chimie ains et opioides Flashcards
Quelles sont les 4 phases du processus de la douleur
- transduction : transformation des stimulus en signaux électriques. libération de prostaglandines qui sensibilient les nocicepteurs
- transmission : propagation de l’influx nerveux de la prériphérie a la corne dorsale
- modulation (a/n corne dorsal et thalamus. libération de neurotransmetteur comme endorphines qui bloquen libération substance P et autres)
- perception de la douleur
Qu’est-ce qui cause la production de prostaglandines ?
induction de la cox-2 par dommage tissulaire
les prostaglandines ont quels effets ?
- augmentation de la perméabiité capillaire (pour laisser passer cellules immunitaires)
- vasodilatation
- sensibilisation des nociceteurs
Qu’est-ce que augmente la sensibilité des nocicepteurs dans la douleur ?
libération d’histamine et de cytokines par les mastocytes
les AINS inhibe totalement l’inflammation. V-F
faux
car ils inhibent principalement les prostaglandines et il y a d’autres médiateurs impliquées dans l’inflammation.
L’actio analgésique des AINS s’exerce a la fois au niveau périphérique et au niveau central, mais les effets _______ prédominent.
périphériques
Les prostaglandines induisent peu de douleurs en elles-mêmes mais stimulent la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation (ex. histamine, bradykinine). V-F
vrai
les AINS bloque la COX qui transforme l’acide arachidonique en ? (3)
prostaglandines, thromboxanes, prostacycline
L COX-1 permet aussi la production de prostglandines. V-F
vrai.
mais en quantité physiologique.
enzyme constitutiv, présente dans tous les tissus
tandis que COX2= induite par stimulus inflammatoires
Décris moi la topographie du site catalytique des isofromes CO1 et COX2.
COX-1: pochette allostérique innacessible
COX2: pochette allostérique accessible
les AINS sélectif COX2 se lie plus a la pochette allostérique
AINS= acide sous forme neutre dans l’estomac (hydrophobe, non ionisé) et donc plus facilement absorbé a travers parois estomac. lrosqu’il arrive a l’intérieur de la cellule (pH= 7), la molécule s’ionise et devient trapper a l’intérieur de la cellule de la paroi de lE’stomac et relarge un H+ qui peut mener a la mort cellulaire.
a savoir
AINS= acide sous forme neutre dans l’estomac (hydrophobe, non ionisé) et donc plus facilement absorbé a travers parois estomac. lrosqu’il arrive a l’intérieur de la cellule (pH= 7), la molécule s’ionise et devient trapper a l’intérieur de la cellule de la paroi de lE’stomac et relarge un H+ qui peut mener a la mort cellulaire.
À partir de la molécule d’acide saicylique,
quelles sont les relations structure-activité ? (3)
- fonction amide en position 1= perte d’effet anti-inflammatoire mais pas de l’effet analgésique
- substitution par un autre cycle en position 5 augmente l’effet anti-inflammatoire
- substitution d’un halogene sur le cycle augmente l’activité e tla toxicité.
Acide acétylsalicilique
L’hydroxyle ou un sulfhydrile (SH) en ortho (2) est essentiel à l’activité (dérivés substitués en méta (3) ou para (4) sont inactifs). VF
VRAI
Qu’est-ce qui augmnte de bcp l’activité anti-inflammatoire des dérivés de l’acide acétique ?
ajout d’un groupement méthylene (CH2) entre le COOH et le cycle aromatique.
ont tous le CH2, sauf le ketorolac!!
Comment est métabolisé l’indométhacine ?
CYP2C9
et
conjugaison a l’acide glucorinique sur le COOH.
tout ce qui agit comme inhibiteur au 2C9 ont impact sur les AINS. v-f
vrai
Quel molécule a été développé suis a l’indométhacine afin d’éliminer les effets secondaires au niveau gastrique ?
caractéristiques de cette molécule ?
sulindac
prodrogue, le sulfoxide doit etre réduit en sulfide
Quel dérivé de l’acide actéqiue possede une sélectivité élevée pour la Cox2 %
etodolac
Les dérivés de l’acide propionique sont, a l’exception de l’oxaprozine, des dérivés de l’acide acétique possedant un substituant ________
méthyle sur la Carbone alpha
les récepteurs opioides au niveau périphérique sont localisés uniquement dans le TGI, ou l’effet agoniste augmente tonus musculaire et diminue péristaltisme. V-F
vrai.
ralentissement de la vidange gastrique et constipation!
quel est le mécanisme d’action neuronale des opioides ?
l’activation des récepteurs mene a l’inhibition de l’adénylate cyclase.
- ->efflux de K augmenté en post synaptique(hyperpolarisation)
- ->entrée de calcium bloquée en pré-synaptique
–>dimiution libération de neurotrnsmetteur
les opioides agonistes n’alterent pas la transmission le long des fibres nerveux périphériques. V-F
vrai…
la morphine est composé de combien de cycles fusionnés ?
5 cycles
c’est le squelette de la molécule!!
Quels sont dans ls 5 cycles de la morphine, lequel est essentiel ?
nomme moi 2 groupements essentiels
cycle A aromatique
OH en 3
amine (N-méthyle en 16)
la stéréochimie aussi est essentiel!
les premeirs analogues de la morphine sont ceux qui résultent de modification sur l pourtour de la molécule. V-F
donne des exemples
vrai
OH en 3
OH en 6
double liaison en 7
en quoi la codéine est différente de la morphine et qu’est-ce que cela nous dit ?
OH en position 3 est essentiel pour faire la liaison hydrogène avec le récepteur
Si substitution, ↓ de l’activité analgésique
- Exemple : Codéine, qui est 1000 fois moins active que la morphine in vitro
morphine: OH
coédine:RO
le simple fait de modifier la configuration de la morphine, ne serait-ce donc qu’à un seul endroit, peut entraîner un remodelage radical de la molécule, rendant l’amarrage de celle-ci dans son récepteur analgésique fort difficile.
vrai
molécule chirale.
la stéréochimie est tres importante
Le fait de supprimer le OH, d’inverser sa configuration ou de l’oxyder en cétone a peu d’effet sur l’activité analgésique (ne joue pas de rôle pour la liaison au récepteur)
- Par contre, la formation d’éther ou d’ester ↑ l’activité probablement reliée à une meilleure biodisponibilité (augmente action au SNC) V-F
vrai
exemple: heroine
pourquoi la normorphine est 4x moins active que la morphine ?
car c’est un dérivé N-déméthylé (N-déméthylation par 3A4) et l’N est essentiel a l’activité
que fait l’introduction d’un OH en position 14 et oxydation du Oh en position 6 ?
alcool en posiiton 6 n’est pas vrm essentielle, si on l’oxyde en cétone= augmente activité et ajout d’un hydroxyle en posiiton 14 augmnte affinité envers le récepteur, mais élimine effet anti-tussif aussi…
comment différencier hydromorphone de oxymorphone
et oxycodone de hydrocodone?
oxy= hydroxyle en position 14 (OH)
hydro= hydrogene en position 14
que fait l’allongement de groupe alkyle sur l’azote (opioides) ?
antagoniste de la morphine
quel entre naloxone et naltrexone a une meilleure biodisponibilité oral ?
naltrexone! (5-40%)
vs
naloxone (2 %) car effet de premier passage tres important
la buprénorphine possede une haute affinité pour les réceteurs u. V-F
vrai
Qu’arrive-t-il si on enleve le cycle E (pipéridine) de la morphine ?
perte d’activié
qu’est-ce qu’un morphinane ?
donne des exemples de molécule
4 cycle
absence du cycle furane (cycle D)
dextrométorphane
butorphanol
levopharnol (5x plus active que la morphine)
qu’est-ce que benzomorphane ?
donne moi 1 exemple
structure tricyclique.
pentazocine
quelles sont les caractéristiques de la pentazocine?
Le pentazocine est 3X moins active que la morphine, mais elle occasionne moins de dépendance et de tolérance
•Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs μ
•Agoniste des récepteurs κ
-biotransformé par 2D6
que fait l’ajout d’un groupement allyle ou cyclopropyle sur les 4-phénylpipéridine ?
ne fournit pss d’antagoniste
l’hydroxyle phénolique en 3 est essentiel seulement pour les dérivés synthétiques et ?
morphinanes et benzomorphanes
pourquoi le fentanyl est plus actif (100x) que la morphine ?
remplacer le phényl par une aniline a partir de la mépéridine
le fentanyl est un des dérivé de la pipéridine. V-F
vrai
pourquoi le fentanyl penetre rapidement la BHE ?
car pas de OH phénolique ce qui augmente lipophilicité
tramadol est un agoniste sélectif mais de faible affinité de quel récepteur ?
u
Autre que se lié au récepteur U, quels sont les autre MA du tramadol ?
inhibe recapture sérotonine (énantionmere +) et noradrénaline (énantioneme -)
le métabolite O-déméthylé du tramadol est plus actif. V-F
vrai
par 2d6
quel est la séquencs d’AA importante en opioides ?
Tyr, Gly, Gly, Phe
qu’est-ce que le modele de snyder mentionne ?
postule l’existence de 2 régions liantes de nature hydrophobe
•L’explication serait alors qu’une molécule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de région liante qu’elle occupe.
décris moi la structure chimie des COX.
cox 1: position 434 et 523: isoleucine
cox 2: position 434 et 523: valine –>substitution qui élargit le site de fixation
AINS sélectif COX2 ont un groupement sulfuré qui interagit avec arginine en position 513 de la poche allostérique
les 2 isoformes cox 1 et cox 2 ont l’arginine en position 120 nécessaire pour l’ancrage de l’acide carboxylique des AINS. V-F
de quel type est l’interaction ?
vrai
interaction inionique car acide carboxylique sous forme anionique au H physiologique
la structure de la COX2 possede 60% d’homologie avec la COX1. V-F
vrai
Nomme moi 3 dérivés de l’acide énolique.
piroxicam
meloxicam
ténoxicam
Les PGs induisent peu de douleurs en elles-mêmes, mais stimulent la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation (histamine, bradykinine). V-F
vrai
l’activité anti-inflammatoire des ‘‘profenes’’ ets principalement du a l’éantiomere …. ?
que se passe-t-il avec l’autre énantionmere ?
S
l’éantiomere R subit une épimérisation spontanée en S.
donc que on donne jste S ou méange racémique= meme résultat!
les profenes ont seulement une transformation de R a S et non de S a R, sauf un seul de la famille lequel ?
flubiprofene (le seule qui ne subit pas l’épimérisation)
dans les profenes, le seul a avoir un F sur un des cyle… pour le reconnaitre ;)
les oxicam. le substituants sur le carboxamide doit etre une :
structure cyclique
les ains non sélectif se lie principalement a l’arginine 120 tandis que les sélectif Cox2 se lie davantage a: ?
arginine 513 grace au groupe sulfonamide
le celecoxib est un inhibiteur du :
et est métabolisé par:
2D6
2C9
Qu’est-ce que les dérivés de l’acide acétique ont tous en commun ?
un cycle indol
indométhacine
ketoralac
etodolac
sulindac
