Chimie des antimigraineux Flashcards
Décrivez la biosynthèse de la sérotonine
- Précurseur = L-tryptophane
- L’enzyme tryptophane hydroxylase ajoute un OH en position 5 (étape limitante) = formation de L-5-hydroxytryptophane
- L’enzyme L-5-hydroxytryptophane décarboxylase permet ensuite de convertir cette molécule en sérotonine
Décrivez la biotransformation de la sérotonine
- Au niveau synaptique, la 5-HT est dégradée par l’enzyme MAO-A qui fait une désamination. Cela engendre un produit instable qui est dégradé par d’autres enzymes en un acide et un alcool.
- La 5-HT est aussi transformée en mélatonine par l’action d’une autre enzyme
Action pharmacologique des triptans
Agonistes sélectifs des récepteurs 5-HT1D et à un degré moindre les récepteurs 5-HT1B =
- vasoconstriction (1B)
- ⛔libération de neuropeptides (1D)
- ↓ transmission du signal de douleur et ⛔ transmission centrale de la douleur (1D)
Action pharmacologique du méthysergide
Antagonistes des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT1A
(traitement prophylactique)
• L’effet protecteur prend 1 à 2 jours à se développer et diminue tranquillement
lorsque le traitement est terminé.
• Lors de traitement chronique il y a risque de développement de complications
fibrotiques (fibrose rétropéritonéale) ou vasculaire.
• Surveillance médicale étroite et interruption du traitement pendant 3 semaines tousles 6 mois
= non utilisé au Canada
Caractéristiques de la structure chimique des triptans
Analogues chimiques de la sérotonine (composé indolique)
MAIS
- l’azote terminal est tertiaire ou secondaire pour la frovatriptan (la sérotonine
est une amine primaire)
- Le groupement hydroxyle du phénol (position 5 de la sérotonine) a été
substitué par une courte chaîne aliphatique ayant des groupements à forte
densité électronique (N, S, O) et pouvant contenir une structure cyclique.
Quel est le seul triptan avec une structure chimique contenant un amine secondaire?
Le Frovatriptan (Frova™)
Propriétés pharmacocinétiques des triptans
- biodisponibilité entre 30 et 70% (sauf sumatriptan 14%)
- soulagement après 2h pour la majorité des pt (sauf nara et frova)
- demie-vie entre 1-6h (sauf frova 25h)
- élimination au 1A2, 3A4 et MAO-A par N-déméthylation et hydroxylation aromatique
Caractéristiques de la structure chimique du methysergide
• Dérivé de l’ergot classé dans les dérivés amines.
• Il est un dérivé tétracyclique (structure rigide) dans lesquels on retrouve la structure N-méthylindole et le groupement 1-hydroxybutyle substitué en position 2.
• Métabolisé rapidement en methylergometrine qui
a une activité plus puissante.
• Les concentrations plasmatiques de la methylergometrine (métabolite) sont
considérablement plus élevées que le méthysergide (AUC dix fois supérieure).
Caractéristiques de la structure chimique de l’ergotamine et dihydroergotamine
• Dérivés de l’ergot classés dans les dérivés acide aminé.
• Ce sont des dérivés tétracycliques (structure rigide) dans lesquels on retrouve la structure indole et une fonction amide substituée.
• La dihydroergotamine n’a pas de groupement alcène dans le cycle pipéridine
(dihydro indique deux hydrogènes à l’ergotamine).
Action pharmacologique de la dihydroergotamine
• Agonistes partiels des récepteurs 5-HT1D et ont un effet antagoniste
(prédominant) sur les récepteurs 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT7.
• Ils ont également un effet agoniste partiel ou antagoniste sur les récepteurs a-
adrénergiques et dopaminergiques.
• Ils sont utilisés dans les crises aiguës (maux de tête aiguës intraitables ou comme substitue lors du retrait d’analgésiques).
Structure chimique et mécanisme d’action du butalbital
• Barbiturique avec une durée d’action intermédiaire possédant un groupement R2 allyle et un groupement R3 isobutyle (R1 = H).
• Souvent combiné avec d’autres médicaments tels que : l’acétaminophène, l’aspirine et la codéine.
• Dépresseur du SNC qui agit au niveau du récepteur GABAa. Il augmente
l’entrée du chlore hyperpolarisant le neurone (donc plus difficile à dépolariser) réduisant l’excitabilité neuronale.
(traitement crise aiguë)
Structure chimique et mécanisme d’action du pizotifène
• Structure tricyclique (benzocyclohepènethiophène) liée à un groupement N-méthylpipéridine par un alcène.
• Antagoniste de la sérotonine agissant principalement sur les
récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C. Il a également certaines activités antihistaminiques et
anticholinergiques.(traitement prophylactique)
Quels sont les molécules à action sérotoninergique utilisées en prophylaxie de la migraine?
Le pizotifène (Sandomigran) et le methysergide (Sansert)
Nom commercial du Sumatriptan
Imitrex
Nom commercial du Zolmitriptan
Zomig
Nom commercial du Almotriptan
Axert
Nom commercial du Rizatriptan
Maxalt
Nom commercial du Frovatriptan
Frova
Nom commercial du Eletriptan
Relpax
Nom commercial du Naratriptan
Amerge
Nom commercial du Methysergide
Sansert
Nom commercial du Methylergometrine
Methergine
métabolite du methysergide
Nom commercial de la dihydroergotamine
Migranal (spray nasal)
Nom commercial du butalbital
Fiorinal
Nom commercial du Pizotifène
Sandomigran
