Cellulär carcinogenes Flashcards
Hur många kommer att drabbas av en tumörsjukdom i sitt liv?
Cancer är en ålderssjukdom, som var tredje individ kommer att drabbas någon gång i livet. Män är kraftigt överrepresenterade.
Hur många nya cancerfall uppstår varje år?
Det uppkommer omkring 70 000 nya cancerfall per år.
Nämn två cancerformer som har ökat kraftigt de senaste femtio åren, och varför. Nämn även två cancerformer som har minskat kraftigt de senaste femtio åren, och varför.
Malignt melanom har ökat kraftigt, främst till följd av förändrade solvanor.
Lungcancer har ökat kraftigt hos kvinnor, medan den har stått mer eller mindre stilla hos män. Detta beror på att kvinnor har börjat röka i allt större utsträckning, och att det finns en eftersläpningseffekt hos lungcancer.
Antalet fall av magsäckscancer har minskat kraftigt, vilket har att göra med förändrade matvanor. Lagringsmöjligheterna har förbättrats, vilket ger oss möjlighet att äta färsk mat under en längre period.
Livmoderhalscancer har minskat kraftigt, vilket är till följd av screening och HPV-vaccinering.
Förklara, med hjälp av ett japanskt exempel, hur man kan se hur miljöfaktorer har en stark påverkan på cancer.
I Japan, jämfört med vita män i Kalifornien, så har man kraftigt förhöjda nivåer av magsäcks- och levercancer medan kolon- och prostatacancer är närmast icke-existerande.
Vid migration till Kalifornien så ser man att dessa extremheter minskar, och rör sig mer åt hållet av de vita männen i Kalifornien. Kollar man på sönerna till de japanska immigranterna så har skillnaderna närmast utraderats för kolon- och prostatacancer, även om det fortfarande finns en viss förhöjd nivå av magsäcks- och levercancer. Det kan förklara med genetisk predisposition, alternativt att vissa kulturella vanor (till exempel konsumtion av viss mat) fortfarande består.
Vad finns det för faktorer som leder till carcinogenes?
Externa carcinogener är ämnen som finns i miljön och som vi exponeras för. Exempel på detta är kemiska carcinogener, UV-strålning samt bakterier och virus. Det kan även förekomma epigenetiska förändringar.
Förklara hur främmande (fettlösliga) ämnen kan ge upphov till mutationer.
Främmande (fettlösliga) ämnen, som cigarettsröksmolekyler eller bensen, tas in i cellen där de känns igen av enzymer. Dessa enzymer försöker omvandla det till ett vattenlösligt ämne. Bensen hydroxyleras till fenol (hydroxibensen), och konjugering sker därefter så att den kan utsöndras.
Under denna process så bildas reaktiva intermediärer, vilka kommer att kunna reagera med den cellulära arvsmassan, proteiner och andra cellulära komponenter. Det leder till att kovalenta bindningar bildas, till exempel med DNA. Normalt så är detta ej ett problem eftersom det finns en reparationsförmåga, men ifall det sker en celldelning innan reparationen har skett så vore det problematiskt eftersom det kan resultera i mutationer.
Förklara vad aflatoxin är, och hur det interagerar med kroppen.
Aflatoxin är ett cancerframkallande gift som bildas i mögelsvampar. Det metaboliseras av CYP1A2 och CYP4A5 genom en oxidation, vilket resulterar i reaktiva epoxider.
Dessa reaktiva epoxider kan antingen omvandlas till ofarliga ämnen som sedan lämnar kroppen som urin, men kan även binda in till arvsmassan med en kovalent bindning (DNA-addukter) vilket skadar arvsmassan och ger upphov till cancer.
Aflatoxin är speciellt problematiskt för levercancer.
Rent procentuellt, hur stor del av alla cancerfall har en miljöfaktor i sig? Nämn en cancerform som domineras av genetiska faktorer, och två cancerformer som närmast uteslutande beror på miljöfaktorer.
Omkring 80-90% av alla tumörformer har någon typ av miljöfaktor i sig.
Koloncancer har en dominerande genetisk faktor.
Lungcancer och hudcancer har dominerande miljöfaktorer.
Förklara, i övergripande drag, hur cancer uppstår. Från vad som initialt påverkar den normala cellen, till att det upptäcks i kliniken. Hur lång tid tar en sådan här process vanligtvis?
Mutationer kan uppstå till följd av en rad olika faktorer, såsom kemikalier, strålning, virus och bakterier. Diverse genetiska defekter kan också bidra till det.
Den här “exposuren” leder till en mutation i arvsmassan på den normala cellen, vilket gör cellen “initierad”. Ifall mutationen sitter så att den påverkar genuttrycket så kan den orsaka tillväxtfördelar (till exempel genom att släppa på en viss hämning). Detta kan då leda till att dessa proliferativa förmåga blir bättre än andra, vilket skapar en preneoplastisk skada (genetiskt och fenotypiskt förändrade celler med en hög risk för malign evolution). Här så sker hög cellproliferation, och risk för ytterligare mutationer. Celltillväxten fortsätter, och så småningom uppstår en ansamling av celler.
Till slut så uppstår tillräckligt med mutationer så att cellerna kan bryta sig igenom barriärer, till exempel basalmembranet, och sprida sig i kroppen genom metastasering.
Hela denna process är ytterst långsam, och tar omkring 10 till 40 år.
Vilka tre huvudgrupper av gener finns det som orsakar cancer?
Det finns tre huvudgrupper av gener som kan orsaka cancer: onkgener, tumörsuppressorgener och mutatorgener.
Förklara vad en onkgen är, hur en mutation i en onkgen bidrager till cancer och vilken typ av förändring (recessiv/dominant) det är som sker.
Onkgener är normala gener som kan bli konstitutivt aktiverade till följd av en cancerframkallande exponering.
Mutationen som uppstår ger positiva proliferativa signaler till cellen, vilket gör att cellen växer lite snabbare än andra.
Det är en dominant förändring, vilket innebär att endast ett av arvsanlagen krävs för att en gen skall påverkas.
Förklara vad en tumörsuppressorgen är, hur en mutation i en tumörsuppressorgen bidrager till cancer och vilken typ av förändring (recessiv/dominant) det är som sker.
Tumörsuppresorgener ger negativa regulatoriska signaler för cellproliferation. En mutation i en sådan gen kommer att leda till en “loss of function”, alltså att de blir sämre på att göra sitt jobb.
Dessa mutationer är recessiva, vilket innebär att det krävs förändringar på båda allelerna för att “loss of function” skall ske.
Förklara vad en mutatorgen är, hur en mutation i en mutatorgen bidrager till cancer och vilken typ av förändring (recessiv/dominant) det är som sker.
Mutatorgener påminner om tumörsuppressorgener, och har en liknande funktion i att upprätthålla integriteten av arvsmassan och motverka skador på den. Ett exempel är diverse gener som står för DNA-reparation.
Vid en otillräcklig funktion hos dessa gener så ökar risken för mutationer i onk- och tumörsuppressorgener.
Förklara de olika cellulära händelserna som aktiverar en proto-onkgen.
En onkgen kan bli aktiverat till följd av translokationer som skapar nya promoters, eller till följd av att genen skapas flera gånger under cellproliferationen.
Även punktmutationer kan spela en stor roll. Dels så kan punktmutationer i ett kontrollelement leda till en överstimulering av produktionen av vissa protein, men punktmutationer i den faktiska genen kan leda till ett hyperaktivt eller nedbrytningsresistent protein.
Vad är en proto-onkgen?
Normala gener som är inblandade i celltillväxt och proliferation, eller inhibition av apoptos.
Var har retinoblasomproteinet sin funktion?
Retinoblasomproteinet har sin funktion i cellcykeln i restriktionspunkten, vilket är mellan G1- och S-fasen.
Förklara hur cellcykeln drivs framåt genom ett cyklin D och CDK 4/6-komplex, samt hur p53 är involverat.
Under G1 så får cellen signaler om celldelning, vilket gör att cyklin D och CDK4/6 bildar ett komplex med kinasfunktion. Detta leder en fosforylering av retinoblastomproteinet, som ej längre kan hålla E2F.
Fritt E2F kan sedan driva cellen framåt genom cellcykeln. E2F stimulerar också till mer produktion av cyklin D och E.
Detta är en känslig punkt, eftersom en initierad replikation kommer att fullföljas. Ifall cellen i detta läge skulle lida av cellstress, DNA-skada eller hypoxi så kommer det att leda till en fosforylering av ATM som i sin tur fosforylerar p53.
När p53 har blivit fosforylerad så avbryts dess degradation. Den degraderas i normal fall genom ubiquitinering av MDM2.
Fritt p53 kan med ytterligare p53 bilda en tetramer som stimulerar p21, vilken i sin tur hämmar associationen av CDK och cyklin D, och hämmar på så sätt retinoblastomproteinet. Detta ger cellen tid att hantera skadan som utgjorde problemet. p53 kan även initiera apoptos, ifall cellen ej klarar att hantera skadan i tid.
Ju mer p53 som det finns, ju mer MDM2 kommer att tillverkas vilket resulterar i att mer p53 bryts ned. Det förekommer alltså en negativ feedback-loop mellan p53 och MDM2.
Förklara hur p53 regleras i cellen, samt vilka mål som p53 har.
p53 degraderas i vanliga fall med hjälp av MDM2. MDM2 ubiqutinerar p53, som i sin tur bryts ned i proteasomen. Detta är anledningen till varför p53 oftast förekommer i tämligen låga koncentrationer.
I samband med onkgensaktivering, DNA-skada och kemoterapi så kommer p53 att fosforyleras, vilket gör så att den kan bilda en tetramer och agera som transkriptionsfaktor.
p53 har en rad olika mål, däribland p21 som fångar cellen i G1, 14-3-3-a som fångar cellen i G2 och andra molekyler som bidrar till apoptos och DNA-reparation.
p53 har även MDM2 som mål. Det innebär att ju mer p53 det finns, desto mer MDM2 kommer att bildas. Det förekommer alltså en negativ feedback-loop mellan MDM2 och p53.
Förklara hur mutationer i p53 påverkar dess integration med arvsmassan.
Mutationen i genen som kodar för p53 är spridda över 200 aminosyror, och de flesta påverkar kontaktytan som p53 har med arvsmassan.
Vad är tymin-tymin-dimers?
UV-strålning skapar fotoprodukter, varav en av dem är tymin-tymin-dimers. Det innebär att tymin, istället för att binda med en vätebindning till sitt naturliga baspar cytosin, istället binder kovalent till tymin bredvid.
Vad är en driver?
En driver är en mutation som krävs för att en cell skall bli till en tumörcell. De är de faktiskta anledningarna till varför tumören bildas.
Vad är en passenger?
En passenger är en mutation som uppstår i samma cell som drivers, till följd av genetisk instabilitet. Denna mutation är dock irrelevant vad gäller sjukdomen i sig, och kan ses mer som en biprodukt än någonting annat.
Beskriv de ordinarie hallmarks of cancer.
Hallmarks of cancer
Oberoende, och därför självförsörjande, av tillväxtfaktorer.
Okänslighet för tillväxthämmande gener (tumörsuppressorgener).
Förmågan att undvika apoptos.
Kontinuerlig angiogenes.
Obegränsad replikativ potential.
Förmågan att infiltrera vävnad och metastasera.
Beskriv två emerging hallmarks of cancer. Beskriv även två enabling characteristics.
Emerging hallmarks of cancer och enabling characteristics
Förmågan att undvika immunförsvaret och abnormal cellmetabolism är två emerging hallmarks. De två “enabling characteristics” är genomisk instabilitet och inflammation.
Förklara APCs roll i kolonrektalcancer, och hur sjukdomen utvecklas.
Vid kolonrektalcancer (CRC) så uppstår det oftast en mutation i APC (adenomatous polyposis coli, tumörsuppressorgen) vilket resulterar i en abnromal krypta. Det gör så att flera celler växer till och bildar ett adenom. De drar på sig ytterligare mutationer, framförallt i KRAS (onkgen).
Mutationen i p53 uppkommer under en relativt sen period.
Under hela processen så sker en ökning i produktionen av B-catenin.
Förklara de cellulära mekanismerna bakom familjär adenomatös polyposis coli (FAP).
Vid familjär adenomatös polyposis coli (FAP) så har man en mutation i APC-genen, och vid sjukdomen så har man hela tarmen full med polypier vilka alla är starten för en potentiell tumör.
När en vanlig koloncell får en signal om cellproliferation så får den signaler via WNT-vägen. Tillväxtfaktorn (WNT) binder till en receptor (Frizzled), som hämmar kinaset (GSK3B) som finns i proteinkomplexet bestående av B-cat (onkgen) och APC.
Vi får då inte en fosforylering av B-cat, vilket innebär att det ej kan degraderas genom ubiquitin. B-cat går därför istället in i cellkärnan och transkriberar gener som är viktiga för differentiering och celldelning.
Ifall APC är muterat så kommer komplexet ej att fungera. Kinaset kommer ej att kunna fosforylera B-cat, vilket innebär att B-cat konstant är fritt. Detta leder till en konstant stimulering av transkription som driver differentiering och celldelning.
Det skall även påpekas att B-cat är viktigt för att hålla cadheriner på plats, som krävs för cellkontakt. Ifall B-cat blir oreglerat så får detta även konsekvenser för cellens förmåga att binda in till andra celler.
Varför är telomeras viktigt för cancerceller?
Telomerlängd berättar för cellen hur gammal den är. Normalt så har inte en somatisk cell telomeras, vilket innebär att telomerlängden minskar för varje celldelning. Så småningom så kommer cellen därför att gå i apoptos eller senescens.
Eftersom tumörceller delas sig extremt frekvent så är det viktigt att ha en uttryckt och uppreglerad gen för telomeras.
Förklara vikten av angiogenes i tumörer, samt hur det sker.
En tumör skulle aldrig bli större än en kubikmillimeter ifall det ej förekommer en nybildning av kärl. Det krävs nämligen transport av syre in till de innersta cellerna i en tumör, vilket därför kräver nya blodkärl.
De innersta cellerna i tumören kommer initialt att bli hypoxiska, vilket kommer att kännas av genom HIF-1a/2.
Detta kommer att leda till en hämning av hydroxylaser, vilket gör att HIF-1a blir icke-hydroxylerat. Det associerar därefter med p300/CBP och bildar ett transkriptionskomplex för bildningen av en lång rad gener (till exempel EPO, angiogenes och metabolismregulatörer).
Ifall det ej är syrebrist så kommer ett proteinkomplex att känna igen HIF med sina hydroxylgrupper och bilda ett komplex. Ett av dessa är VHL, och vi får ett ubiquitinerat HIF-1a som kan brytas ned i proteasomen.
Vilka celler består den tumoriella mikromiljön av?
En tumör består av många olika typer av celler. Cancerstamceller, cancerceller, endotelceller, pericyter, fibroblaster och vita blodkroppar.
Förklara “seed and soil”.
“Seed and soil” förklarar cancercellens lämnande av föräldravävnaden och ankomsten till den nya platsen.
De svåra bitarna är att skapa invasiviteten som krävs för att lämna vävnaden och gå in i cirkulationen, samt att kolonisera den nya vävnaden. Den lätta biten är överleva i cirkulationen och att fastna på ett främmande ställe.
Är den exakta ordningen av hur mutationer uppkommer i en cancercell viktig?
Nej, det är inte särskilt viktigt.
I en differentierad vävnad så används glukos som bränsle för cellen. Detta genererar pyruvat, och via oxidativ fosforylering så fås ATP. Ifall syre ej förekommer så kommer pyruvat istället att bli till laktat.
Hur ser det ut för tumörceller?
I en differentierad vävnad så används glukos som bränsle för cellen. Detta genererar pyruvat, och via oxidativ fosforylering så fås ATP. Ifall syre ej förekommer så kommer pyruvat istället att bli till laktat.
För tumörer så kommer båda dessa vägarna att användas, men främst så kommer laktat att bildas. Detta är oberoende av att det finns syre att tillgå. Detta är Warburgs effekt.
Detta beror på att den viktigaste funktionen för en tumörcell är att växa och proliferera. I denna process så kommer mängder av byggstenar att användas; byggstenar som produceras under glykolysen i form av intermediärer. Dessa byggstenar används för syntes av lipider, aminosyror och nukleotider.
De ATP-molekyler som prodcueras räcker, iallafall initialt, för att cellen skall överleva.
Laktat kan sedan genomgå Coricykeln, vilket är den fysiologiska processen där laktat omvandlas till glukos i levercellerna (hepatocyterna).
