Chapitre 4: les antibiotiques, mécanismes d'action et résistance Flashcards
Que sont les AB?
-empêcher la multiplication de la bactéries (bactériostatisme)
-destruction de la bactérie (bactéricide)
-ne doit pas tuer les cellules de l’hôte
-
Vrai/faux
La plupart des AB se limitent à l’aspect bactériostatisme.
Vrai
Quelles sont les différentes origines des AB?
- naturelle (bactéries ou champignons)= découverte fortuite par Flemming de la pénicilline
- semi-synthétiaques dérivés de produits naturels
- synthétique
Qu’est-ce qu’un bon indice thérapeutique?
- bien toléré par le patient
- effet bactéricide
Vrai/Faux
Il n’y a plus de découverte de nouvelles classes d’AB depuis 25 ans.
Vrai
Pourquoi les AB qui sont de haut poids moléculaires posent problèmes?
- problème de diffusion
- tolérance
- ne pénètrent pas dans gram -
Quelles sont les cibles des AB?
- machinerie de transcription
- inhibition de la synthèse des nucléotides
- interférences avec la bonne conformation de l’ADN
- inhibiteur de la réplication, de la topoisomérase, de la synthèse du peptidoglycane
- inhibition d’une SU ribosome (++)
Comment classe-t-on les AB selon leur mode d’action?
Ceux actifs sur:
- la paroi (b-lactamines et glycopeptides)
- la membrane cytoplasmique (polymyxines)
- la synthèse de protéines (ainoside, macrolides, cyclines..)
- la réplication de l’ADN (quinolones)
Quelle est l’étape la plus importante dans la biosynthèse du peptidoglycane?
La transpeptidation
Quelles sont les 4 classes de béta-lactamines?
- Penicillines (++) avec AminoP, CarboxyP, UreidoP
- Céphalosporines (4 générations) (++)
- Carbapenemes
- Cmonobactams
Quel est le mode d’action des b-lactamines?
- bloque la synthèse de la paroi bactérienne au niveau de la transpeptidation NAM-NAG (qui se fait au niveau de la membrane cytoplasmique face externe)
- bloque la transpeptidase
Quel est le mode d’action des glycopeptides ?
- agissent sur cytoplasme de la bactérie
- empêche polymérisation des peptidoglycanes
- pas d’activité sur gram-
- passage et diffusion au niveau de la paroi chez gram +
Comment les AB inhibent la synthèse protéique?
- agissent sur la grosse SU et petite SU
- macrolides => grosse
- amino-glycosides => petite
Quel est le mode d’action de la rifampicine?
- inhibiteurs des précurseurs de la synthèse nucléique
- se lie et bloque l’ARN polymérase
Quel est le mode d’action des fluoroquinolones?
- se lient à la topoisomérase 4 qui ouvre la fourche
- bloquent la fourche
Vrai/Faux
Les AB sont des médicaments très toxiques.
Faux, mais effets toxiques observés si marge thérapeutique étroite sur rein et SNC
=> mais allergie (choc anaphylactique)
=> impact notre flore
Vrai/FAux
La résistance des bactéries aux AB est toujours acquise.
Faux, certaines bactéries sont naturellement résistantes
Vrai/faux
La résistance naturelle des bactéries est chromosomique et est transmissible verticalement.
Vrai, cela détermine le phénotype sauvage.
Vrai/Faux
Seulement certains types de bactéries sont capables d’acquérir une résistance.
Vrai
Commet les bactéries acquièrent des mécanismes de résistance?
- mutation ponctuelle (gène codant PLP de pneumocoque)
- échange de matériel génétique d’une bactérie à l’autre (même espèces ou non) par transformation, transduction ou conjugaison
- phénotype différent du phénotype sauvage
Quelles sont les caractéristiques de la résistance naturelle?
- pas de cibles
- imperméabilité qui fait que l’AB ne peut pas rentrer
- efflux via une pompe qui faire ressortir l’AB (pseudomonas)
- dégradation de l’AB
Quelles sont les caractéristiques de la résistance acquise?
- modification de la cible: diminution de l’affinité
- imperméabilisation ou mécanismes d’efflux
- production d’enzymes qui altèrent ou détruisent l’AB
- plasmide
- contourner les étapes métaboliques (opéron dans plasmide)
Comment se fait la résistance constitutive aux b-lactamines?
- changement de cible chimiquement
- perte potines
- imputabilité
dans résistance acquise
- modifications de PBP OU
- destruction de l’AB
- pompe d’efflux
Comment se fait la résistance aux fluoroquinolone?
- mutation ponctuelle
- modification de cible
Comment se fait la résistance aux glyco-peptides?
-rebondissent sur gram -
-opérons résistant chez gram+ (replacement AA par ac. lactique)
=> l’AB ne peut plus se lier
Comment se fait la dissémination des gènes de résistances?
- usage d’AB qui sélectionne les souches résistantes
- plasmides ou transposons
Qu’est-ce qu’un antibiogramme?
Mesure de la sensibilité d’une souche bactérienne
Pourquoi utiliser un antibiogramme?
-orienter décisions thérapeutiques individuelles
-suivi évolution des résistances bactériennes et adaptation antibiothérapie
=> intérêt thérapeutique et épidémiologique
Qu’est-ce que la CMI?
-concentration minimale inhibitrice
=> concentration AB nécessaire et suffisante pour empêcher bactérie de pousser dans une boite à essai
Qu’est-ce que la CMB?
-concentration minimale bactéricide
=> la plus petite concentration capable de tuer la bactérie
Comment détermine-t-on la CMI?
-bactérie + 1ml bouillon de coeur de boeuf stérilisé
-incubation pendant 1 nuit
=> solution trouble = croissance bactérie
Que permet le rapport sensibilité/résistance?
-probabilité de succès thérapeutique
-axe des y: probabilité de succès thérapeutique
-axie des x : CMI
=> zone de résistance: concentration max AB mais ne tue pas bactérie, attention toxicité (R)
=>zone intermédiaire (I)
=> zone sensibilité bactérie (S)
Quelles sont les 2 concentrations critiques dans l’antibiogramme SIR?
-concentration critique inf (en dessous de laquelle la souche est sensible)
=> plus grande concentration d’AB actif que l’on peut obtenir dans le sérum et les tissus suite à un traitement de posologie habituelle
-concentration critique sup (au dessus de laquelle la souche devient résistance)
Plus faible concentration humorale et tissulaire d’AB actif
-intermédiaire entre les 2
Vrai/Faux
Il existe des variation populationnelle dans la détermination des concentrations critiques de l’antibiogramme.
Vrai
Qu’est-ce que la sensibilité?
- probabilité de succès thérapeutiques acceptables à doses habituelles par voie générale
- CM < concentration au site infectieux
Qu’est-ce que la résistance?
- forte probabilité d’échec thérapeutique
- CMI > concentration site infectieux
Qu’est-ce que la phase intermédiaire?
- succès thérapeutique imprévisible
- risque d’échec
- risque d’émergence de résistance
- incertitude technique
Quelles sont les 4 classes définies pour chaque AB?
- espèce habituellement sensibles
- résistances
- modérément sensibles
- inconstamment sensibles
Qu’est-ce qu’une espèce d’AB habituellement sensible?
- teste d’une souche sensible à la pénicilline
- courbe à gauche
- 100% souche inf à la plus petite concentration qu’on peut donner chez le malade
- pas d’intermédiaire ou résistance
Qu’est-ce qu’une espèce d’AB inconstamment sensible?
- mutation, gènes mobiles acquis par la bactérie
- certaines sont résistantes
- distribution bimodale
- 3 sous-populations; une sensible et l’autre résistante (10%) et zone d’incertitude entre les 2
ex: pneumocoque
Vrai/Faux
La sélection des mutants dans les espèce inconstamment sensibles se fait surtout chez les enfants et dépend de la zone géographique.
Vrai
Qu’est-ce qu’une espèce d’AB résistante?
- peut être naturelle ou acquise
- population dans zone inaccessible aux concentration maximum d’AB
- déplacement zone sensible => résistante (moitié de la souche résistante)
Vrai/Faux
La sélection des mutants dans les espèce résistantes dépend de la zone géographique.
Faux, pas de différences dans les populations
=> transposons TN3 , gène ultra-épidémique
Qu’est-ce qu’une espèce modérément sensible ?
Naturellement peu sensibles à l’AB
Comment se fait l’antibiogramme en routine?
-test par diffusion de disques sur milieu solide
-on laisse pousser bactéries et on met 3 pastilles d’AB différent
-mesure du diamètre et sensibilité bactérie
=>18h
OU micro-dilution en milieu liquide dans une machine
=> 4 à 8h
Quel est le principe de la diffusion des disques en gélose?
-on parle en mm d’activité
-concentration max au coeur du disque
-diffusion graduelle
-détermination des concentrations du CMI, on connait concentrations critiques
-relation log linéaire inverse
=> plus haute est la concentration nécessaire pour tuer la bactérie, plus petit est le diamètre
Vrai/Faux
Dans la diffusion des disques en gélose, plus la souche est sensible, plus elles auront de grands diamètres.
Vrai
Quels test géniques peut-on utiliser pour trouver des gènes de résistance aux AB?
- PCR
- séquençage
- séquençaque du génome entier de la bactérie
Expliquez brièvement le mécanisme de détection d’un gène de résistance par séquençage.
- en moins de 2h, à la machine
- expectoration malade => lyse bactérie et extraction ADN
- PCR
- sondes hybrides pour voir si mutation
Expliquez brièvement le mécanisme de détection d’un gène de résistance par séquençage entier du génome bactérien.
- 2 jours
- séquençage de tout le génome pour une souche connue
- coute moins chère, très rapide, permet de détecter gènes de résistance qui s’expriment peu
- inconvénients: on doit connaître les gènes, ne donne pas la sensibilité des bactéries
- pas facile de définir spécificité ou non
Vrai/Faux
Il n’y a pas encore de nouveaux AB pour les BGN qui sont pourtant les plus problématiques en terme de résistance.
Vrai
Vrai/Faux
Il y a une recherche importante en terme de nouveaux traitements AB depuis les 20 dernières années.
Faux, le nombre de nouveaux antibiotiques diminue régulièrement
Vrai/Faux
Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables d’infections communautaires.
Vrai
Qu’est-ce qui favorise l’émergence de BMR communautaires?
-surdodage élevage industriel
-prescription injustifiée (rhume, grippe, angine, sinusite, otite..)
=> le médecin sait que la patient en veut
=> incertitude du diagnostic
-effet sur la microbiote
Quels sont les stratégies adoptées pour réduire la consommation des AB ?
- expliquer au patient
- campagne pour sensibiliser la population sur l’usage des AB
