Chimie des AINS

Question 1

Biosynthèse des prostaglandines, thromboxanes et prostacycline

Answer 1

1. Phospholipides → Acide arachidonique (phospholipase A2)

2. Acide arachidonique → prostaglandines + thromboxanes + prostacycline (cyclo-oxygénase)

Question 2

Biosynthèse des leucotriènes

Answer 2

1. Phospholipides → Acide arachidonique (phospholipase A2)

2. Acide arachidonique → leucotriènes (lipoxygénase)

Question 3

Particularités de la structure des oméga 3 et 6

Answer 3

Omega-6 : acide arachidonique et acide linoléique = 1ère double liaison frappée à 6C à partir du Cω
Omega-3 : ALA, EPA, DHA = 1ère double liaison frappée à 3C à partir du Cω

Question 4

Structure générale des prostaglandines

Answer 4

Structure générale 1 cycle avec 2 branches

• Acides gras de 20C ou plus avec 1 ou plrs doubles liaisons
• Résultent de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique
• *PGA1 où A = série (type de cyclopentane) et 1 = classe (nbre de liaisons doubles)

Question 5

Voie cyclo-oxygénase

Answer 5

1. COX catalyse l’insertion de 2 O2 ds l’acide arachidonique pour former PGG2 (intermédiaire peroxydé)
   = étape ⛔ par AINS
2. COX effectue ensuite la réduction du peroxyde (-OOH) en C15 pour former un OH (donne PGH2 = précurseur des PG et TX spécifiques)

Question 6

Fonctions et localisation PGD2 isomérase

Answer 6

Cerveau, mastocytes

• Contraction muscle lisse
• Inhibition de l’agrégation plaquettaire

Question 7

Fonctions et localisation PGE2 isomérase

Answer 7

Rein, macrophages, mastocytes

• Produite ds tous les tissus
• Vasodilatation
• Relaxation muscle lisse
• Utilisé pour induire le travail

Question 8

Fonctions et localisation PGF2α reductase

Answer 8

Utérus, poumons

• Vasoconstriction
• Contraction muscles lisses
• Stimule contractions utérines

Question 9

Fonctions et localisation PGI2 (prostacyclin synthase)

Answer 9

Endothélium

• Vasodilatation
• Inhibition de l’agrégation plaquettaire

Question 10

Fonctions et localisation TxA2 (thromboxane synthase)

Answer 10

Plaquettes

• Active plaquettes et stimule agrégation
• Vasoconstriction

Question 11

Différence entre la structure de COX-1 et de COX-2

Answer 11

• La COX-2 possède une poche hydrophile que la COX-1 n’a pas
• Acides aminés différents : COX-1 = Ile
  COX-2 = Val

Question 12

Mécanisme d’inhibition irréversible de l’AAS

Answer 12

• liaison covalente formée à l’intérieur du site catalytique

- Acétylation d’un acide aminé (sérine) a/n du site actif de la COX

Question 13

Mécanisme de la réaction allergique possible aux AINS chez les pt asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire

Answer 13

≈ 20% des pt asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire auront une réaction respiratoire
⛔COX-1 = ↓ formation de PGE2 a/n pulmonaire = ↑ de l’acide arachidonique = ↑ biosynthèse des leucotriènes = bronchoconstriction

Question 14

3 voies de biotransformation de l’acide salicylique

Answer 14

1) Conjugaison à la glycine (75%)
2) Conjugaison à l’acide glucuronique (15%)
3) Oxydation (10%)
* augmentent la polarité de la molécule et favorisent son élimination a/n des reins

Question 15

dérivés de l’acide acétique

Answer 15

• Ajout d’un CH2 entre le COOH et le cycle ↑ activité anti-inflammatoire
  1. Indométhacine (un des + puissants inhibiteur de COX)
  2. Diclofenac (2x + actif que indométhacine et 450x + que aspirine) - cycles aromatiques + éloignés = molécule - acide avec un pKa 4

Question 16

Dérivés aromatiques de l’acide propionique

Answer 16

• Dérivés de l’acide acétique possédant un méthyle sur le Cα
• En raison de ce ajout, la molécule développe un centre chiral (énantiomère S + actif)
  1. Ibuprofène (T ½ : 1.5-2h, commercialisé en mélange racémique)
  2. Naproxène (T ½ : 13h, commercialisé sous l’énantiomère S uniquement)

Question 17

Pourquoi l’ibuprofène n’est pas commercialisé avec l’énantiomère S uniquement?

Answer 17

Puisque de toute façon R se transforme en S dans le corps (Le COOH de l’énantiomère R forme un thioester par réaction enzymatique avec la
forme réduite du CoA qui subit une épimérisation spontanée en solution pour donner l’énantiomère S qui est hydrolysé pour libérer la forme acide.)

Question 18

Relation structure-activité de COX

Answer 18

• Région A (NH2): est chargée positivement pour fixer le COO- de l’acide arachidonique (+ attire -, sert d’ancrage)
• Minimum de 2 régions hydrophobiques (B) qui interagissent via des forces de Van der Waals avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique
• Cycle catalytique de l’enzyme est situé entre C11 et C14