chp3 NSAIDs Flashcards
what are the main functions of Μη Στεροειδή ΑντιΦλεγμονώδη (ΜΣΑΦ)
- η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη κατηγορία φαρμάκων
- αντιφλεγμονώδη δράση
- αντιπυρετικές
- αναλγητικές ιδιότητες
explain/ define φλεγμονή
= είναι ένας φυσιολογικός και απαραίτητος μηχανισμός άμυνας του οργανισμού (host defence mechanism) για να αντιμετωπίσει βλαβερά ερεθίσματα
what is the main category of disease caused by inflammation called? examples of diseases?
Ρευματοπαθειες (φλεγμονικές διαταραχές) —> χρόνιες ασθένειες:
- Οστεοαθρίτιδα
- Ρευματοειδής Αθρίτιδα
- Ουρική Αθρτίιδα
Name the 3 categories of NSAIDs
- Αντιπυρετικά αναλγητικά (Δεν είναι Αντιφλεγμονώδη):
- Ακεταμινοφαίνη (Παρακεταμόλη)
- Αντιφλεγμονώδη αναλγητικά:
- Ασπιρίνη
- σαλικυλικά
- Μη εκλεκτικοί παρεμποδιστές COX
- Εκλεκτικοί παρεμποδιστές COX-2
Explain how conventional NSAIDs work + which one from the 3 categories mentioned doesn’t fall under the conventional
- Ασκούν θεραπευτική δράση αναστέλλοντας δύο ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης —> COX-1 και COX-2
- COX = καθοριστικό ένζυμο για τη βιοσύνθεση των προφλεγμονωδών προσταγλανδινών (PGs) —> eg η PGD2, PGE2, PGF2α, και PGI2
NOT INCLUDED: paracetamol
what does the blocking of COX result in (therapeutically)
- έλεγχο στη μετάδοση του πόνου
- εξασθένηση της φλεγμονής
- μείωση του πυρετού
List the ανεπιθύμητες παρενέργειες συμβατικών NSAIDs
- Αιμορραγία του γαστρεντερικού
—> δραστικότητα των αιμοπεταλίων (ΤΧΑ2 και PGI2)
—> έκκριση γαστρικού οξέος which isn’t protected by κυτταροπροστασία (PGE2 και PGI2) - ελκώσεις
—> έκκριση γαστρικού οξέος bc no κυτταροπροστασία (PGE2 και PGI2) - νεφρικές βλάβες
—> νεφρική αιματική ροή (PGE2)
—> Λόγω αναστολής των κυκλοοξυγενασών που είναι υπεύθυνες για την σύνθεση PGs που ελέγχουν the related biological effect.
how is αραχιδονικό οξύ linked to NSAIDs
= natural substrate of COX
—> παράγεται από διάσπαση των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης
—> οξυγονώνεται από την κυκλοοξυγενάση για την βιοσύνθεση των προσταγλανδινών (PGs)
—> NSAIDs block the oxidation - no PGs
which part of κυκλοξυγενάση reacts with αραχιδονικού οξέος + O2
Η κυκλοξυγενάση περιλαμβάνει:
- μία αίμη —> συνδέεται και ενεργοποιείται το οξυγόνο
- το σημείο σύνδεσης του αραχιδονικού οξέος
What are the 2 types of κυκλοξυγενάση + explain the difference
Υπάρχουν 2 ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης:
- COX‐1:
- υπάρχει στα κύτταρα (always present in the body)
- χρησιμοποιείται για την φυσιολογική λειτουργία των προσταγλανδινών
- COX‐2:
- είναι επαγώμενη μορφή του ενζύμου
- εκφράζεται από κυτοκίνες παράγωντας προσταγλανδίνες στην φλεγμονή
—> only μικρές διαφορές στην αλληλουχία τους
Based on the difference between COX1 vs COX2, which one is better to target for therapeutic purposes? Why?
Πιστεύεται ότι η χρήση εκλεκτικών αναστολέων της COX-2 μπορεί να μειώσει τις παρενέργειες των NSAID
What are the 3 distinct chemical characteristics of NSAIDs (SAR) + explain their importance
- Καρβοξυλιο
- Για αλληλεπίδραση με μία αργινίνη στη COX
- όπως το καρβοξύλιο του αραχιδονικού οξέος
- Αρωματικός δακτύλιος:
- Για αλληλεπίδραση στις θέσεις του Δ5 ή/και του Δ8 διπλού δεσμού του αραχιδονικού οξέος
- need 1-3 rings
- Π-Π αλληλεπιδραση
- Υδρόφοβο κέντρο (τουλάχιστον):
- Για αλληλεπίδραση στις θέσεις του Δ11 ή/και του Δ14 διπλού δεσμού του αραχιδονικού οξέος
Put in order the σχετική δραστικότητα των συμβατικών NSAIDs
Ινδομεθακίνη > κετοπροφαίνη ≈ ναπροξένη ≈ δικλοφαινάκη > ιβουπροφαίνη
—> theoretically strength is measured based on:
- the more aromatic rings there are, the more Π-Π interactions
- COOH being present
- only 1C distance between COOH - C - Ar (more or less weakens the activity)
What’s the REAL order of strength of conventional NSAIDs
Δικλοφαινάκη > Ινδομεθακίνη > κετοπροφαίνη > ναπροξένη > ιβουπροφαίνη
Name all the subcategories of Μη εκλεκτικοί αναστολείς COX + how they get categorized
Χωρίζονται περεταίρω σε κατηγορίες ανάλογα με την υποκατάσταση:
- Αρυλαλκανοϊκά οξέα
- Αρυλοξικά οξέα
- Ετεροαρυλοξικά οξέα
- Αρυλπροπιονικά οξέα
- Αμινοαρυλοξικά οξέα
- Ν‐αρυλαθρανιλικά οξέα
- Οξικάμες
describe the SAR of Αρυλαλκανοϊκά οξέα
- έχουν ένα κέντρο οξύτητας, το οποίο εκτός από καρβοξυλικό οξύ, μπορεί να είναι ενόλη, υδροξαμικό οξύ, σουλφοναμίδιο ή τετραζόλη σε άλλες κατηγορίες αναστολέων COX
- Το κέντρο της οξύτητας συνήθως βρίσκεται ένα άτομο άνθρακα μετά από τον αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο
- Αύξηση της απόστασης αρυλομάδας και κέντρου οξύτητας σε 2-3 άνθρακες γενικά μειώνει τη δραστικότητα
- Η υποκατάσταση με μεθύλιο στο άτομο άνθρακα που διαχωρίζει τις δύο θέσεις οδηγεί σε ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσης
what are the Αρυλοξικά οξέα
= είναι υποκατηγορία των αρυλαλκανοϊκών οξέων με αρκετά σημαντική αντιφλεγμονώδη ισχύ
= Ινδολο‐ακετοξικά οξέα
explain the SAR of Αρυλοξικά οξέα
- Χρήση άλλων όξινών λειτουργικών ομάδων εκτός καρβοξυλικής ομάδας
μειώνει την δραστικότητα ενώ τα αμίδια είναι αδρανή - Υποκαταστάτες στο R1 χρησιμοι για αύξηση αντιφλεγμονώδους δράσης
—> C6H4CH2 > αλκυλο > H - Aκυλίωση του ινδολικού αζώτου με αλκυλο/αρυλο καρβοξυλικά οξέα
οδηγεί σε μειωση δραστικότητας - Παρουσία υποκαταστατών στα N-βενζολικά παράγωγα στην p-θέση (X = F,
Cl, CF3, ή S-CH3) αυξάνει την δραστικότητα - X υποκατάσταση —> 5-OCH3 > N(CH3)2 > CH3 > H
- Aλκυλο ομάδες ειδικά μεθυλο στην θέση R2 αυξάνουν την δραστικότητα περισσότερο από τα αρυλο-υποκατεστημένα ανάλογα
Name the drugs that fall under Ετεροαρυλοξικά οξέα + explain which ones are the most vs least dangerous
- Iνδομεθακίνη, Κετορολάκη και τολμετίνη
—> έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών GI
—> λόγω της υψηλότερης συγγένειας τους για τα COX-1 ισοένζυμα - Η ετοδολάκη
—> το χαμηλότερο κίνδυνο επιπλοκών GI
—> bc its κυρίως COX-2 ανασταλτικής της δράσης - σουλινδάκη + ναμπουμετόνη
—> είναι προφάρμακα που απαιτούν ενεργοποίηση
—> so έχουν χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης ερεθισμού στο γαστρεντερικό από την ινδομεθακίνη
are Ετεροαρυλοξικά οξέα good
Ισχυρή αναλγητική και αντι-φλεγμονώδη δράση, για θεραπεία φλεγμονών
Name and what issues are found of Αρυλπροπιονικά οξέα
ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη
- τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα
- διαθέσιμα χωρίς συνταγή
—> Η αδιάκριτη χρήση bc it’s given OTC έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα επιπλοκών συμπεριλαμβανομένης της οξείας και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας
Describe the chemical orientation of Αρυλπροπιονικά οξέα that works
They all have 1 χειρόμορφο άνθρακα στην α-θέση της πλευρικής αλυσίδας του οξικού οξέος —> τα περισσότερα διατίθενται στο εμπόριο ως ρακεμικά μείγματα
BUT
- μόνο το (S)-εναντιομερές βρέθηκε να έχει ανασταλτική δραστικότητα έναντι των ισοενζύμων COX
- Το ανενεργό (R) επιμερίζεται στο βιολογικό περιβάλλον, από την αντίστοιχη επιμεράση στο ενεργό (S)–εναντιομερές
As an Αρυλπροπιονικά οξέα, describe all the therapeutic uses of Ibuprofen + explain the physiological part
- συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με την ασπιρίνη στην θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας —> BUT με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών
- πρωτοπαθούς δυσμηνόρροιας
—> προκαλείται από υπερβολική συγκέντρωση PGs και ενδουπεροξειδίων
why is it beneficial to use aspirin and ibuprofen simultaneously
Ταυτόχρονη χρήση ιβουπροφαίνης + ασπιρίνης μπορεί στην πραγματικότητα να παρεμβαίνει στις καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της ασπιρίνης
—> επειδή η ιβουπροφαίνη μπορεί αναστρέψιμα να προσδένεται στα ισοένζυμα COX-1 των αιμοπεταλίων
—> εμποδίζοντας έτσι την ικανότητα της ασπιρίνης να αναστέλλει τη σύνθεση ΤΧΑ2
Draw Σύνθεση Ιβουπροφαίνης
slide 10
Name drugs that fall under Αμινοαρυλοξικά οξέα + uses + pharmacokinetics + structure
Aμφενάκη, Βρωμφενάκη, και Νεπαφενάκη
Structure —> Επαμφοτερίζοντα λόγω της παρουσίας επιπλέον αρωματικής αμινομάδας
Pharmacokinetics —> λιγότερο πιθανό να απορροφηθούν στην γενική κυκλοφορία
Uses
—> as a τοπικοί οφθαλμικοί αντιφλεγμονώδεις παράγοντες
—> για την θεραπεία του μετεγχειρητικού πόνου οφθαλμικής φλεγμονής και οιδήματος
compare the structure of Ν‐αρυλαθρανιλικά οξέα vs other NSAIDs + effect
The 2nd αρωματικός δακτύλιος είναι συνδεδεμένος με τον κύριο αρωματικό δακτύλιο που περιέχει καρβοξυλικό οξύ
—> μέσω αμίνης στην όρθο θέση
—> χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης ερεθισμού στο GI
Name a drug that is Ν‐αρυλαθρανιλικά οξέα + how it binds to COX
Η δικλοφενάκη:
- συνδέεται με COX ισοένζυμα σε ανεστραμμένη διαμόρφωση
- με COOH συνδεδεμένη με Tyr-385 και Ser-530 δικαιολογώντας
—> bc έχει πολύ μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς τα COX-2 ισοένζυμα
What are 2 versions of Δικλοφενάκη sold in pharmacies + describe each (uses)
- Δικλοφενάκη νατρίου (Voltaren):
—> βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη θεραπεία
- της ρευματοειδούς αρθρίτιδας
- οστεοαρθρίτιδας
- της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας
- Το άλας καλίου (Cataflam):
- έχει ταχύτερη δράση
- διαχείριση του οξέος πόνου + πρωτοπαθούς δυσμηνόρροιας
compare the side effect of δικλοφενάκη compared to other NSAIDs and why that happens
- Φαίνεται να είναι πιο ηπατοτοξική
- σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ηπατική βλάβη
—> Αυτή η ιδιότυπη ηπατοτοξικότητα έχει αποδοθεί στο σχηματισμό των δραστικών ιμινών βενζοκινόνης
—> Ο λόγος της ιδιαίτερα ψηλής δραστικότητας είναι ότι πέρα από ισχυρός αναστολέας του COX, αναστέλλει και την λιποοξυγενάση καθώς και την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος
Draw the Σύνθεση Δικλοφαινάκης
slide 12
Explain the SAR of Δικλοφαινάκη/ Ανθρανιλικά Οξέα
Δεν έχει μελετηθεί πλήρως
- Η θέση του καρβοξυλίου
—> είναι σημαντική για τη δραστικότητα των παραγώγων ανθρανιλικού οξέος
—> τα ανάλογα 3- και 4- αμινο-βενζοϊκού οξέος δεν είναι δραστικά - Η αντικατάσταση της ομάδας καρβοξυλικού οξέος με την ισοστερή τετραζόλη έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της αντιφλεγμονώδους δράσης
- Η ύπαρξη χλωρίων στις όρθο θέσεις
—> αναγκάζει να μην είναι ισοεπίπεδοι οι 2 δακτυλίοι
—> το οποίο βοηθά σημαντικά στην σύνδεση των NSAID στο COX - Υποκατάσταση του N-αρυλ-δακτυλίου has the following strength on the C 3́>2́>4́ για μονοϋποκατασταση
—> Με CF3 ομάδα (φλουφεναμικό οξύ) είναι ιδιαίτερα δραστικό - Στα διϋποκατεστημένα ανάλογα, όπου οι δυο υποκαταστάτες είναι ίδιοι, 2 ́, 3 ́-διϋποκατάσταση είναι ισχυρότερη (μεφεναμικό οξύ)
- Η NH ομάδα του ανθρανιλικού οξέος είναι αναγκαία για την δραστικότητα
—> υποκατάσταση της με O, CH2, S, SO2, N-CH3, ή NCOCH3
—> μειώνει σημαντικά την δραστικότητα
what happens to Δικλοφενάκης during metabolization
- Υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό CYP2C9/3A4:
- με αρωματικές υδροξυλιώσεις
- δίδοντας 4´-υδροξυ-δικλοφαινάκη ως κύριο ανενεργό μεταβολίτη και 5-
υδροξυ- και 4´,5-διυδροξυ-δικλοφενάκη ως κύριο μεταβολίτη - αποβάλλονται ως γλυκουρονίδια
- The metabolites μπορούν να ενεργοποιηθούν περαιτέρω προς δραστικές ιμίνες κινόνης
- Later, κανονικά απενεργοποιούνται από γλουταθειόνη, μέσω αμυντικού μηχανισμού
—> Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα γλουταθειόνης είναι πιο ευαίσθητοι στην τοξικότητα δικλοφενάκης
—> γι αυτό πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της
Describe the main structure of Οξικάμες + name the only 2 drugs sold
= NSAIDs πρώτης γενιάς
- στερούνται ένα ελεύθερο καρβοξυλικό οξύ στην πλευρική αλυσίδα
- αλλά έχουν ένα όξινο ενολικό 1,2-βενζοθειαζινικό καρβοξαμιδικό δακτύλιο
—> η πιροξικάμη και μελοξικάμη
—> διαχείριση της φλεγμονώδους αρθρίτιδας
Describe the SAR of Οξικάμες
- Τα πιο ισχυρά ανάλογα έχουν:
- υποκαταστάτες CH3 στο άζωτο
- ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων στον ανιλιδικό φαινoλικό δακτύλιο, όπως Cl και CF3
- Εισαγωγή ετεροκυκλικού δακτυλίου στην αμιδική αλυσίδα μειώνει σημαντικά την αντιφλεγμονώδη δράση
—> Η δραστικότερες βενζοθειαζίνες έχουν οξύτητες με pKa 6–8
explain how οξικάμες bind to COX
παρά την όξινη ενόλη συνδέονται στην COX μέσω δεσμών υδρογόνου με μόρια H2O σε 4 πλευρικές αλυσίδες
—> γεγονός που εξηγεί την σχετικά ισχυρή σύνδεσή τους στην COX
Name 2 of the analogues of oxicams + describe it as a drug
- Η πιροξικάμη (Feldene):
- χρησιμοποιείται ευρύτατα λόγω της ημερήσιας δοσολογίας της
- Απορροφάται καλά με στοματική χορήγηση
- έχει ημιζωή πλάσματος 50 ωρών
—> απαιτώντας 1 dose = 20- 30 mg 1x/day
- Μελοξικάμη:
- Είναι σχετικά εκλεκτικός αναστολέας της COX-2
- χρήση σε Ρευματοειδή Αθρίτιδα και Οστεοαθρίτιδα
- σχετικά μεγάλο χρόνο ημιζωής από 15 - 20hrs
- πολύ χαμηλότερο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο γαστρεντερικό από άλλα συμβατικά NSAID
Why is μελοξικάμη preferred then compared to other oxicams
- είναι τουλάχιστον τόσο αποτελεσματική όσο τα περισσότερα συμβατικά NSAID στη θεραπεία ρευματικών νοσημάτων ή μετεγχειρητικού πόνου
- με πιο ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας από το GI
When and why did Εκλεκτικοί αναστολείς COX‐2 get developed? what were the first ones? what happened after market release?
- First drugs —> σελεκοξίμπης (Celebrex), ροφεκοξίμπης (Vioxx)
- Reason for development:
—> Υπόθεση Vane: ότι η αναστολή COX-2 ισοενζύμου διατηρεί όλα τα θεραπευτικά αποτελέσματα, αλλά δεν παρουσιάζει καμία από τις παρενέργειες των συμβατικών NSAIDs
- Issues after release:
—> καρδιαγγειακή ασφάλεια
—> αυξάνοντας σημαντικά τον κίνδυνο καρδιακών συγκοπών και εγκεφαλικών
—> this is bc of the αναστολή του COX-2 στα αιμοφόρα αγγεία
Nowadays are there still Εκλεκτικοί αναστολείς COX‐2 in the market?
All οι ισχυροί αναστολείς COX-2, εκτός από την λιγότερο δραστική Σελεκοξίμπη (Celebrex), έχουν αποσυρθεί από την παγκόσμια αγορά
—> χρήση τους περιορίζεται σε μετεγχειρητική θεραπεία μίας χρήσης
Describe Σελεκοξίμπη (uses…)
χρήση στη θεραπεία της:
- Ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA)
- Οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ)
- οξέος πόνου
- πόνου εμμηνόρροιας
- εξετάζονται και για αντικαρκινική δραστικότητα
—> προκαλεί λιγότερες επιπλοκές GI σε σύγκριση με άλλα συμβατικά NSAID
—> έχει εγκριθεί για τη μείωση του αριθμού των αδενωματωδών πολύποδων του παχέος εντέρου
Draw the Σύνθεση Σελεκοξίμπης
slide 18
Name the most used Αντιπυρετικά αναλγητικά + describe uses/ info about the drug pharmacokinetics/safety
Ακεταμινοφαίνη/ παρακεταμόλη, ΑΡΑΡ
- χρησιμοποιείται συχνά μόνο του ή σε συνδυασμό με κωδεΐνη
- για τη θεραπεία ήπιου έως μέτριου πόνου και για μείωση του πυρετού
- διάφορες μορφές + OTC
- βρίσκεται σε συνδυασμό με ασπιρίνη και καφεΐνη
—> Σε αντίθεση με τα NSAIDs είναι καλά ανεκτή
—> με χαμηλή συχνότητα GI παρενεργειών
—> καλή βιοδιαθεσιμότητα p.o.
—> με γρήγορη έναρξη και ημιζωή στο πλάσμα περίπου 2hrs
what is the συνιστώμενη μέγιστη δόση of paracetamol
4g/day
—> Χαμηλότερη ημερήσια δόση (μικρότερη από 2g/day) απαιτείται σε ασθενείς οι οποίοι είναι αλκοολικοί ή έχουν νεφρικές επιπλοκές
explain the mechanism of action of paracetamol
Δεν παρεμποδίζει καθόλου την COX εκτός του ΚΝΣ
—> causing its μηδαμινής αντιφλεγμονώδους δράσης της
Στο ΚΝΣ:
- αλληλοεπιδρά εκλεκτικά με COX το οποίο της δίνει τις αντιπυρετικές και αναλγητικές ιδιότητες.
- Δεν αλληλοεπιδρά άμεσα με το ενεργό κέντρο του ενζύμου αλλά απενεργοποιεί την COX μέσω αναγωγής
- απαιτείται οξείδωση της COX για να ενεργοποιηθεί
After metabolism:
- μεταβολίτης AH404 της ακεταμινοφαίνης μπορεί να επηρεάζει
το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα του εγκεφάλου - αυξάνοντας την αναλγητική δράση
Σε πειράματα με ποντίκια:
- βρέθηκε ότι παρεμπόδιζε εκλεκτικά την ισομορφή COX-3, και είχε προταθεί ως μηχανισμός δράσης
- αλλά πρόσφατα βρέθηκε ότι η ισομορφή COX-3 είναι ανενεργή στον άνθρωπο
Draw the Σύνθεση Ακεταμινοφαίνης
slide 20
Name 3 different metabolism pathways that Ακεταμινοφαίνης can go through
- γλουκουρωνιδίωσης
- σούλφωσης
—> most common ways
—> απεκρίνεται από τον οργανισμό
- Ένα μικρό ποσοστό μεταβολίζεται από CYP:
- στην δραστική (και τοξική) Ν- ακετυλινινοκινόνη (NAPQI)
- σε φυσιολογικές συνθήκες απενεργοποιείται από γλουταθειόνη
- Σε υπερβολικές δόσεις όμως υπάρχει κορεσμός των φυσιολογικών μεταβολικών μονοπατιών και το NAPQI συσσωρεύεται με αρκετά τοξικές παρενέργειες
what causes toxicity/ interactions with ακεταμινοφαίνης
- Η τοξικότητα που προκαλείται από ακεταμινοφαίνη μπορεί να αυξηθεί
σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση αλκοολούχων ποτών
—> τόσο τα CYP2E1 και CYP3A4 ισοένζυμα επάγονται από την κατανάλωση αλκοόλ - βαριά χρήση καφεΐνης, μαζί με αλκοόλ, θα αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας από ακεταμινοφαίνη
how can we fix paracetamol toxicity
Ν-ακετυλοκυστεΐνη = αντίδοτο για την αντιμετώπιση δηλητηρίασης από ακεταμινοφαίνη
—> Παρόμοια με την γλουταθειόνη, απενεργοποιεί την NAPQI πριν δεσμεύσει ομοιοπολικά κυτταρικές πρωτεΐνες
what is the most used analogue of σαλικιλυκού οξέος
το ακετυλοσαλικιλικό
explain the mechanism of action of aspirin
- Η ασπιρίνη τροποποιεί ομοιοπολικά τα COX‐1 + hCOX‐2 ισοένζυμα
—> με ακετυλίωση (μή αντιστρεπτά) της ομάδας ΟΗ (Ser-530) του COX-1 και της Ser- 516 του hCOX-2
—> εμποδίζει εντελώς την προσβασιμότητα του υποστρώματος (αραχιδονικού οξέος) στο ενεργό κέντρο
—> ενώ το ακετυλιωμένο hCOX-2 εξακολουθεί να είναι σε θέση να σχηματίζει σημαντικό ποσό PGG2 - aspirin has the υψηλότερη εκλεκτικότητα προς το ισοένζυμο COX-1, ειδικά το COX-1 ισοένζυμο των αιμοπεταλίων
explain the link between pH and aspirin + best combo aspirin works with
Η ασπιρίνη (pKa = 3.5):
- διασπάται αργά σε οξικό οξύ + σαλικυλικό οξύ
- παρουσία θερμότητας και υγρασίας
Substances used for εξουδετέρωση των όξινων ιδιοτήτων της
ασπιρίνης:
- όξινο ανθρακικό νάτριο
- γλυκινικό αργίλιο
- κιτρικό νάτριο
- υδροξείδιο του αργιλίου
- τριπυριτικό μαγνήσιο
Best way to prescribe it:
—> είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική όταν συνταγογραφείται μαζί με γλουταμινικό ασβέστιο
—> Σχηματίζεται το πολύ σταθερό, μη ερεθιστικό ακετυλοσαλικυλικό ασβέστιο, και το γλουταμινικό τμήμα (γλουταμινικό οξύ) διατηρεί το pΗ από 3.5 - 5
describe the uses of aspirin
- αναλγητικό κατά του πόνου
- αντιπυρετικό
- θεραπεία φλεγμονής
—> σε υψηλότερες δόσεις
—> συνδέεται με πολλές ανεπιθύμητες παρενέργειες
—> συμπεριλαμβανομένων έλκους, αιμορραγίας του στομάχου, και εμβοές - για άτομα με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο
—> Χαμηλή δοσολογίας 81 mg ημερήσια δόση - επηρεάζουν τις κρίσεις άσθματος και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας
—> σε ποσοστό έως και 10% σε ασθενείς με αναπνευστικά προβλήματα
Draw the Σύνθεση Ασπιρίνης
slide 23
what is the ideal dose of aspirin
Χαμηλή ημερήσια δόση ασπιρίνης (75-100 mg ή ένα δισκίο ασπιρίνης)
- είναι επαρκής για να εμποδίσει την παραγωγή θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2)
- also stops την επαγώμενη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων μετά από μόλις 1 εβδομάδα —> λόγω αναστολής έκφρασης της COX-1
- εμποδίζοντας τον κίνδυνο καρδιαγγειακού επεισοδίου
- για 8 έως 10 ημέρες
explain the pharmacokinetics of aspirin when given p.o. + metabolite
Το 50% περίπου της στοματικά χορηγούμενης δόσης ασπιρίνης αποακετυλιώνεται πριν φθάσει στην γενική κυκλοφορία
—-> κύριο ενεργό μεταβολίτη = το σαλικυλικό οξύ
—> salicylic acid έχει συγκρίσιμη in vivo αντιπυρετική δράση και αντι-φλεγμονώδεις ιδιότητες με την ασπιρίνη
—> αλλά είναι πολύ ασθενής αναστολέας των κυκλοοξυγενασών
what form are other drugs that produce salicylic acid as a metabolite
Τα περισσότερα από τα φάρμακα σαλικυλικού οξέος (σαλικυλικά) είτε διατίθενται στο εμπόριο:
- ως άλατα του σαλικυλικού οξέος (νάτριο, μαγνήσιο, βισμούθιο, χολίνη, τριαιθανολαμίνη)
- ή ως εστέρας
- ή αμιδικά ανάλογα (ασπιρίνη, σαλσαλάτη, σαλικυλαμίδιο)
at what age is aspirin adequate to give? why?
Τα παιδιά, ηλικίας 3-12, που αναρρώνουν από γρίπη ή ανεμοβλογιά, δεν πρέπει να λαμβάνουν ασπιρίνη ή οποιαδήποτε σαλικυλικά
—> κινδύνου εμφάνισης μιας σπάνιας ασθένειας γνωστής ως σύνδρομο Reye
Describe what Reye syndrome is
= οξεία εγκεφαλοπάθεια και λιπώδη διήθηση του ήπατος και πιθανώς του παγκρέατος, της καρδιάς, των νεφρών και των λεμφαδένων
- Παρατηρείται μετά από οξεία ιογενή λοίμωξη —> όπως ανεμοβλογιά ή
γρίπη - θνησιμότητα εξαρτάται από τη σοβαρότητα προσβολής του ΚΝΣ, αλλά μπορεί να φθάσει και έως 80%
Explain the mechanism of action of salicylic drugs + function
- αντιπυρετική δράση
—> αυξάνοντας την αποβολή θερμότητας από το σώμα μέσω κινητοποίησης του νερού και επακόλουθη αραίωση του αίματος
—> επιφέρει ιδρώτα
—> προκαλώντας δερματική διαστολή
- αντιπυρετικές και αναλγητικές δράσεις
—> πιστεύεται ότι δρουν με αναστολή της κυκλοοξυγενάσης
—> μείωση των επιπέδων PGE2, που δρά ως μεσολαβητής της εμπύρετης απόκρισης
—> στην υποθαλαμική περιοχή του εγκεφάλου που ρυθμίζει τη θερμοκρασία του σώματος
Describe the SAR of Σαλικυλικών
- το σαλικυλικό ανιόν:
- Η δραστική χαρακτηριστική ομάδα των σαλικυλικών
- παρενέργειες της ασπιρίνης, ιδιαίτερα στο γάστροεντερικό φαίνεται να σχετίζονται με τη λειτουργική ομάδα καρβοξυλικού οξέος
- μετατροπή σε αμίνη της καρβοξυλομάδας:
- μείωση της οξύτητας
- έχει ως αποτέλεσμα την διατήρηση της αναλγητικής δραστικότητας
- αλλά μείωση της αντιφλεγμονώδους - υποκατάσταση είτε στην καρβοξυλική είτε στην φαινολική ομάδα
υδροξυλίου:
- μπορεί να επηρεάσει την ισχύ και την τοξικότητα
- Το βενζοικό οξύ:
- έχει πολύ μικρή αντιφλεγμονώδη δράση
- ενώ τοποθέτηση της φαινολικής υδροξυλομάδας σε μετα ή παρα θέση απαλείφει τη δραστικότητα.
- Υποκατασταση με αλογόνο του αρωματικού δακτυλίου αυξάνει την δραστικότητα και τοξικότητα
- Υποκατάσταση του αρωματικου δακτυλίου στην 5 θέση αυξάνει αντιφλεγμονώδη δράση (diflunisal).
Describe the pharmacokinetics + interactions of salicylic drugs
Pharmacokinetics:
- είναι όξινης φύσεως
- απορροφώνται εύκολα από το στομάχι και το λεπτό έντερο
Interactions:
- η απορρόφηση τους εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το pΗ του περιβάλλοντος
—> θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση τους με αντιόξινα ή άλλους ρυθμιστικούς παράγοντες
—> επειδή εμποδίζεται σε μεγάλο βαθμό η απορρόφηση τους
—> μειώνεται η βιοδιαθεσιμότητα + έναρξη της δράσης τους - συνδέονται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
—> αλληλεπιδρούν εύκολα με άλλα φάρμακα
Name all the other παράγωγα σαλικυλικού οξέος + their pka
- Σαλσαλάτη —> pKa = 3.5
- Διφλουνιζάλη —> 3.3
- Θειοσαλικυλικό νάτριο (Rexolate)
- Σαλικυλική χολίνη (Arthropan)
- Σαλικυλαμίδιο —> 8.2
Describe Σαλσαλάτη (structure, function, side effect…)
= είναι ο εστέρας που σχηματίζεται μεταξύ 2 μορίων σαλικυλικού οξέος.
- Υδρολύεται ταχέως σε σαλικυλικό οξύ μετά την απορρόφηση της.
- Φέρεται να προκαλεί λιγότερο γαστρικό ερεθισμό από την ασπιρίνη
—> είναι σχετικά αδιάλυτη στο στομάχι
—> δεν απορροφάται μέχρι να φτάσει στο λεπτό έντερο - Προκαλεί και μείωση των επιπέδων σακχάρου καθώς επίσης μειώνει
Describe Διφλουνιζάλη (compare to aspirin + form + therapeutic use)
Aspirin vs:
- έχει μεγαλύτερη διάρκειας δράσης
- πιο ισχυρό φάρμακο από την ασπιρίνη
—> λόγω της υδρόφοβης ομάδας 2,4-διφθοροφαινυλο
—> που συνδέεται με την 5-θέση του σαλικυλικού οξέος - Είναι επίσης πιο ανεκτή
- με λιγότερες επιπλοκές στο γαστρεντρικό από την ασπιρίνη
Form/ Use:
—> Διατίθεται στο εμπόριο σε μορφή δισκίου
—> για τη θεραπεία ήπιου έως μέτριου μετεγχειρητικού πόνου
Compare Θειοσαλικυλικό νάτριο (Rexolate) to aspirin + give its uses
- είναι πιο διαλυτό
- απορροφάται καλύτερα
- επιτρέποντας έτσι χαμηλότερες δόσεις
a) ουρική αρθρίτιδα
b) ρευματικό πυρετό
c) μυϊκούς πόνους
—> αλλά είναι διαθέσιμο μόνο σε ενέσιμη μορφή
Compare the properties of Σαλικυλική χολίνη (Arthropan) + give its uses
- είναι εξαιρετικά διαλυτή στο νερό
- είναι διαθέσιμη σε υγρή μορφή
- Απορροφάται πιο γρήγορα από ότι η ασπιρίνη
—> δίνοντας ταχύτερα μέγιστα επίπεδα στο αίμα - διαθέσιμη σε συνδυασμό με σαλικυλικό μαγνήσιο (Trilisate, Tricosal, Trisalcid, CMT)
—> για την ανακούφιση ήπιων έως μέτριων πόνων και πυρετού
—> που σχετίζεται με αρθρίτιδα, θυλακίτιδα, τενοντίτιδα, εμμηνόρροια
κράμπες και άλλα
Describe Σαλικυλαμίδιο
= Παράγωγο του σαλικυλικού οξέος
Pharmacokinetics (ADME):
- είναι αρκετά σταθερό σε θερμότητα, φως και υγρασία
- Ασκεί ταχύτερη και βαθύτερη αναλγητική δράση από την ασπιρίνη
—> λόγω της ταχύτερης διείσδυσης του στο ΚΝΣ - Ο μεταβολισμός του διαφέρει από την ασπιρίνη
—> δεν μεταβολίζεται σε σαλικυλικό οξύ
—> αλλά απεκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά ως γλυκουρονίδιο
—> due to έλλειψης συνεισφοράς σαλικυλικού οξέος, έχει χαμηλότερη αναλγητική και αντιπυρετική δραστικότητα από εκείνη της ασπιρίνης - εκκρίνεται πολύ πιο γρήγορα από ότι άλλα σαλικυλικά
—> έτσι παρουσιάζει χαμηλότερη τοξικότητα
Use/ product:
- for ασθενείς με αποδεδειγμένη ευαισθησία σε σαλικυλικά
- Βρίσκεται σε πολλά προϊόντα διαθέσιμα OTC, σε συνδυασμό με ακεταμινοφαίνη και φαινυλοτολοξαμίνη
