CFTR Et FK

Question 1

Qu’est-ce que la FK?

Answer 1

Pathologie impliquant le dérèglement du canal chlore
dépendant de l’ AMPc, dont la fonction est de réguler le
transport du chlore à travers les membranes cellulaires.

Question 2

Quelle est la population la plus touchée par la FK?

Answer 2

Caucasienne

Question 3

Quels sont les avantages sélectif hétérozygote de la mutation du CFTR?

Answer 3

• Protection contre perte hydrique et saline lors diarrhée
• Protection entrée pathogènes
• Protection contre tuberculose

Question 4

Quels sont les principales manifestations de la FK?

Answer 4

1. Obstruction pulmonaire, sécrétion de mucus épais qui
   obstrue voies respiratoires et favorise infections récurrentes
2. Problèmes de sécrétion exocrine du pancréas
3. Perméabilité réduite au chlore qui altère la sécrétion de
   fluides et d’électrolytes : d’où déshydratation

Question 5

Quels sont les conséquences d’une atteinte du CFTR dans les glandes sudoripares?

Answer 5

− Risque de déshydratation : Perméabilité réduite au chlore
qui altère la sécrétion de fluides et d’électrolytes.
− Risque accru d’insolation : Quand la température extérieure grimpe, le corps garde sa température stable
grâce à la transpiration.

Question 6

Quels sont les 2 façons possibles de diagnostiquer la FK?

Answer 6

• Test de la sueur
• Génotypage

Question 7

Quel agent est utilisé pour le test de la sueur?

Answer 7

Pilocarpine (agent cholinergique)

Question 8

Quels sont les différentes composantes du CFTR et leur implication dans l’activité du récepteur ?

Answer 8

1. Deux motifs composés chacun de six segments transmembranaires : Pore du canal Cl-
2. Les extrémités N- et C-terminales sont cytosoliques
3. Domaine de régulation : Domaine R
4. Domaines d’interactions avec les nucleotides: NBD1 et NBD2

Question 9

De quoi dépend l’activité du CFTR? Et sa fermeture?

Answer 9

• Activation : Phosphorylations (ex: PKA) du domaine de régulation (R) et hydrolyse de l’ATP sur le NBD en N-terminal (NBD1) permet l’ouverture du canal Cl-
• L’hydrolyse de l’ATP sur le NBD C-terminal (NBD2) conduit
à sa fermeture

Question 10

Qu’implique une mutation de classe 1A?

Answer 10

l’ARNm muté est instable et ne produit pas de
protéine

Question 11

Qu’implique une mutation de classe 1B?

Answer 11

La protéine anormale produite sera instable et rapidement dégradée, dû à une protéine tronquée ou si elle contient des séquences aberrantes (anomalies d’épissage ou de décalage de la phase de lecture).

Question 12

Qu’implique une mutation de classe 2?

Answer 12

De nombreuses mutations altèrent la maturation et le repliement de la protéine et son ciblage vers la membrane
plasmique. La protéine est soit absente, soit présente en quantité réduite dans la membrane apicale. Les mutations de cette classe représentent la majorité des allèles FK (ΔF508).

Question 13

Qu’implique une mutation de classe 3?

Answer 13

Ces mutations sont le plus souvent situées dans les domaines de liaison à l’ATP (NBD1 et 2). L’exemple type est la mutation G551D qui résulte en une fonction résiduelle moindre

Question 14

Qu’implique une mutation de classe 4 ?

Answer 14

Certains segments des domaines transmembranaires participent à la formation du pore ionique. Les mutations situées dans ces régions produisent une protéine correctement positionnée qui présente une activité canal Cl- AMPc dépendante, mais les caractéristiques de ces canaux sont différentes de celles du canal CFTR endogène avec une diminution du flux de Cl- et une sélectivité modifiée

Question 15

Qu’implique une mutation de classe 5?

Answer 15

Mutations diminuent la quantité de protéine produite à la
membrane. Moins quantité de CFTR fonctionnel.

Question 16

Qu’implique une mutation de classe 6?

Answer 16

Mutations diminuent la stabilité de la protéine mature. Protéine rapidement dégradée après avoir atteint la membrane.

Question 17

Qu’est-ce que la mutation delta F508?

Answer 17

Consiste en une délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon du gène, aboutissant à l’élimination d’un acide aminé, la phénylalanine, en position 508.

Question 18

Pourquoi la thérapie génique ne fonctionne pas en traitement de la FK?

Answer 18

– Le système immunitaire du patient lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit.
– Dû au mucus bronchique épais, la pénétration de l’adénovirus dans les cellules cibles est considérablement
ralentie.

Question 19

Quel est l’objectif d’une thérapie protéique ?

Answer 19

Molécules qui améliorent la maturation de la protéine ΔF508-CFTR et l’adressage vers la surface membranaire. Augmentant ainsi le nombre de canaux CFTR atteignant la membrane des cellules.

Question 20

Qu’est-ce que Ivacaftor?

Answer 20

Une nouvelle molécule appelée un “potentiateur” agissant sur une protéine CFTR non fonctionnelle mais bien localisée afin d’aider à ouvrir le canal Cl-. Entraîne une amélioration de la fonction pulmonaire, réduction des infections pulmonaires, gain de poids et amélioration de la qualité de vie.

Question 21

Quel est le role de lumacaftor et de Ivacaftor quand on les utilise en combinaisons?

Answer 21

• Lumcaftor est une molécule appelée un “correcteur,” qui aide à l’adressage à la membrane de la protéine CFTR défectueuse améliorant ainsi l’activité des canaux chlore
• Ivacaftor : potentialise les effets de lumacaftor

Question 22

Pourquoi on utilise pas lumacaftor seul?

Answer 22

Pas de problème de toxicité; Amélioration au test de la sueur mais pas d’amélioration des fonctions pulmonaires

Question 23

Quel est le rôle de Tezacaftor et Ivacaftor quand on les utilise en combinaison?

Answer 23

• Tezacaftor = agent correcteur, qui aide à l’adressage à la membrane
• Ivacaftor = potentiateur

Question 24

Quel est l’avantage d’une transplantation pulmonaire?

Answer 24

Les nouveaux poumons ne développement pas la fibrose kystique