Chap 3 - signalisation & apoptose

Question 1

Quels sont les modes de communication intercellulaire et comment agissent ils?

Answer 1

Autocrine: La cellule possède des récepteurs au messager qu’elle produit.
Paracrine: Le messager stimule des cellules à proximité
Endocrine: Le messager emprunte la circulation sanguine pour atteindre les cellules cible.

Question 2

Comprendre les concepts de premier et second messagers.

Answer 2

Le premier messager est ligand qui se lie directement sur le récepteur alors que le second messager est une molécule produite par l’association du ligand au récepteur et qui va transmettre un message à la cellules pour faire une fonction particulière.

Question 3

Connaître les caractéristiques des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs).

Answer 3

Composé de 7 hélices transmembranaires
Récepteur d’hormone, neurotransmetteur, médiateur système immunitaire, médiateur perception sensorielle
Existe des milliers de différent GRPC
Un ligand se lie spécifiquement dans la pochette ce qui change la conformation de la partie interne et donc stimule la liaison de la protéine G
La protéine G est hétérotrimérique = trois différentes protéines associées en structure quaternaire. (alpha/béta/gamma)
-protéine ancré à la membrane par des lipides
-capable de lié le GTP et de l’hydrolyser
-lorsque activé la sous-unité alpha stimule un effecteur qui produit un second messager
- 4 types de prot G (s,q,i 12/13) selon quel effecteur il stimule
(prot Gs:adénylyl cyclase=> AMPc)(prot Gq: phospholipase C => IP3+DAG)
(Prot G + GDP = inactif / Prot G + GTP = actif)
(actif vers inactif= GAP gtpase activating protein)
(inactif vers actif = GEF guanine nucleotide exchange factor (enleve GDP))

Question 4

Pouvoir expliquer le mode de fonctionnement de la signalisation médiée par les GPCRs.

Answer 4

1. Liaison ligand, changement de conformation, association à prot G qui active sa fonction GEF
2. Le GDP est remplacé par le GTP
3. Dissociation sous-unité alpha et intéraction avec un effecteur
4. production d’un second messager
   un meme récepteur activé peut activé plusieurs prot G
   la sous-unité alpha stimule son effecteur tant et aussi longtemps qu’il est lié au GTP
   effecteur stimulé produit des messager secondaire tant qu’il est lié à une prot G

Question 5

Connaître les principaux mécanismes permettant l’arrêt de la signalisation des GPCRs.

Answer 5

1. Hydrolyse spontanée du GTP
2. Dissociation de l’effecteur et association avec les sous-unité
3. Phosphorylation du récepteur par la GRK (G-protein-coupled recepteur kinase) (met p sur a.a. précis)
4. liaison aek arrestine, absence d’activation d’autre prot G et endocytose (clathrine) du récepteur
   signal jamais éternel; inactivation du récepteur par phosphorylation et liaison de arrestine, hydrolyse du GTP en GDP+Pi par la sous-unité a de la protéine G causant dissociation de l’effecteur
   Désensibilisation du recepteur est suivi par l’internalisation par endocytose dans vésicule de clathrine (ensuite degradé ou renvoyer à la surface)
   hydrolyse du GTP par la protéine G n’est pas efficace mais est stimulé par les GAP

Question 6

Quels sont les principaux effecteurs des GPCRs et connaître leur mode de fonctionnement.

Answer 6

Adénylyl cyclase: enzyme transmembranaire, produit de l’AMP cyclique a/p ATP
Phospholipase C: enzyme qui coupe les phospholipides, existe plusieurs phospholipase mais slm la C peut produire de l’IP3 a/p du phosphatidylinositol; le PI est phosphorylé au position 4&5 de l’inositol, la phospholipase C activé clive le PI(4,5)P2 et produit : IP3 (inositol (1,4,5)tri-phosphate) et DAG (diacyl glycérol)
GMPc, NO, Ca2+

Question 7

Quels sont les messagers secondaires de l’adénylyl cyclase et expliquer leur fonctionnement dans la cellules?

Answer 7

AMPc:

• diffuse dans le cytoplasme
• stimule la protéine kinase A (PKA)
• PKA est une kinase;une enzyme qui ajoute des groupement PO4sur les protéines.
• les kinase et les phosphatase sont spécifique
• peuvent phosphoryler les résidus acide aminé sérine, thréonine, tyrosine (groupement -OH)
• L’activation de PKA par AMPc entraine de nombreuse conséquence cellulaire. (protéine +phosphorylation (kinase +ATP)= protéine+PO4 + ADP)((protéine+PO4+ADP)+déphosphorylation (phosphatase)= protéine)

Question 8

Connaître l’architecture et le mode de fonctionnement des Récepteurs Tyrosine Kinases (RTKs).

Answer 8

Protéine intrinsèque de la membrane plasmique avec un domaine de liaison extracellulaire et une activité tyrosine kinase cytoplasmique
l’activité kinase du récepteur phosphoryle des tyrosine spécifique sur des protéines cibles
Ces protéine interviennent dans la régulation de la croissance, de la division et différenciation cellulaire
partie réceptrice, domaine transmembranaire, partie enzymatique
Liaison avec le ligand
dimérisation du récepteur (via ligand ou récepteur)
trans-autophosphorylation (phosphorylation des tyrosines du partenaire d’intéraction)
liaison des protéine de transmission qui permet d’activer des intermédiaire intracelulaire qui atteigne et stimule les protéines cibles. ils sont capable de s’associer aux récepteur phosphorylé par des domaines de liaison spécifique aux phosphotyrosine (SH2, PTB)

Question 9

Connaître les différents modes de transmission du signal par les RTKs.

Answer 9

Liaison de protéine adaptatrice (RAZ)
liaison de protéine d’amarrage phosphorylées par le récepteur
Liaison et activation de facteur de transcription
Liaison et activation d’enzyme

Question 10

Quel est l’amplitude du signal?

Answer 10

Les cascades signalétiques permettent
l’amplification d’un signal faible en une réponse cellulaire forte. car les premières molécules peuvent activé plusieurs protéine qui a leur tour active plusieurs protéine et etc.

Question 11

Connaître les modes d’interruption du signal des voies contrôlées par les RTKs.

Answer 11

Internalisation du récepteur (vésicule Clathrine) et dégradation par le lysosome ou recyclage
Hydrolyse du GTP par Ras
Déphosphorylation des MAPK, MAPKK, MAPKKK par des phosphatase spécifique

doit s’arretercar sinon cause cancer

Question 12

Comprendre les interrelations possibles entre les voies de signalisation cellulaires.

Answer 12

Convergence: deux stimuli activent la meme voie
Divergence: un stimulus mène à plusieurs voie différente
Interférence ou crosstalk: une voie bloque ou influence une autre voie

Question 13

Connaître les différentes étapes de l’apoptose.

Answer 13

• contraction du volume de la cellule
• perte d’adhérence aux voisines
• découpage des protéines et de l’ADN (protéase nucléase)
• formation de <> vésiculaire à la surface
• Phagocytose du <>, des corps apoptotiques

Question 14

Connaître l’existence et les caractéristiques des caspases.

Answer 14

Enzyme qui clive les protéine (protéase à cystéine)
plusieurs protéines cible spécifique (dégradation de multiple kinase essentiel à l’adhésion et la prolifération , dégradation de lamine et fibre structurale, clivage et activation d’enzyme qui digère l’ADN)

Question 15

Quelle sont les deux voies de signalisation principales menant à l’apoptose.

Answer 15

La voie extrinsèque qui est déclenchée par des signaux extracellulaires, implique des protéines transmembranaires (récepteur) et des ligands(messager de la mort) et la voie intrinsèque qui débute par des signaux provenant de l’intérieur de la cellule.
implique la mitochondrie, la centrale énergétique de la cellules

Question 16

Connaître les étapes de ces différentes voies apoptotiques.

Answer 16

Extrinsèque:
-stimulé par une famille d’hormone TNF (tumor necrosis factor), sécrété par certain lymphocyte comme mécanisme de défense immunitaire
-liaison à un récepteur de mort crée la formation d’un complexe intracellulaire par des domaine d’intéraction
-recrutement et trans-autoclivage de la procaspase 8 qui l’active en caspase 8 (initiatrice)
- caspase 8 clive les autres procaspase et les active
= apoptose
Intrinsèque:
-stimulé par le stress intracellulaire; dommage à l’ADN, surabondance de Ca2+, absence d’oxygène, présence élevé de dérivé réactif de l’oxygène comme H2O2
-dommage senti par des membre pro-apoptotique de la famille des Bcl-2
-le facteur Bax augmente la perméabilité de la membrane mitochondriale externe
- la relâche du cytochrome C dans le cytoplasme enclenche l’activation de la procaspase 9, ce qui forme le complexe apoptosme (roue de la mort)
- la caspase 9 est activé dans la roue et clive les autres caspase qui les active
= apoptose
roue de la mort= cytochrome C + facteur cytoplasmique (Apaf 1)+procaspase 9

Question 17

Exemple physiologique ou l’apoptose est important?

Answer 17

Développement de l’organisme: morphogenèse (main pied), neuronne non conecté
Immunité: lympho T qui reconnais les molécule du soi
Défense contre les dommage de l’ADN: cellule répare son ADN mais si trop dommagé la cellule rentre en apoptose

Question 18

Apoptose vs nécrose

Answer 18

Apoptose:
-mécanisme programmé
-normal dans le cycle de vie des cellules
-net et ordonné
-bénéfique pour l'organisme
Nécrose:
-non-programmé
-en réponse à un stress extrème
-pas net (lyse membrane plasmique, perte du contenu plasmatique, inflammation, réparation des tissus tres difficile; mort des tissus)
-dommageable pour l'organisme

Question 19

Apoptose vs nécrose

Answer 19

Apoptose:
-mécanisme programmé
-normal dans le cycle de vie des cellules
-net et ordonné
-bénéfique pour l'organisme
Nécrose:
-non-programmé
-en réponse à un stress extrème
-pas net (lyse membrane plasmique, perte du contenu plasmatique, inflammation, réparation des tissus tres difficile; mort des tissus)
-dommageable pour l'organisme

Question 20

Qu’arrive-t’ il a la fin de l’apoptose?

Answer 20

une enzyme (flipase) déplace les phophatidylsérine dans la couche lipidique externe de la membrane. ce qui donne le signal <> pour les macrophages, les cellules sont détruite par phagocytose.