Φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και την συμπτωματική θεραπεία της δημιουργίας θρόμβων.
name all the categories of anticlotting drugs
- Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα
—> επηρεάζουν την μεταφορά και συσσώρευση αιμοπεταλίων - Αντιπηκτικά φάρμακα
—> περιορίζουν την ικανότητα του αίματος να σχηματίσει θρόμβους - Θρομβολυτικά φάρμακα
—> τα οποία διαλύουν θρόμβους που έχουν σχηματιστεί
describe the general mechanism of action of αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα
- Παρεμποδίζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και τη δημιουργία θρόμβων
- δρώντας ως παρεμποδιστές των παραγόντων που συμμετέχουν στη διαδικασία
—> όπως Διφωσφορική Αδενοσίνη (ADP), Θρομβοξάνη (TXA2)
—> Παράγοντας von Willebrand (vWF)
—> Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF) και άλλα
name all the categories and drugs that fall under antiplatelet drugs
- Μη αντιστρεπτοί παρεμποδιστές κυκλοοξυγενάσης:
- Ασπιρίνη
- Τριφλουσάλη
- Παρεμποδιστές υποδοχέα ADP:
- Κλοπιδογρέλη
- Παρεμποδιστές Φωσφοδιεστεράσης (PDE3):
- Διπυριδαμόλη
- Σιλοσταζόλη
- Ανταγωνιστές πρωτεασενεργοποιημένου υποδοχέα (PAR-1)
- Παρεμποδιστές γλυκοπρωτεΐνης IIB/IIIA:
- Επτιφιβατίδη
- Τιροφιμπάνη
- Παρεμποδιστές Θρομβοξάνης
what is Θρομβοξάνη Α2 (TXA2)
- Προσταγλανδίνες
- παράγονται από το αραχιδονικό οξύ
- η βιοσύνθεση τους εξαρτάται από την κυκλοοξυγενάση COX-1
Name a COX inhibitor and explain how it works
Ασπιρίνη:
- ακετυλιώνει την COX- 1
- μη αντιστρεπτός αναστολέας
—> Τα αιμοπετάλια δεν διαθέτουν πυρήνα και συνεπώς δεν έχουν την ικανότητα να συνθέσουν καινούργια COX
—> με αποτέλεσμα η δράση της ασπιρίνης να διαρκεί όσο και η ζωή των αιμοπεταλίων, δηλαδή 8-10 μέρες
compare aspirin to other NSAIDs
NSAIDs are αντιστρεπτοί αναστολείς της COX
Name another COX inhibitor other than aspirin
Τριφλουσάλη
- Είναι μη αντιστρεπτός αναστολέας της COX-1
- μειώνει τα επίπεδα TXA2
- Ταυτόχρονα διατηρεί ανεπηρέαστα τα επίπεδα της προστακυκλίνης (PGI1)
—> η οποία είναι προσταγλανδίνη με αντιθρομβωτική δράση
—> η οποία αναστέλλεται από την ασπιρίνη - Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η Τριφλουσάλη παρεμποδίζει την COX εκλεκτικά στα αιμοπετάλια —> αφήνοντας ανεπηρέαστα τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα
What do Τριφλουσάλη and aspirin differ / have in common
= Δομική ομοιότητα με την ασπιρίνη
BUT διαφορετικές φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες:
- Δεν είναι τόσο ισχυρός παρεμποδιστής της COX-1 όσο η ασπιρίνη
- έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (30 μέρες)
- Ενεργοποιεί πολύ περισσότερο τη σύνθεση του ΝΟ από την ασπιρίνη, αυξάνοντας έτσι την αγγειοδιαστολή
- Είναι παρεμποδιστής της Φωσφοδιεστεράσης
—> αυξάνοντας έτσι τη συγκέντρωση cAMP
—> έχει αντιθρομβωτική δράση λόγω μείωσης της κινητικότητας Ca2+ - Ο αποακετυλιωμένος μεταβολίτης της δρα συνεργιστικά με την τριφλουσάλη στην παρεμπόδιση της COX-1
—> σε αντίθεση με το σαλικυλικό οξύ, που δρά ανταγωνιστικά με την ασπιρίνη - έχει και νευροπροστατευτικές ιδιότητες
- έχει συνδεθεί με μικρότερες πιθανότητες εμφάνισης αιμορραγίας
Name and describe the mechanism of action of a Παρεμποδιστής ADP υποδοχέα *
Κλοπιδογρέλη (= προφάρμακο)
- τον ενεργό μεταβολίτη να δρα ως μη αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12
- Ο P2Y12 είναι ένας πουρινεργικός υποδοχέας που ενεργοποιείται από την ADP —> προκαλώντας συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων
ADME
- Η επίδραση στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων δεν είναι έκδηλη τις πρώτες 8 -11 ημέρες από την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής
- αλλά το αποτέλεσμα διαρκεί για αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου.
what are the main uses of clopidogrel *
- για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων
- prophylaxis for εγκεφαλικού επεισοδίου
- σε συνδυασμό με την ασπιρίνη χορηγείται για την αντιμετώπιση εμφράγματος μυοκαρδίου
draw Σύνθεση Kλοπιδογρέλης *
slide 6
Name and describe another Παρεμποδιστής ADP υποδοχέα *
Τικλοπιδίνη
= ομάδας θειενοπυριδίνης
Uses:
- σε ασθενείς που δεν μπορούσαν να ανεχθούν την ασπιρίνη
- για τη μείωση καρδιακών επεισοδίων σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη
- για πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων
Mechanism:
- Έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με την Κλοπιδογρέλη
- ως μη αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12
Side effects:
—> Υπάρχει η πιθανότητα να προκαλέσει σοβαρή ουδετεροπενία
—> για τον λόγο αυτό αντικαταστάθηκε από νεότερα και ασφαλέστερα φάρμακα, όπως η Κλοπιδογρέλη και η Τικαγρελόρη
draw the Σύνθεση Τικλοπιδίνης
slide 7
name and describe Παρεμποδιστές Φωσφοδιεστεράσης
Διπυριδαμόλη
= μακράς δράσης αγγειοδιασταλτικό και αντιαιμοπεταλιακό
Uses:
- για την πρόληψη στεφανιαίας
- prophylaxis μυοκαρδιακής ανεπάρκεια
- σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες
- μακροχρόνια θεραπεία χρόνιας στηθάγχης
—> bc of its αγγειοδιασταλτική της δράση είναι εκλεκτική για το στεφανιαίο σύστημα
Mechanism:
- αντιαιμοπεταλιακή λειτουργία
—> αυξάνοντας τις κυτταρικές συγκεντρώσεις του cAMP
—> μέσω της αναστολής της φωσφοδιεστεράσης PDE3. - αποκλείει την επαναπρόσληψη αδενοσίνης
—> η οποία δρα στους υποδοχείς Α2 αδενοσίνης
—> για τη διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης των αιμοπεταλίων
what is γλυκοπρωτεϊνη ΙΙΒ/ΙΙΙΑ and explain how it works
= Είναι μία διμερής ιντεγκρίνη
- βρίσκεται στα αιμοπετάλια
- δρα ως υποδοχέας για τον ινωδογόνο
—> οδηγώντας στο τελικό στάδιο της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων - Ο υποδοχέας ενεργοποιείται μέσω θρομβίνης, κολλαγόνου, ή θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2) —> ακολούθως συνδέεται στις αλληλουχίες αργινίνη-γλυκίνη-ασπαρτικό οξύ (RGD) in specific positions του ινωδογόνου
- Το δομικό χαρακτηριστικό έχει χρησιμοποιηθεί στο σχεδιασμό μη πεπτιδικών ανταγωνιστών που μιμούνται το RGD
Name and describe a Παρεμποδιστές GPIIb/IIIa
Η Επτιφιβατίδη (Integrilin):
= συνθετικό κυκλικό επταπεπτίδιο
Mechanism:
- δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων GPIIb/IIIa
- προκαλώντας έτσι αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων
Structure:
- Η δομή του είναι βασισμένη στο πεπτίδιο βαρβουρίνη που απομονώθηκε από το δηλητήριο κροταλίας
- υπάρχει μια αλληλουχία RGD που συνδέεται με τον GPIIb/IIIa υποδοχέα των αιμοπεταλίων —> μπλοκάρει την ικανότητά του να δεσμεύει ινωδογόνο
Uses:
- θεραπεία ασταθούς στηθάγης
name and describe another Παρεμποδιστές GPIIb/IIIa
Η Τιροφιμπάνη:
= μη πεπτιδικός παράγοντας που μιμείται το RGD
—> είναι ένα από τα πρώτα παραδείγματα φαρμάκων που αναπτύχθηκαν από αρχική ένωση που βρέθηκε μέσω virtual screening
Structure:
- Το άζωτο της πιπεριδίνης μιμείται το βασικό άζωτο της αργινίνη
- το καρβοξυλικό οξύ μιμείται το καρβοξύλιο του ασπαρτικού οξέος στην αλληλουχία RGD
- η απόσταση μεταξύ του αζώτου και του καρβοξυλικού οξέος είναι 15-17 Å
—> δηλαδή η βέλτιστη απόσταση στην RGD αλληλουχία για δέσμευση στους GPIIb/IIIa υποδοχείς των αιμοπεταλίων
Uses:
- ασταθή στηθάγχη
describe the blood coagulation mechanism
slide 11 - 12
Name and explain the 5 mechanisms that cause anticoagulation
- Η πρωτεΐνη C και η αντιθρομβίνη
—> αποικοδομούν ένζυμα της θρόμβωσης - παρεμποδιστές ιστικού παράγοντα (TFPI)
- η πλασμίνη
—> η οποία διασπά το ινώδες με τα προϊόντα αποικοδόμησης να δρουν ως παρεμποδιστές της περαιτέρω συσσώρευσης - η προστακυκλίνη
—> ενεργοποιεί τη σύνθεση cAMP
—> μειώνοντας την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2+
—> παρεμποδίζοντας την απελευθέρωση των κυστιδίων από τα αιμοπετάλια - Η βιταμίνη Κ (μαζί με το Ca2+)
—> είναι σημαντικός συμπαράγοντας λόγω της συμμετοχής της στην ενεργοποίηση αρκετών θρομβωτικών παραγόντων
name the different factors that regulate thrombin in the body
Η δραστικότητα της θρομβίνης ρυθμίζεται μέσω αδρανοποίησής της με πρωτεϊνικούς αναστολείς του πλάσματος:
- μέσω του αναστολέα α1‐πρωτεϊνάσης
- α2-μακροσφαιρίνης
- αντιθρομβίνης (αντιθρομβίνης III)
- συμπαράγοντα ΙΙ ηπαρίνης
—> they all ανήκουν στην κατηγορία των σερπινών (αναστολείς πρωτεάσης σερίνης)
Mechanism:
- Η αντιθρομβίνη III αποικοδομεί τη θρομβίνη και τις σερινικές πρωτεάσες Xa, IXa, ΧΙα και XIIa του μηχανισμού της πήξης
- Κανονικά, η αντιθρομβίνη III είναι αναστολέας βραδείας δράσης, ωστόσο παρουσία ηπαρίνης ενεργοποιείται σημαντικά
—> Η ηπαρίνη είναι ένα φυσικό αντιθρομβωτικό που απαιτεί αντιθρομβίνη III για τη βιολογική πρόληψη σχηματισμού θρόμβου
—> Δεσμεύεται στη θέση λυσίνης της αντιθρομβίνης III, προκαλώντας μεταβολή στη διαμόρφωση και αύξηση της αντιπηκτικής δράσης
Describe and explain the function of protein C
= είναι μια εξαρτώμενη από την βιταμίνη Κ σερινική πρωτεάση η οποία ενεργοποιείται όταν η θρομβίνη και ο παράγοντας Xa, που σχηματίζεται στο αίμα μέσω του μηχανισμού πήξης, αλληλεπιδρούν με την θρομβομοντουλίνη
—> Η ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C αποικοδομεί τους παράγοντες V και VIII
—> εμποδίζοντας την περαιτέρω παραγωγή θρομβίνης
—> also ταυτόχρονα ενισχύει την ινωδόλυση προκαλώντας απελευθέρωση του ενεργοποιητή πλασμινογόνου
what is an important factor for the biosynthesis of προθρομβίνης (παράγοντα II)
It depends on την επαρκή παροχή βιταμίνης Κ
—> Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ οδηγεί στο σχηματισμό ελαττωματικής προθρομβίνης με μειωμένη ικανότητα δέσμευσης ασβεστίου και καμία βιολογική δραστικότητα
—> Η βιταμίνη Κ είναι κρίσιμη και για το σχηματισμό πηκτικών παραγόντων VII, IX και Χ
—> Η ενεργοποίηση όλων αυτών των παραγόντων εξαρτάται από την μεταμεταγραφική μετατροπή ενός γλουταμικού σε γ-καρβόξυγλουταμικό, από το ένζυμο γ-γλουταμυλκαρβοξυλάση, το οποίο έχει ως συμπαράγοντα την βιταμίνη Κ
what forms the active form of Vit K + how is it beneficial to stop Vitamin K
Κατά την αντίδραση της καρβοξυλίωσης, η βιταμίνη Κ εποξειδώνεται και στην συνέχεια μέσω του ενζύμου ρεδουκτάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ (VKORC) μετατρέπεται στην ενεργή της μορφή ξανά
—> Χορήγηση ανταγωνιστών βιταμίνης Κ (π.χ. παρεμποδιστές του VKORC) μειώνει τη σύνθεση βιολογικά δραστικών προμορίων προθρομβίνης και αυξάνει το χρόνο πήξης του αίματος
Explain the general mechanism of Αντιπηκτικά Φάρμακα + main form it’s given to patients + name the most important one
Mechanism:
Η αναστολή της ηπατικής αναγωγάσης που σχετίζεται με τη βιταμίνη Κ (VKORC) εμποδίζει τη μετατροπή της βιταμίνης Κ στην ενεργή της μορφή
—> therefore stops the synthesis of all the coagulation factors such as X , protein S and prothrombin
Forms:
- IV
- p.o —> Δικουμαρόλη
- Παράγωγα ινδαδιόνης
—> Φαινινδιόνη
Describe Δικουμαρόλη
- Good p.o. drugs
- they have περίοδος υστέρησης από 18 έως 36 ώρες για την έκφραση της αντιπηκτικής τους δράσης
Mechanism:
- φαίνεται να παρεμβάλλονται στην λειτουργία της βιταμίνης Κ στα ηπατικά κύτταρα, τα οποία είναι η πηγή σύνθεσης των παραγόντων πήξης, συμπεριλαμβανομένης της προθρομβίνης
- επιμηκύνει το χρόνο πήξης
- μειώνοντας την qtty της βιολογικά δραστικής προθρομβίνης στο αίμα
Uses:
- Μόνη ή ως συμπλήρωμα της ηπαρίνης για προφύλαξη και θεραπεία ενδοαγγειακής πήξης
—> ηπαρίνη παράγει άμεση αντιπηκτική δράση σε ενέσιμη παρεντερική μορφή - μετεγχειρητική θρομβοφλεβίτιδα
- πνευμονική εμβολή
- οξεία εμβολική + θρομβωτική απόφραξη των περιφερειακών αρτηριών
- υποτροπιάζουσα ιδιοπαθή θρομβοφλεβίτιδα
Draw Σύνθεση Δικουμαρόλης
slide 18
Describe the category of anticoagulants called Ινδανόνες
= ενώσεων αντιβιταμίνης Κ —> eg Φαινινδιόνη
—> Λόγω της αυξημένης τοξικότητας δεν χρησιμοποιούνται πλέον
Structure:
(+) Οι δραστικές ενώσεις της σειράς φαινινδιόνης χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη κέτοομάδας στη θέση 1 και 3
—> μπορεί να σχηματίσει ταυτομερές ενόλης
(-) Δεύτερη υποκατάσταση στην 2‐θέση αποτρέπει τον ταυτομερισμό κέτο‐ενόλης —> δεν είναι αποτελεσματικές ως αντιπηκτικά
draw Σύνθεση Φαινυνδιόνης
slide 20
