chp8 epilepsy Flashcards
define επιληψία
= η πιο διαδεδομένη νευρολογική διαταραχή στον κόσμο
= Χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις
what are επιληπτικές κρίσεις
= συμπτώματα διαταραγμένης ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου
—> χαρακτηρίζεται από επεισόδια μη φυσιολογικής, υπερβολικής, και σύγχρονης εκκένωσης μιας ομάδας νευρώνων στον εγκέφαλο
—> προκαλούν ακούσια κίνηση, αίσθηση, ή σκέψη
what physiological function causes the επιληπτικές κρίσεις
From πρωτογενείς ή επίκτητες νευρολογικές διαταραχές της λειτουργίας του εγκεφάλου
—> ως αποτέλεσμα της ανισορροπίας διεγερτικών και ανασταλτικών διεργασιών στον εγκέφαλο
what are potential causes of epilepsy
- όγκοι στον εγκεφάλου
- λοιμώξεις
- εγκεφαλικό τραύμα
- νευρολογικές ασθένειες
- συστημικές ή μεταβολικές διαταραχές
- κατάχρηση αλκοόλ και άλλων ναρκωτικών ή τοξικότητα
Name all the types and subtypes of Επιληπτικών κρίσεων
- Μερική ή Εστιακή
a) Απλή
b) Σύνθετη
- Γενικευμένη
a) Τονικοκλονική (grand mal)
b) Αφαίρεση (petit mal)
c) Μυοκλονική
d) Πυρετικοί σπασμοί
e) Επιληπτική κατάσταση (status epilepticus)
- Μη κατηγοριοποιημένες επιληπτικές κρίσεις
—> περιλαμβάνει κάποιες κρίσεις νεογνών
Describe all the subtypes of Μερική ή Εστιακή epilepsy
- Απλή
- η ηλεκτρική διαταραχή δεν εξαπλώνεται
- ο ασθενής δεν παρουσιάζει απώλεια συνείδησης
- παρατηρείται σε οποιαδήποτε ηλικία
- Σύνθετη:
- ο ασθενής εμφανίζει σύνθετες ψευδαισθήσεις, νοητικές διαταραχές, απώλεια συνείδησης, κινητική δυσλειτουργία
- παρατηρείται σε οποιαδήποτε ηλικία.
Describe all the subtypes of Γενικευμένη epilepsy
- Τονικοκλονική (grand mal):
- η πιο συχνή και δραματική
- συνοδεύεται από απώλεια συνείδησης, τονικές και κλονικές φάσεις
- Μετά τον παροξυσμό ακολουθεί περίοδος σύγχυσης και εξάντλησης
- Αφαίρεση (petit mal):
- σύντομη, απότομη και αυτοπεριοριζόμενη απώλεια συνείδησης
- εμφανίζεται σε ηλικίες 3‐5 ετών μέχρι την εφηβεία
- Μυοκλονική:
- σύντομα επεισόδια σύσπασης των μυών
- ως αποτέλεσμα νευρολογικής βλάβης
- Είναι σπάνια
- Πυρετικοί σπασμοί:
- σε ηλικίες 3‐5 μηνών
- μικρά παιδιά εμφανίζουν σπασμούς
- σε ασθένειες που συνοδεύονται από υψηλό πυρετό
- εντελώς καλοήθεις
- Επιληπτική κατάσταση (status epilepticus):
- οι παροξυσμοί επανέρχονται κατά σύντομα χρονικά διαστήματα
what is the main goal of αντιεπιληπτικά φάρμακα
πρόληψη, τη διακοπή ή ελάττωσητης συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων
List the drugs given for Πρωτογενής γενικευμένη επιληψία
Adults:
- Καρβαμαζεπίνη (CBZ)
- Βαλπροϊκό Οξύ (VPA)
- Φαινυτοϊνη
Παιδιά:
- VPA
- Αιθοσουξιμίδη
List the drugs given for Εστιακή επιληψία
Ενήλικες:
- Καρβαμαζεπίνη (CBZ)
- Φαινυτοΐνη
Ηλικιωμένοι:
- Λαμοτριγίνη
- Γκαμπαπεντίνη
Παιδιά:
- Οξκαρβαζεπίνη (OXC)
what are επιληπτικές κρίσεις a result of? do we know what the mechanism is?
= είναι αποτέλεσμα ξαφνικής μη φυσιολογικής εκκένωσης ενός δικτύου νευρώνων
Ο μηχανισμός που προκαλεί τις κρίσεις δεν είναι πλήρως γνωστός αλλά περιλαμβάνει τα κανάλια ιόντωντων νευρώνων και την ανισορροπία μεταξύ διεγερτικής και κατασταλτικής συναπτικήςδράσης
Explain the 3 βασικοί μηχανισμοί δράσης των antiepileptic drugs
- Μεταβολή ηλεκτρικής δραστηριότητας μεμβρανικών διαύλων ιόντων (Na+, K+ και Ca2+)
- Ενίσχυση της ανασταλτικής νευροδιαβίβασης μέσω γ‐αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)
- Εξασθένηση της διεγερτικής νευροδιαβίβασης στον εγκέφαλο μέσω γλουταμινικού (Glu)
Describe the physiological process that allows for signal transmission through the membrane
- Τασιενεργά κανάλια ιόντων υπάρχουν κατά μήκος των αξονίων και συμμετέχουν στην μετάδοση σήματος
—> Κυρίως πρόκειται για κανάλια ιόντων Na+ και K+ - Εκτός της κυτταρικής μεμβράνης υπάρχουν κυρίως ιόντα Na+ και Cl‐
- ενώ εντός της μεμβράνης κυρίως K+, φορτισμένα οργανικά μόρια και φορτισμένες πρωτεΐνες
—> σε κατάσταση ηρεμίας. εντός του κυττάρου υπάρχει περισσότερο αρνητικό φορτίο (‐50 με ‐80mV) - Για να υπάρξει μετάδοση σήματος, θα πρέπει να υπάρξει μεταβολή δυναμικού
- Η ενεργοποίηση (στα ‐40mV) οδηγεί στο άνοιγμα καναλιών ιόντων (κυρίως Na+)
- με αποτέλεσμα την αποπόλωση (+40mV)
—> Δυναμικό Ενέργειας – Action Potential - οδηγεί στο άνοιγμα γειτονικών καναλιών ιόντων Na+ και εισροή ιόντων Na+ εντός του κυττάρου με αποτέλεσμα την μετάδοση σήματος
- Στα +40mV ανοίγουν κανάλια ιόντων K+ για την εκρροή ιόντων K+
- με αποτέλεσμα την επαναπόλωση του νευρώνα
- Πριν ο νευρώνας φτάσει στην κατάσταση ηρεμίας, περνά ένα διάστημα υπερπόλωσης (γύρω στα ‐90mV)
—> όπου είναι πιο δύσκολο να ενεργοποιηθεί ο νευρώνας
—> στάδιο απενεργοποίησης
Which drugs use the signal transmission as a mechanism of action? Explain how it works
- Main —> Φαινυτοΐνης, Καρβαμαζεπίνης και Λαμοτριγίνης
- Useful / Important —> Φαινοβαρβιτάλης, Οξκαρβαζεπίνης, Βαλπροϊκού, Τοπιραμάτης + Ζονισαμίδης
—> σταθεροποίηση της ανενεργής διαμόρφωσης των τασιενεργών καναλιών ιόντων νατρίου
what are the 2 σηματοδότησης that help or reduce the chance of reaching a membrane potential (ρυθμίζουν το συναπτικό δυναμικό
μεμβράνης)
- Το ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP)
- κάνει έναν μετασυναπτικό νευρώνα λιγότερο πιθανό να φτάσει σε Δυναμικό Ενέργειας
- ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής είναι το γ‐άμινοβουτυλικόοξύ (GABA)
- Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP)
- κάνει ένα μετασυναπτικό νευρώνα πιο πιθανό να φτάσει σε Δυναμικό Ενέργειας
- ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστήςείναι το Γλουταμικό ανιόν (Glu)
—> Ανάλογα με τα σχετικά μεγέθη των δύο δυναμικών ένας νευρώνας μπορεί να φτάσει σε δυναμικό ενέργειας (δηλαδή να ενεργοποιηθεί) πιο εύκολα ή πιο δύσκολα
Describe GABA (how it’s made and the 2 types)
Η σύνθεση του γίνεται μέσω αποκαρβοξυλίωσης του γλουταμικού οξέος.
- GABA- A
- είναι κανάλια ιόντων χλωρίου
- ενεργοποιούνται από το GABA
- προκαλούν εισροή Cl
- GABA- B
- είναι υποδοχείς συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες
- όπου η σύνδεση του GABA στον υποδοχέα προκαλεί την αποσύνδεση της G-πρωτεΐνης
- ενεργοποιεί ένα κανάλι ιόντων K+
—> με αποτέλεσμα την εκροή Κ+ - επιδρούν επίσης και σε κανάλια ιόντων Ca2+ + στην κυκλάση της αδενίνης (σύνθεση cAMP)
—> οδηγούν στην υπερπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα
Name and describe the drugs linked to GABA
- Βενζοδιαζεπίνες και βαρβιτουρικά
- ενώνονται στους GABA-A υποδοχείς
- ως αγωνιστές
- σε διαφορετική θέση από το GABA
- Τιαγκαμπίνη
- μειώνει την επαναρρόφηση του GABA
- στον προσυναπτικό νευρώνα από τον μεταφορέα GABA (GAT-1)
- Γκαμπαπεντίνη
- μειώνει τον μεταβολισμό του GABA
- παρεμποδίζοντας την GABA τρανσαμινάση η οποία μετατρέπει το GABA σε γλουταμικό
—> Αγωνιστές των GABA- B υποδοχέων δεν έχουν χρησιμοποιηθεί ως αντιεπιληπτικά φάρμακα
Describe Glu and its receptors in the body
= κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο και πρόδρομος του GABA
- Ιοντροπικοί υποδοχείς:
a) AMPA υποδοχείς —> Εισροή κυρίως Na+
b) NMDA υποδοχείς —> Εισροή κυρίως Ca2+
c) KA υποδοχείς —> Εισροή Na+ και Κ+
- Μεταβοτροπικοί υποδοχείς:
a) Ομάδα Ι —> Αυξάνουν την δραστικότητα των NMDA υποδοχέων
b) Ομάδα ΙΙ και ΙΙΙ —> Μειώνουν την δραστικότητα των NMDA υποδοχέων
what are T-type calcium channels
= Χαμηλής έντασης κανάλια ιόντων Ασβεστίου τύπου Τ
= τασιενεργά κανάλια ιόντων τα οποία ενεργοποιούνται σε αρκετά χαμηλά δυναμικά (‐55mV) —-> χαρακτηρίζονται από γρήγορη ενεργοποίησή
—> λειτουργούν σαν βηματοδότες στην καρδιά καθώς
—> σαν γρήγοροι ενεργοποιητές στον θάλαμο του εγκεφάλου
how are T-type calcium channels linked to epilepsy
Λόγω της θέσης τους στον θάλαμο του εγκεφάλου, τα κανάλια Ca2+ τύπου Τ, σχετίζονται άμεσα με την εμφάνιση αφαιρετικών επιληπτικών κρίσεων
—> μεταλλάξεις σε κανάλια Ca2+ τύπου Τ προκαλούν γενικευμένη αφαιρετική επιληψία
Name drugs linked to τύπου Τ channels + how are they used
- Αιθοσουξαμίδη
- οξαζολιδινεδιόνες
- Ζονισαμίδηπου
—> δρουν παρεμποδιστικά για τα κανάλια τύπου T
—> χρησιμοποιούνται για την θεραπεία γενικευμένη αφαιρετική επιληψίας,
—> αλλά όχι για άλλα είδη επιληψίας
Describe the ιδανικό αντιεπιληπτικό φάρμακο
- Να καταστέλλει πλήρως τις επιληπτικές κρίσεις σε δόσεις που δεν προκαλούν νάρκωση ή άλλες ανεπιθύμητες παρενέργειες στο ΚΝΣ
- Να έχει καλή ανεκτικότητα από τον οργανισμό
- να μην έχει παρενέργειες σε διάφορα όργανα
- Να είναι αποτελεσματικό σε ευρύ φάσμα επιληψιών
- Να έχει πολύ γρήγορη έναρξη δράσης για άμεση αντιμετώπιση των κρίσεων καθώς επίσης και μεγάλη διάρκεια δράσης για πρόληψη των κρίσεων
name the first antiepileptic drugs
- KBr
—> can only be used on animals nowadays due to toxicity - Φαινοβαρβιτάλη
- Φαινυτοΐνη
are antiepileptic drugs used by themselves or in combo
- 60% των ασθενών —> πολύ αποτελεσματικά η μονοθεραπεία
- 20% —> είναι απαραίτητη η χρήση συνδυαστικής θεραπείας
- 20% —> δεν ανταποκρίνεται αποτελεσματικά στις υπάρχουσες θεραπείες
Describe the general skeletal structure of antiepileptic compounds
= δομή ουρεΐδης σαν βασικό σκελετό,
- BUT οι δομικές διαφοροποιήσεις στο Χ επιδρούν σημαντικά στον τύπο της επιληψίας που χρησιμοποιούνται τα φάρμακα
- R1 + R2 πρέπει να ειναι υδρογονάνθρακες
a) Μικρά αλκύλια τείνουν να είναι δραστικά σε επιληψίες αφαίρεσης και δεν ειναι δραστικά σε τονικλονικές και μερικές επιληψίες
b) Αν ο ένας υποκαταστάτης είναι αρωματικός (βενζόλιο) η δράση τείνει να επικεκρώνεται σε τονικλονικές και μερικές επιληψίες και οχι σε αφαιρετικές
Explain all the pharmacokinetic factors (ADME) and interactions that epileptic drugs can have that we need to control or take into consideration
- Να διατηρείται σταθερή η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα σε θεραπευτικά επίπεδα καθ’ όλο το εικοσιτετράωρο
—> έλεγχος των κρίσεων απαιτεί συνεχή αντιεπιληπτική φαρμακευτική δράση - We need to know and control therefore:
- θεραπευτικό εύρος συγκεντρώσεων στο πλάσμα
- ο χρόνος να φτάσει στη μέγιστη συγκέντρωση
- ο χρόνος ημιζωής
- ενζυματικός μεταβολισμός
—> usually it’s the καθοριστικός παράγοντας των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων
—> Τα περισσότερα έχουν γραμμική κινητική, όπου η δόση είναι ανάλογη της συγκέντρωσης
- Most have δυνητικά πολλές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα το
οποίο επιδρά σημαντικά στην βιοδιαθεσιμότητα τους
—> πολύ πιο έντονο σε παιδιά με αποτέλεσμα να απαιτείται μεγαλύτερη κατά βάρος δόση φαρμάκου από ότι στους ενήλικες για να επιτευχθούν τα θεραπευτικά επίπεδα
Describe βαρβιτουρικά (characteristics / actions)
- είναι λιπόφιλα ασθενή οξέα (pKa 7‐8)
- με καλή εγκεφαλική κατανομή
Δρασεις:
- τα περισσότερα βαρβιτουρικά έχουν ναρκωτικές‐ υπνωτικές ιδιότητες
- μόνο λίγα έχουν αντιεπιληπτικές ιδιότητες
- σε ψηλές δόσεις, τα βαρβιτουρικά προκαλούν επιληπτικές κρίσεις
Name the βαρβιτουρικά that are used therapeutically and explain how come they can be used
- Φαινοβαρβιτάλη
- Μεφοβαρβιτάλη
- πριμιδόνη
—> είναι τα μόνα που εμφανίζουν αντιεπιληπτικές ιδιότητες σε δόσεις χαμηλότερες από την υπνωτική δόση
Describe the therapeutic use of Φαινοβαρβιτάλη (side effects / uses …)
Use
- δραστική για όλα τα είδη επιληψίας
—> εκτός την γενικευμένη αφαιρετική επιληψία - είναι στην λίστα με τα απαραίτητα φάρμακα του ΠΟΥ
Ages / compare:
- για όλες της ηλικίες
- αλλά είναι λιγότερο δραστική από την φαινυτοΐνη και την καρβαμαζεπίνη
Side effects:
- υπνωτική δράση
- μειωμένη συνείδηση
- προκαλείται ανοχή
Describe the ADME of Φαινοβαρβιτάλη
Form —> Περίπου το 50% βρίσκεται σε ουδέτερη μορφή
Absorption
- απορροφάται καλά από τον εγκέφαλο
Distribution
- η στοματική βιοδιαθεσιμότητα φτάνει το 100%
- ενώ ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι 2‐6 μέρες
Metabolism
- είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 στο συκώτι
- με αποτέλεσμα να αυξάνει σημαντικά τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων
Excretion
- 25‐50% της φαινοβαρβιτάλης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα νεφρά
- ενώ το υπόλοιπο υδροξυλιώνεται σε ανενεργό μεταβολίτη
—> ο οποίος απεκκρίνεται με γλουκουρονιδίωση ή σούλφωση
Draw the Σύνθεση Φαινοβαρβιτάλης
slide 11
Describe Μεφοβαρβιτάλη
= Ν‐αλκυλιωμένη φαινοβαρβιτάλη
- θεωρείται προφάρμακο
- η κύρια μεταβολική οδός είναι η απομεθυλίωση σε φαινοβαρβιτάλη
Describe πριμιδόνη (Mysoline)
- Μεταβολίζεται προς φαινοβαρβιτάλη και φαινυλαιθυλομαλοναμίδιο (ΦΑΜΑ)
- γι’ αυτό πιστεύεται ότι η φαρμακολογική δράση της πριμιδόνης είναι κυρίως αποτέλεσμα του δευτερεύοντος μεταβολίτη —> φαινοβαρβιτάλη
- είναι πολύ λιγότερο ισχυρή/τοξική από τη φαινοβαρβιτάλη
—> επειδή το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται ταχέως
—> στο λιγότερο δραστικό μεταβολίτη, ΦΑΜΑ
Compare the Υδαντοϊνες to βαρβιτουρικά and why
Είναι ασθενέστερα οξέα από τα βαρβιτουρικά
—> γι’ αυτό τα άλατα νατρίου τους δημιουργούν ισχυρότερα αλκαλικά διαλύματα
Why? Δεν έχουν την 6‐oξο ομάδα
Explain the main SAR of Υδαντοϊνες and explain how that affects its therapeutic uses
SAR —> ογκώδη αρωματική υποκατάσταση στην θέση C5
- γενικευμένες επιληψίες
- μερικές επιληψίες
—> όμως όχι για αφαιρετικές επιληψίες
Name and describe all the drugs Υδαντοϊνες that are used nowadays
- Φαινυτοΐνη
- Η φωσφαινυτοΐνη
- είναι ο φωσφορικός εστέρας της φαινυτοΐνης
- υδρολύεται εύκολα in vivo σε φαινυτοΐνη
- Μεφαινυτοΐνη
- είναι προφάρμακο
- ενεργοποιείται μέσω απομεθυλίωσης
- Η αιθοτοΐνη
- απαλκυλιώνεται στο δραστικό φάρμακο
- Παρουσιάζει ενα ελεύθερο υδρογόνο στον C5
—> αυτό εξηγεί την πολύ χαμηλή δραστικότητα
Describe Φαινυτοΐνη
- ενεργεί μέσω VGSC
- φάρμακο πρώτης επιλογής λόγω της αποτελεσματικότητας και της
χαμηλής εμφάνισης παρενεργειών
Form —> είτε σαν μονοθεραπεία ή συνδυαστικά
Uses:
- για σύνθετη εστιακή
- γενικευμένη τονοκλονική
- status epilepticus
- για προφύλαξη
—> Αντενδύκνειται όμως για γενικευμένη αφαιρετική επιληψία λόγω πιθανότητας αύξησης των κρίσεων
What issue occurs with φαινυτοϊνη και σε άλλα αρωματικά αντιεπιληπτικά and explain why it happens
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ιδιοσυγκρασιακή τοξικότητα)
- από αντιδράσεις δραστικών ενδιάμεσων
—> π.χ. οξείδιο αρενίου, κατεχόλη, ή ο‐κινόνη - με ηπατικά ένζυμα ή άλλες κυτταρικές πρωτεϊνες
- σχηματίζοντας ομοιοπολικά συνδεδεμένα απτένια
Describe the ADME of Φαινυτοΐνη
Εμφανίζει μη γραμμική φαρμακοκινητική
= όπου μικρές αλλαγές στην δόση μπορεί να επιφέρουν μεγάλες αλλαγές στην συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος λόγω κορεσμού των μεταβολικών μονοπατιών
Absorption
- Η απορρόφηση της Φαινυτοΐνης υστερεί λόγω της πολύ χαμηλής
υδατοδιαλυτότητας - ενώ η χρήση αλάτων φαινυτοΐνης σαν υδατικά διαλύματα έχει το πρόβλημα της αλλοίωσης με τον χρόνο λόγω απορρόφησης CO2
Distribution
- βιοδιαθεσιμότητά της φτάνει το 100%
- η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά από 3h
- Θεραπευτικές συγκεντρώσεις είναι 7.5‐20 mg/L
—> ωστόσο σε κάποιους ασθενείς δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των κρίσεων σε αυτά τα επίπεδα
Metabolism
- μεταβολίζεται σε HPPH
- από το CYP2C9
- κατά 75%
Excretion
—> απεκκρίνεται με γλουκουρονιδίωση ή σούλφωση.
Interactions
- επάγει και την σύνθεση CYP3A4
—> επηρεάζοντας όποια φάρμακα μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου
How do we fix the issue of the absorption of Φαινυτοΐνη
Η φωσφαινυτοΐνη = προφάρμακο της φαινυτοΐνης
- Απορροφάται γρήγορα ενδοφλέβιως ή ενδομυϊκώς (which the other couldn’t do due to the hydrophilicity)
- μετατρέπεται πολύ γρήγορα (t½ μετατροπής 8‐15 min)
—> σε φαινυτοΐνη
—> μέσω φωσφατάση με καταλυόμενηυδρόλυση του φωσφορικού εστέρα
Describe Οξαζολιδινοδιόνες
Ήταν από τα πρώτα φάρμακα που αναπτύχθηκαν για χρήση σε γενικευμένη αφαιρετική επιληψία
—> λόγω παρεμπόδισης των τασιενεργών καναλιών ασβεστίου τύπου Τ
Name and briefly describe the main Οξαζολιδινοδιόνες
- Τριμεθαδιόνη:
- είναι χρήσιμη σε αφαιρετικές επιληψίες
- λόγω μη ύπαρξης ογκωδών υποκαταστατών στην θέση 5
- Μεταβολίζεται σε 5,5‐διμεθυλοοξαζολιδινο‐2,4‐διόνη (διμεθαδιόνη)
—> που είναι επίσης δραστική
- παραμεθαδιόνη:
- απομεθυλιώνεται
- t1/2 = 12‐24hrs
- Ο μεταβολίτης της είναι επίσης δραστικός
—> αυξάνοντας κατά πολύ την διάρκεια δράσης της.
—> BUT τα δύο φάρμακα είναι αρκετά τοξικά και πλέον δεν χρησιμοποιούνται
Why were Ηλεκτραμίδια (ή σουκιναμίδια) made
Τα ηλεκτραμίδια έχουν προκύψει μέσα από την προσπάθεια μείωσης της τοξικότητας των οξαζολιδινοδιονών —> με αντικατάσταση του Ο με C
Name and describe the main Ηλεκτραμίδια
- Αιθοσουξιμίδιο
- είναι στην λίστα του ΠΟΥ με τα απαραίτητα φάρμακα
- δεν περιέχει ογκώδη υποκαταστάτη στον C3
—> που αντιστοιχεί στον C5 των άλλων δομών - είναι κατάλληλο για αφαιρετικές επιληψίες
- Ο κύριος μεταβολίτης του προκύπτει από οξείδωση της αιθυλομάδας σε υδροξυαιθυλο, είναι αδρανής
- είναι το λιγότερο τοξικό από τα ηλεκτραμίδια (και τις οξαζολιδινοδιόνες)
- Μεθοσουξιμίδιο
- έχει ογκώδη ομάδα στον C3
- είναι κατάλληλο για επιληψίες αφαίρεσης + εστιακές επιληψίες
- Απαλκυλιώνεται σε δραστικό μεταβολίτη με μεγάλη διάρκεια δράσης και μεταβολίζεται μέσω p‐υδροξυλίωσης και συζεύξεως
- Φαινσουξιμίδιο
- έχει ογκώδη ομάδα στον C3
- είναι κατάλληλο για επιληψίες αφαίρεσης + γενικευμένες τονικοκλονικές επιληψίες
- Λόγω του ελευθέρου υδρογόνου στον C3, είναι ασθενέστερο από τα διϋποκατεστημένα ανάλογα
- Ν‐απαλκυλίωση δίνει δραστικό μεταβολίτη
—> ακολούθως μεταβολίζεται με p‐υδροξυλίωση και σύζευξη
Describe the Σύνθεση Αιθοσουξαμιδίου
slide 17
Name and describe the most important Ιμινοστιλβένια
Καρβαμαζεπίνη (CBZ)
= είναι παράγωγο τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών
—> on the list of the most important drugs του ΠΟΥ
—> ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα
Describe the pharmacokinetics and therapeutic uses of Καρβαμαζεπίνη
Uses:
- σύνθετων εστιακών
- τονοκλονικών
- μεικτού τύπου επιληψίες
ADME
—> Απορροφάται αργά από τον οργανισμό
—> t 1/2 8‐29h
Structure and binding:
- Τα δύο φαινύλια στο άζωτο της ουρίας ταιριάζουν στο φαρμακοφόρο μοτίβο για σύνδεση με VGSC
- η δράση της είναι στην μείωση της μετάδοσης των επιληπτικών κρίσεων
Explain how Καρβαμαζεπίνη is metabolized and how that affects its half life
Το μεγάλο εύρος ημιζωής οφείλεται στο γεγονός ότι υπάρχει αυτοεπαγωγήτων ενζύμων μεταβολισμού της
—> για τον ίδιο λόγο ο χρόνος που απαιτείται για την σταθεροποίηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης στον οργανισμό (άρα και η αντιεπιλιπτική δράση) φτάνει τον ένα μήνα
Metabolism:
- CYP3A4
- με σχηματισμό του πιο τοξικού 10,11 επόξυ‐CBZ
- και στην συνέχεια απενεργοποιείται από επόξυ υδρολάση σε 10,11 διυδρόξυ‐CBZ
- επάγει την παραγωγή του CYP3A4 από τον οργανισμό
—> αυτοεπαγωγή
—> επηρεάζει και την χορήγηση άλλων φαρμάκων
Describe Οξκαρβαζεπίνη and compare it to Καρβαμαζεπίνη
- Είναι προφάρμακο
- με τον κύριο μεταβολίτη 10‐υδρόξυ‐CBZ
—> μεταβολίζεται στην ανενεργή and it gets excreted
Comparison to Καρβαμαζεπίνη:
- ανάλογο χρόνο απορρόφησης (4h)
- αλλά μικρότερο χρόνο ημιζωής 2hr
- μεταβολίζεται με διαφορετικό τρόπο
- δεν είναι επαγωγέας ηπατικών ενζύμων
- έχει πολύ λιγότερες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Draw the Σύνθεση Καρβαμαζεπίνης
slide 19
Describe Βαλπροϊκό οξύ + mechanism of action + uses
- ευρύ φάσμα δράσης
- Βρίσκεται στην λίστα του ΠΟΥ με τα απαραίτητα φάρμακα
- simple structure
Uses:
- γενικευμένες αφαιρετικές
- τονοκλονικές
- μυοκλονικές επιληψίες
Mechanism of action:
- αυξάνει τα επίπεδα GABA
- μέσω παερμπόδισης της GABA τρανσαμινάσης
- επίσης φαίνεται ότι παρεμποδίζει τα VGSC
- also inhibits αλλά κανάλια ιόντων ασβεστίου τύπου Τ
What are cons of Βαλπροϊκό οξύ
- Side effects:
- Γενικά καλά ανεκτό
- BUT η χρήση του περιορίζεται λόγω του ότι προκαλεί τερατογένεση
- σοβαρή ηπατοτοξικότητα
- Interactions:
- Είναι παρεμποδιστήςτων CYP2C9
- also γλουκουρινοτρασνφεράσης
- as well as επόξυδρολάση
—> αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα αρκετών φαρμάκων (και αντιεπιληπτικών)
Describe the pharmacokinetics of Βαλπροϊκό οξύ
- Απορροφάται αρκετά γρήγορα από τον οργανισμό
- t1/2 —> 9‐16h
- Μεταβολίζεται εξ ολοκλήρου στο συκώτι μέσω αρκετών μονοπατη
—> most its metabolites are toxic
