Chimie orga : Chimie AA et peptides Flashcards
Avantage de la synthèse des peptides/utilisation des peptides en thérapeutique ?
- Mimétisme de molécules de signalisation endogène
- Haute sélectivité → toxicité réduite
- Large diversité chimique
- Compatibilité avec la technologie de l’ADN recombinant
- Taille < au AC → peuvent traverser les membrane et agir en Intracellulaire
Quels sont les inconvénients de la synthèse des peptides/utilisation des peptides en thérapeutiques ?
- Biodisponibilité réduites
- Structures secondaires déstabilisées
- Structures tertiaires des protéines non conservées
- Coût de production élevés
→ Amélioration en cours
Pourquoi la biodisponibilité des peptides est réduite (utilisation thérapeutique) ?
Les propriétés pharmacocinétiques sont défavorables à une administration par VO :
* Faible solubilité
* Dégradation enzymatique
* Elimination
* Mauvaise délivrance
* …
Pour la nomenclature peptidiques, à quoi correspond le carbone alpha ?
Le C sur lequel est situé la fonction amine et le groupement carboxylique → α-amino-acide
Caractéristiques de la représentation Fischer ?
Groupement le plus oxydé est représenté en haut et R est en bas
Quelle peut être la nature de R ?
= Chaine carboné :
* Aliphatique
* Aromatique
* Acide
* Basique
Conformation des AA ?
Conformation S sauf pour la cystéines qui porte un soufre pour le groupement R
pKa usuel COOH ?
4-5
pKa du COOH des AA ?
2-3
Pourquoi le pKa du COOH des AA est plus bas que celui des COO libre ?
C’est dû à l’effet inductif attracteur du NH2
Forme des AA en milieu pH < 1 ?
Forme acide prédominante :
* Ammonium
* Acide carboxylique
Forme des AA en milieu 3 < pH < 8 ?
Zwitterion :
* Ammonium
* Carboxylate
Forme des AA en milieu pH > 10 ?
Forme basique prédominante :
* Amine
* Carboxylate
Sens de lecture des AA ?
N-ter → C-ter
Pourquoi est-il nécessaire de protéger certains groupement des AA lors de la synthèse de peptides ?
- Si excès de réactif et pas de protection → polymérisation à l’infini
- Permet de choisir et positionner les réaction afin d’obtenir la séquence d’intérêt
Protection de la fonction amine alpha ?
Conversion en groupement carbamate
Dessine un carbamate
CM chimie des peptides 1 page 13
Dessine un Boc
CM chimie des peptide 1 page 14
Dessine un Fmoc
CM chimie des peptides 1 page 14
Dessine un Cbz
CM chimie des peptide 1 page 14
Comment réaliser la protection d’un groupement amide avec le Boc ?
- Milieu basique
- Utilisation de Boc2O
- Décarboxylation du pyrocarbamate de tert-butyl
Mécanisme de la protection fu groupement amine des AA grâce au Boc ?
1) Addition nucléophile
2) Elimination → dégagement CO2 + tert-butanol
Réactif utilisé pour la protection Fmoc des amines ?
Fmoc-Osu ou Fmoc-Cl
Caractéristiques du milieu de réaction pour la protection Fmoc des amines ?
Milieu basique
Réactif utilisé pour protéger les amines avec Cbz ?
Chlorure de Cbz ou chlorocarbonate de benzyle
Mécanisme de protection des amine par cbz ?
- Attaque du carbonyle
- Elimination d’un groupement partant : Cl
- Milieu acide
Quelle est la meilleur base à utiliser ?
DIPEA => pas de caractère nucléophile
Elimination du groupement protecteur Boc ?
- Milieu acide
- Utilisation du TFA => pKa : 0,23
- Libération ter-butyle
Impact de la libération de ter-butyle ?
Risque d’alkylation → risque de polymérisation
Comment éviter les réactions de polymérisation lors de la déprotection du groupe Boc ?
Utilisation d’un scavenger type TIS → piège le cation tert-butyle
Elimination du groupement protecteur Fmoc des amines ?
- Milieu basique
- Pipéridine
Elimination du groupement Cbz protecteur des amines ?
- Réduction hydrogénée
- Clivage en présence de H2/Pd/C
- Décarboxylation → libération de toluène + CO2
Dessine le groupement protecteur amide des acides carboxylique ?
Chimie peptide AA 1 page 17
Dessine le groupement protecteur ester méthylique des COOH ?
Chimie peptide 1 page 1è
Dessine groupement protecteur exster benzylique des COOH ?
Chimie peptides 1 page 17
Dessine groupement protecteur ester ter-butylique des COOH ?
Chimie peptide 1 page 17
Comment obtient on la protection des groupes COOH ?
Par estérification avec en amont une activation de l’acide (pour éviter les équilibres)
Schéma de la protection l’acide par un ester ?
Chimie peptide 1 page 17
Déprotéger un ester méthylique ?
- Condition basique → saponification
Déprotéger d’un ester benzylique ?
hydrogénation catalytique
Déprotéger un ester ter-butylique ?
- TFA et scavernger : pieger les éventuelles molécules générées
Quels sont les AA qui possèdent des ac carboxylique sur leur chaines latérales ?
- Acide glutamique → GLU
- Acide aspartique → ASP
→ Protection par ester ter-butylique ou benzylique
Quels sont les AA nécessitant une protection d’un amine sur leur chaine latérale ?
- Lysine → protection via carbamate : Boc ou Cbz
Qu’est ce que le principe d’orthogonalité ?
La fonction acide C-ter + les groupes fonctionnels des chaines latérales doivent être protégées par des groupes protecteur stables aux conditions de déprotection de l’amine alpha en N-ter
Que sont les groupe protecteurs temporaires ?
Maintenus jusqu’à prochaine élongation → ajout d’une nouveau résidu
Que sont les groupements protecteurs permanents ?
Protection des fonction non impliqués dans la liaison peptidique et maintenus jusqu’à la fin de création du peptides
Quelle est la deuxième étapes de synthèse des peptide après protection des groupement d’intérêt ?
Activation de l’acide carboxylique pour former la liaison peptidique
Quelles sont les méthodes d’activation des acides carboxyliques ?
- Formation d’un chlorure d’acyle
- Activation par un chloroformate
- Agent de couplages à base de sel de phosphonium
- Agent de couplage à bases de sels d’uronium
- Activation par carbodiimide et formation d’un ester benzotriazole
Mécanisme d’activation du COOH par formation d’un chlorure d’acyle ?
- Utilisation d’agent de chloration
- Remplacement du groupement OH du COOH par Cl
- Incompatible avec tBu et Boc
Quel est le moteur de la réaction qui conduit à la formation du chlorure d’acyle ?
formation d’un gaz → déplacement des e- entre O et S + départ du chlore
Mécanisme d’activation des COOH par chloroformate ?
- Formation anydride mixte (IBCF, ECF)
- Facilité par une base → amine tertiaire non nucléophile
Mécanisme d’activation des COOH par utilisation des sels de phosphonium
- Formation d’un ester benzotriazole Intermédiaire
- Réactifs : BOP et PyBOP
- Privilégier en chimie solide
Mécanisme d’activation des COOH par couplage à base de sels d’uronium ?
- Formation d’un ester benzotriazole intermédiaire
- Elimination d’urée
- Privilégié en solution
- Incompatible Boc et t-Bu
Reconnaitre un carbodiimide ?
N≡C≡N
Mécanisme d’activation des COOH par les carboiimide ?
Réaction sur support solide
