chp3 NSAIDs Flashcards
what are the main functions of Μη Στεροειδή ΑντιΦλεγμονώδη (ΜΣΑΦ)
- η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη κατηγορία φαρμάκων
- αντιφλεγμονώδη δράση
- αντιπυρετικές
- αναλγητικές ιδιότητες
explain/ define φλεγμονή
= είναι ένας φυσιολογικός και απαραίτητος μηχανισμός άμυνας του οργανισμού (host defence mechanism) για να αντιμετωπίσει βλαβερά ερεθίσματα
what is the main category of disease caused by inflammation called? examples of diseases?
Ρευματοπαθειες (φλεγμονικές διαταραχές) —> χρόνιες ασθένειες:
- Οστεοαθρίτιδα
- Ρευματοειδής Αθρίτιδα
- Ουρική Αθρτίιδα
Name the 3 categories of NSAIDs
- Αντιπυρετικά αναλγητικά (Δεν είναι Αντιφλεγμονώδη):
- Ακεταμινοφαίνη (Παρακεταμόλη)
- Αντιφλεγμονώδη αναλγητικά:
- Ασπιρίνη
- σαλικυλικά
- Μη εκλεκτικοί παρεμποδιστές COX
- Εκλεκτικοί παρεμποδιστές COX-2
Explain how conventional NSAIDs work + which one from the 3 categories mentioned doesn’t fall under the conventional
- Ασκούν θεραπευτική δράση αναστέλλοντας δύο ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης —> COX-1 και COX-2
- COX = καθοριστικό ένζυμο για τη βιοσύνθεση των προφλεγμονωδών προσταγλανδινών (PGs) —> eg η PGD2, PGE2, PGF2α, και PGI2
NOT INCLUDED: paracetamol
what does the blocking of COX result in (therapeutically)
- έλεγχο στη μετάδοση του πόνου
- εξασθένηση της φλεγμονής
- μείωση του πυρετού
List the ανεπιθύμητες παρενέργειες συμβατικών NSAIDs
- Αιμορραγία του γαστρεντερικού
—> δραστικότητα των αιμοπεταλίων (ΤΧΑ2 και PGI2)
—> έκκριση γαστρικού οξέος which isn’t protected by κυτταροπροστασία (PGE2 και PGI2) - ελκώσεις
—> έκκριση γαστρικού οξέος bc no κυτταροπροστασία (PGE2 και PGI2) - νεφρικές βλάβες
—> νεφρική αιματική ροή (PGE2)
—> Λόγω αναστολής των κυκλοοξυγενασών που είναι υπεύθυνες για την σύνθεση PGs που ελέγχουν the related biological effect.
how is αραχιδονικό οξύ linked to NSAIDs
= natural substrate of COX
—> παράγεται από διάσπαση των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης
—> οξυγονώνεται από την κυκλοοξυγενάση για την βιοσύνθεση των προσταγλανδινών (PGs)
—> NSAIDs block the oxidation - no PGs
which part of κυκλοξυγενάση reacts with αραχιδονικού οξέος + O2
Η κυκλοξυγενάση περιλαμβάνει:
- μία αίμη —> συνδέεται και ενεργοποιείται το οξυγόνο
- το σημείο σύνδεσης του αραχιδονικού οξέος
What are the 2 types of κυκλοξυγενάση + explain the difference
Υπάρχουν 2 ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης:
- COX‐1:
- υπάρχει στα κύτταρα (always present in the body)
- χρησιμοποιείται για την φυσιολογική λειτουργία των προσταγλανδινών
- COX‐2:
- είναι επαγώμενη μορφή του ενζύμου
- εκφράζεται από κυτοκίνες παράγωντας προσταγλανδίνες στην φλεγμονή
—> only μικρές διαφορές στην αλληλουχία τους
Based on the difference between COX1 vs COX2, which one is better to target for therapeutic purposes? Why?
Πιστεύεται ότι η χρήση εκλεκτικών αναστολέων της COX-2 μπορεί να μειώσει τις παρενέργειες των NSAID
What are the 3 distinct chemical characteristics of NSAIDs (SAR) + explain their importance
- Καρβοξυλιο
- Για αλληλεπίδραση με μία αργινίνη στη COX
- όπως το καρβοξύλιο του αραχιδονικού οξέος
- Αρωματικός δακτύλιος:
- Για αλληλεπίδραση στις θέσεις του Δ5 ή/και του Δ8 διπλού δεσμού του αραχιδονικού οξέος
- need 1-3 rings
- Π-Π αλληλεπιδραση
- Υδρόφοβο κέντρο (τουλάχιστον):
- Για αλληλεπίδραση στις θέσεις του Δ11 ή/και του Δ14 διπλού δεσμού του αραχιδονικού οξέος
Put in order the σχετική δραστικότητα των συμβατικών NSAIDs
Ινδομεθακίνη > κετοπροφαίνη ≈ ναπροξένη ≈ δικλοφαινάκη > ιβουπροφαίνη
—> theoretically strength is measured based on:
- the more aromatic rings there are, the more Π-Π interactions
- COOH being present
- only 1C distance between COOH - C - Ar (more or less weakens the activity)
What’s the REAL order of strength of conventional NSAIDs
Δικλοφαινάκη > Ινδομεθακίνη > κετοπροφαίνη > ναπροξένη > ιβουπροφαίνη
Name all the subcategories of Μη εκλεκτικοί αναστολείς COX + how they get categorized
Χωρίζονται περεταίρω σε κατηγορίες ανάλογα με την υποκατάσταση:
- Αρυλαλκανοϊκά οξέα
- Αρυλοξικά οξέα
- Ετεροαρυλοξικά οξέα
- Αρυλπροπιονικά οξέα
- Αμινοαρυλοξικά οξέα
- Ν‐αρυλαθρανιλικά οξέα
- Οξικάμες
describe the SAR of Αρυλαλκανοϊκά οξέα
- έχουν ένα κέντρο οξύτητας, το οποίο εκτός από καρβοξυλικό οξύ, μπορεί να είναι ενόλη, υδροξαμικό οξύ, σουλφοναμίδιο ή τετραζόλη σε άλλες κατηγορίες αναστολέων COX
- Το κέντρο της οξύτητας συνήθως βρίσκεται ένα άτομο άνθρακα μετά από τον αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο
- Αύξηση της απόστασης αρυλομάδας και κέντρου οξύτητας σε 2-3 άνθρακες γενικά μειώνει τη δραστικότητα
- Η υποκατάσταση με μεθύλιο στο άτομο άνθρακα που διαχωρίζει τις δύο θέσεις οδηγεί σε ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσης
what are the Αρυλοξικά οξέα
= είναι υποκατηγορία των αρυλαλκανοϊκών οξέων με αρκετά σημαντική αντιφλεγμονώδη ισχύ
= Ινδολο‐ακετοξικά οξέα
explain the SAR of Αρυλοξικά οξέα
- Χρήση άλλων όξινών λειτουργικών ομάδων εκτός καρβοξυλικής ομάδας
μειώνει την δραστικότητα ενώ τα αμίδια είναι αδρανή - Υποκαταστάτες στο R1 χρησιμοι για αύξηση αντιφλεγμονώδους δράσης
—> C6H4CH2 > αλκυλο > H - Aκυλίωση του ινδολικού αζώτου με αλκυλο/αρυλο καρβοξυλικά οξέα
οδηγεί σε μειωση δραστικότητας - Παρουσία υποκαταστατών στα N-βενζολικά παράγωγα στην p-θέση (X = F,
Cl, CF3, ή S-CH3) αυξάνει την δραστικότητα - X υποκατάσταση —> 5-OCH3 > N(CH3)2 > CH3 > H
- Aλκυλο ομάδες ειδικά μεθυλο στην θέση R2 αυξάνουν την δραστικότητα περισσότερο από τα αρυλο-υποκατεστημένα ανάλογα
Name the drugs that fall under Ετεροαρυλοξικά οξέα + explain which ones are the most vs least dangerous
- Iνδομεθακίνη, Κετορολάκη και τολμετίνη
—> έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών GI
—> λόγω της υψηλότερης συγγένειας τους για τα COX-1 ισοένζυμα - Η ετοδολάκη
—> το χαμηλότερο κίνδυνο επιπλοκών GI
—> bc its κυρίως COX-2 ανασταλτικής της δράσης - σουλινδάκη + ναμπουμετόνη
—> είναι προφάρμακα που απαιτούν ενεργοποίηση
—> so έχουν χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης ερεθισμού στο γαστρεντερικό από την ινδομεθακίνη
are Ετεροαρυλοξικά οξέα good
Ισχυρή αναλγητική και αντι-φλεγμονώδη δράση, για θεραπεία φλεγμονών
Name and what issues are found of Αρυλπροπιονικά οξέα
ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη
- τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα
- διαθέσιμα χωρίς συνταγή
—> Η αδιάκριτη χρήση bc it’s given OTC έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα επιπλοκών συμπεριλαμβανομένης της οξείας και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας
Describe the chemical orientation of Αρυλπροπιονικά οξέα that works
They all have 1 χειρόμορφο άνθρακα στην α-θέση της πλευρικής αλυσίδας του οξικού οξέος —> τα περισσότερα διατίθενται στο εμπόριο ως ρακεμικά μείγματα
BUT
- μόνο το (S)-εναντιομερές βρέθηκε να έχει ανασταλτική δραστικότητα έναντι των ισοενζύμων COX
- Το ανενεργό (R) επιμερίζεται στο βιολογικό περιβάλλον, από την αντίστοιχη επιμεράση στο ενεργό (S)–εναντιομερές
As an Αρυλπροπιονικά οξέα, describe all the therapeutic uses of Ibuprofen + explain the physiological part
- συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με την ασπιρίνη στην θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας —> BUT με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών
- πρωτοπαθούς δυσμηνόρροιας
—> προκαλείται από υπερβολική συγκέντρωση PGs και ενδουπεροξειδίων
why is it beneficial to use aspirin and ibuprofen simultaneously
Ταυτόχρονη χρήση ιβουπροφαίνης + ασπιρίνης μπορεί στην πραγματικότητα να παρεμβαίνει στις καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της ασπιρίνης
—> επειδή η ιβουπροφαίνη μπορεί αναστρέψιμα να προσδένεται στα ισοένζυμα COX-1 των αιμοπεταλίων
—> εμποδίζοντας έτσι την ικανότητα της ασπιρίνης να αναστέλλει τη σύνθεση ΤΧΑ2
Draw Σύνθεση Ιβουπροφαίνης
slide 10
Name drugs that fall under Αμινοαρυλοξικά οξέα + uses + pharmacokinetics + structure
Aμφενάκη, Βρωμφενάκη, και Νεπαφενάκη
Structure —> Επαμφοτερίζοντα λόγω της παρουσίας επιπλέον αρωματικής αμινομάδας
Pharmacokinetics —> λιγότερο πιθανό να απορροφηθούν στην γενική κυκλοφορία
Uses
—> as a τοπικοί οφθαλμικοί αντιφλεγμονώδεις παράγοντες
—> για την θεραπεία του μετεγχειρητικού πόνου οφθαλμικής φλεγμονής και οιδήματος
compare the structure of Ν‐αρυλαθρανιλικά οξέα vs other NSAIDs + effect
The 2nd αρωματικός δακτύλιος είναι συνδεδεμένος με τον κύριο αρωματικό δακτύλιο που περιέχει καρβοξυλικό οξύ
—> μέσω αμίνης στην όρθο θέση
—> χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης ερεθισμού στο GI