Chimie orga : Chimie AA et peptides

Question 1

Avantage de la synthèse des peptides/utilisation des peptides en thérapeutique ?

Answer 1

• Mimétisme de molécules de signalisation endogène
• Haute sélectivité → toxicité réduite
• Large diversité chimique
• Compatibilité avec la technologie de l’ADN recombinant
• Taille < au AC → peuvent traverser les membrane et agir en Intracellulaire

Question 2

Quels sont les inconvénients de la synthèse des peptides/utilisation des peptides en thérapeutiques ?

Answer 2

• Biodisponibilité réduites
• Structures secondaires déstabilisées
• Structures tertiaires des protéines non conservées
• Coût de production élevés
  → Amélioration en cours

Question 3

Pourquoi la biodisponibilité des peptides est réduite (utilisation thérapeutique) ?

Answer 3

Les propriétés pharmacocinétiques sont défavorables à une administration par VO :
* Faible solubilité
* Dégradation enzymatique
* Elimination
* Mauvaise délivrance
* …

Question 4

Pour la nomenclature peptidiques, à quoi correspond le carbone alpha ?

Answer 4

Le C sur lequel est situé la fonction amine et le groupement carboxylique → α-amino-acide

Question 5

Caractéristiques de la représentation Fischer ?

Answer 5

Groupement le plus oxydé est représenté en haut et R est en bas

Question 6

Quelle peut être la nature de R ?

Answer 6

= Chaine carboné :
* Aliphatique
* Aromatique
* Acide
* Basique

Question 7

Conformation des AA ?

Answer 7

Conformation S sauf pour la cystéines qui porte un soufre pour le groupement R

Question 8

pKa usuel COOH ?

Answer 8

4-5

Question 9

pKa du COOH des AA ?

Answer 9

2-3

Question 10

Pourquoi le pKa du COOH des AA est plus bas que celui des COO libre ?

Answer 10

C’est dû à l’effet inductif attracteur du NH2

Question 11

Forme des AA en milieu pH < 1 ?

Answer 11

Forme acide prédominante :
* Ammonium
* Acide carboxylique

Question 12

Forme des AA en milieu 3 < pH < 8 ?

Answer 12

Zwitterion :
* Ammonium
* Carboxylate

Question 13

Forme des AA en milieu pH > 10 ?

Answer 13

Forme basique prédominante :
* Amine
* Carboxylate

Question 14

Sens de lecture des AA ?

Answer 14

N-ter → C-ter

Question 15

Pourquoi est-il nécessaire de protéger certains groupement des AA lors de la synthèse de peptides ?

Answer 15

• Si excès de réactif et pas de protection → polymérisation à l’infini
• Permet de choisir et positionner les réaction afin d’obtenir la séquence d’intérêt

Question 16

Protection de la fonction amine alpha ?

Answer 16

Conversion en groupement carbamate

Question 17

Dessine un carbamate

Answer 17

CM chimie des peptides 1 page 13

Question 18

Dessine un Boc

Answer 18

CM chimie des peptide 1 page 14

Question 19

Dessine un Fmoc

Answer 19

CM chimie des peptides 1 page 14

Question 20

Dessine un Cbz

Answer 20

CM chimie des peptide 1 page 14

Question 21

Comment réaliser la protection d’un groupement amide avec le Boc ?

Answer 21

• Milieu basique
• Utilisation de Boc2O
• Décarboxylation du pyrocarbamate de tert-butyl

Question 22

Mécanisme de la protection fu groupement amine des AA grâce au Boc ?

Answer 22

1) Addition nucléophile
2) Elimination → dégagement CO2 + tert-butanol

Question 23

Réactif utilisé pour la protection Fmoc des amines ?

Answer 23

Fmoc-Osu ou Fmoc-Cl

Question 24

Caractéristiques du milieu de réaction pour la protection Fmoc des amines ?

Answer 24

Milieu basique

Question 25

Réactif utilisé pour protéger les amines avec Cbz ?

Answer 25

Chlorure de Cbz ou chlorocarbonate de benzyle

Question 26

Mécanisme de protection des amine par cbz ?

Answer 26

* Attaque du carbonyle * Elimination d'un groupement partant : Cl * Milieu acide

Question 27

Quelle est la meilleur base à utiliser ?

Answer 27

DIPEA => pas de caractère nucléophile

Question 28

Elimination du groupement protecteur Boc ?

Answer 28

* Milieu acide * Utilisation du TFA => pKa : 0,23 * Libération ter-butyle

Question 29

Impact de la libération de ter-butyle ?

Answer 29

Risque d'alkylation → risque de polymérisation

Question 30

Comment éviter les réactions de polymérisation lors de la déprotection du groupe Boc ?

Answer 30

Utilisation d'un scavenger type TIS → piège le cation tert-butyle

Question 31

Elimination du groupement protecteur Fmoc des amines ?

Answer 31

* Milieu basique * Pipéridine

Question 32

Elimination du groupement Cbz protecteur des amines ?

Answer 32

* Réduction hydrogénée * Clivage en présence de H2/Pd/C * Décarboxylation → libération de toluène + CO2

Question 33

Dessine le groupement protecteur amide des acides carboxylique ?

Answer 33

Chimie peptide AA 1 page 17

Question 34

Dessine le groupement protecteur ester méthylique des COOH ?

Answer 34

Chimie peptide 1 page 1è

Question 35

Dessine groupement protecteur exster benzylique des COOH ?

Answer 35

Chimie peptides 1 page 17

Question 36

Dessine groupement protecteur ester ter-butylique des COOH ?

Answer 36

Chimie peptide 1 page 17

Question 37

Comment obtient on la protection des groupes COOH ?

Answer 37

Par estérification avec en amont une activation de l'acide (pour éviter les équilibres)

Question 38

Schéma de la protection l'acide par un ester ?

Answer 38

Chimie peptide 1 page 17

Question 39

Déprotéger un ester méthylique ?

Answer 39

* Condition basique → saponification

Question 40

Déprotéger d'un ester benzylique ?

Answer 40

hydrogénation catalytique

Question 41

Déprotéger un ester ter-butylique ?

Answer 41

* TFA et scavernger : pieger les éventuelles molécules générées

Question 42

Quels sont les AA qui possèdent des ac carboxylique sur leur chaines latérales ?

Answer 42

* Acide glutamique → GLU * Acide aspartique → ASP → Protection par ester ter-butylique ou benzylique

Question 43

Quels sont les AA nécessitant une protection d'un amine sur leur chaine latérale ?

Answer 43

* Lysine → protection via carbamate : Boc ou Cbz

Question 44

Qu'est ce que le principe d'orthogonalité ?

Answer 44

La fonction acide C-ter + les groupes fonctionnels des chaines latérales doivent être protégées par des groupes protecteur stables aux conditions de déprotection de l'amine alpha en N-ter

Question 45

Que sont les groupe protecteurs temporaires ?

Answer 45

Maintenus jusqu'à prochaine élongation → ajout d'une nouveau résidu

Question 46

Que sont les groupements protecteurs permanents ?

Answer 46

Protection des fonction non impliqués dans la liaison peptidique et maintenus jusqu'à la fin de création du peptides

Question 47

Quelle est la deuxième étapes de synthèse des peptide après protection des groupement d'intérêt ?

Answer 47

Activation de l'acide carboxylique pour former la liaison peptidique

Question 48

Quelles sont les méthodes d'activation des acides carboxyliques ?

Answer 48

* Formation d'un chlorure d'acyle * Activation par un chloroformate * Agent de couplages à base de sel de phosphonium * Agent de couplage à bases de sels d'uronium * Activation par carbodiimide et formation d'un ester benzotriazole

Question 49

Mécanisme d'activation du COOH par formation d'un chlorure d'acyle ?

Answer 49

* Utilisation d'agent de chloration * Remplacement du groupement OH du COOH par Cl * Incompatible avec tBu et Boc

Question 50

Quel est le moteur de la réaction qui conduit à la formation du chlorure d'acyle ?

Answer 50

formation d'un gaz → déplacement des e- entre O et S + départ du chlore

Question 51

Mécanisme d'activation des COOH par chloroformate ?

Answer 51

* Formation anydride mixte (IBCF, ECF) * Facilité par une base → amine tertiaire non nucléophile

Question 52

Mécanisme d'activation des COOH par utilisation des sels de phosphonium

Answer 52

* Formation d'un ester benzotriazole Intermédiaire * Réactifs : BOP et PyBOP * Privilégier en chimie solide

Question 53

Mécanisme d'activation des COOH par couplage à base de sels d'uronium ?

Answer 53

* Formation d'un ester benzotriazole intermédiaire * Elimination d'urée * Privilégié en solution * Incompatible Boc et t-Bu

Question 54

Reconnaitre un carbodiimide ?

Answer 54

N≡C≡N

Question 55

Mécanisme d'activation des COOH par les carboiimide ?

Answer 55

Réaction sur support solide