Chimie AINS & opioïdes Flashcards
Expliquer le mécanisme d’action de la cyclo-oxygénase
L’enzyme COX transforme l’acide arachidonique en prostaglandines, thromboxanes et prostacyclines.
- COX-1: présente dans tous les tissus, responsable de la synthèse locale et rôle physiologique des PG
- COX-2: en faible proportion mais induite par l’inflammation
Expliquer les relations structures activités des isoformes de COX
- leur séquence d’acides aminés a 60% d’homologie
- Dans la COX-2, l’isoleucine (lle)
en position 434 et 523 est substitué par la valine (Val) = formation d’une poche hydrophobe qui permet l’interaction d’inhibiteurs + volumineux - 2 formes possèdent une arginine à la position 120 qui est chargée positivement et permet de faire une interaction ionique dans le site catalytique avec les AINS chargés négativement
- 2 formes ont la même affinité et activité pour l’acide arachidonique
Quel est le seul agent inhibiteur de COX qui n’agit pas par compétition au site actif?
l’acide acétylsalicylique (inhibiteur irréversible)
Identifier les médicaments anti-inflammatoires dérivés de l’acide salicylique
- Acide acétylsalicylique ou AAS
- Diflunisal
Identifier les médicaments anti-inflammatoires dérivés de l’acide acétique
Indométhacine, Diclofénac, Étodolac, Kétorolac, Nabumétone, Sulindac
Identifier les médicaments anti-inflammatoires dérivés l’acide propionique
Ibuprofène, Flurbiprofène, Kétoprofène, Naproxène, Oxaprozine, Acide tiaprofénique
Identifier les médicaments anti-inflammatoires dérivés l’acide énolique
Méloxicam, Piroxicam, Ténoxicam
Expliquer les relations structure-activité des dérivés de l’acide salicylique
o Fonction amide en position 1 = perte d’effet anti-inflammatoire mais pas de l’effet analgésique;
o L’hydroxyle ou un sulfhydrile (SH) en ortho (2) est essentiel à l’activité (dérivés substitués en méta (3) ou para (4) sont inactifs);
o Substitution d’un halogène sur le cycle augmente l’activité et la toxicité;
o Substitution par un autre cycle augmente l’effet anti-
inflammatoire.
Expliquer les propriétés physico-chimiques et la biotransformation du Diflunisal
► Acide 5-(2’,4’–difluorophényl) salicylique.
► pKa = 3.3.
► Le plus liposoluble et le plus actif des dérivés.
► ~4-5X plus actif que l’aspirine (analgésique et anti-inflammatoire).
► Effet antipyrétique moins important que l’aspirine.
► Éliminé par conjugaison à l’acide glucuronique (éther et ester).
► t½ : 8 à 12 heures.
Expliquer les relations structure-activité des dérivés de l’acide acétique
Ajout d’un CH2 entre le COOH et le cycle aromatique ↑ effet anti-inflammatoire
- Indométhacine : un des + puissants, contient N dans noyau indole (pas essentiel)
- Sulindac : prodrogue (sulfoxide réduit en sulfide) = moins d’EI
- Kétorolac
- Étodolac
- Nabumétone : prodrogue
Définir les caractéristiques chimiques des dérivés de l’acide propionique
- Dérivés de l’acide acétique mais avec un CH3 sur le carbone (sauf oxazoprine)
- Énantiomère S est plus actif que le R (ibuprofène en mélange racémique, naproxène seulement S = 4x + puissant)
Décrire l’effet pharmacologique des énantiomères et le mécanisme d’inversion métabolique des dérivés de l’acide propionique
- L’activité anti-inflammatoire des profènes est principalement due à l’énantiomère S.
- l’énantiomère R est épimérisé en énantiomère S, mais pas l’inverse. C’est pourquoi on ne cherche pas à commercialiser ces produits sous un seul énantiomère.
- Le flurbiprofène est le seul de la famille à ne pas subir cette réaction.
Décrire les caractéristiques chimiques des dérivés de l’acide énolique
Dérivés de la 4-hydroxy-1,2-benzothiazine carboxamide (2 cycles collés avec un sulfamide)
- le substituant sur le N à l’extrémité doit être une structure cyclique
- Composé acide (pKa=4-6) en vertu de la formation de l’anion énolate par tautomérisation.(chaque négative pour agir au sie catalytique)
Expliquer la relation structure-activité du célécoxib et ses propriétés physico-chimiques
- le groupement sulfonamide permet la liaison (au Arg 513) dans le site catalytique de COX-2
- Moins d’effets secondaires au niveau gastro-intestinal et pas d’activité antiplaquettaire
- Inhibiteur du CYP2D6
- Métabolisé au CYP2C9
- T1/2 = ~ 6-12 heures
Relations structure-activité de la morphine
Squelette fondamental pour l’activité:
- OH en 3 (LIBRE)
- N-CH3 (ionisé)
- Cycle aromatique (sinon inactif)
- OH en 6, double liaison 7-8, pont éther (-O-) = aucun impact sur l’activité
- Stéréochimie : modifier la configuration peut empêcher l’amarrage au récepteur
