Biophy : Modélisation moléculaire Flashcards
Qu’est-ce que modéliser ?
- Représenter
- Expliquer
→ Données expérimentales par une fonction mathématique
Que permet la modélisation ?
- Prévoir un comportement
- Prédire une propriété
→ Gain de temps
Qu’est-ce que la modélisation moléculaire ?
→ Couteau suisse :
* Prédiction structurale
* Amarrage moléculaire
* Visualisation de la molécule 3D
Que doit on faire avec les différentes données pour représenter en 3D une molécule ?
Combiner et hyérarchiser
Quelles sont les données que l’on utiliser pour faire de la représentation 3D de données moléculaires ?
- Données géométriques
- Propriétés chimiques
- Propriété physique
- Propriétés dynamiques
- Propriétés mécanique
Quelle est la + petite particule représentée en modélisation moléculaire ?
Atome
Quelles sont les informations atomiques utilisées en modélisation moléculaire et où les trouve-t-on ?
- Nature : format numérique
- Géométrie
- Topologie et connectivité
- Type
→ Champs de force
Quels sont les paramètres de modélisation moléculaire possédant des standards de représentation ?
→ Information de type “atomique”
→ Information de type “moléculaire”
Quelles sont les information de type atomique qui sont régulée par des standards de représentation ?
- Elément chimique
- Ordre de liaison
- Valence
- Géométrie
Quelles sont les information de type moléculaires qui sont régulée par des standards de représentation ?
- Nature de la molécule
- “Famille” structurale
Couleur utilisée pour oxygène ?
Rouge
Couleur utilisée pour azote ?
Bleue
Couleur utilisée pour hydrogène ?
Blanc
Couleur utilisée pour soufre ?
Jaune
Couleur utilisée pour carbone ?
- Noir
- Bleu ciel
- Vert
Comment sont classé en modélisation les AA ? ?
Selon les propriété physico chimique de leur chaines latérales
Couleur utilisée pour définir des AA cycliques ?
Vert
Couleur utilisée pour Définir l’hydrophobicité ?
Hydrophile : vert
Hydrophobe jaune
Couleur utilisée pour les charges des AA ?
Positif : bleu
Négatif : rouge
Bibliothèques de données utiles pour pharmaciens ?
- VMD
- Chimera
- Ligantscout
Qu’est ce que la topologie ?
Connectivité entre atomes
Comment est réalisée a topologie en modélisation moléculaire ?
- 1 point par atome
- 1 bâtonnet = 1 liaison chimique
→ Format boule bâton
Que permetent de connaitre les “bâtonnets” ?
Les informations de topologie et de valence
Comment les logiciels parviennent ils à relier les point sans utiliser la chimie ?
Par calcul :
Si ditance A-B < 2 A° il y a une liaison
Quels sont les problèmes rencontré par le systèmes une liaison < 2 A° ?
Il existe des liaisons + grandes :
* Pont disulfure
* Centre Fer-Soufre (0,2 nm)
Comment améliorer la clarté de lecture d’une grosse molécule ?
En enlevant les hydrogènes de la strucutre
Dans le cadre des bioplymères, qu’est-ce que la topologie ?
Connectivité entre les résidu amino-acides/ nucléotide/ sucre
Qu’est-ce qu’un Tube ou Ruban ?
Fil que l’on fait passer au travers des structures communes à tous les enchainements :
* AA → carbone
* ADN/ARN → Phosphore
Utilité de la représentation cartoon ?
Permet d’avoir une protéines 3D en ruban avec un épaississement pour les hélice alpha et des flèche pour les chaines bêta
Que recherche-t-on quand on utilise une représentation moléculaire avec une notion de volume ?
Information de surface
Quelles sont les cibles privilégié des médicaments ?
Protéines :
* enzymes
* récepteurs
* kinases
Pourquoi utiliser une représentation moléculaire avec notion de volume pour étudier les protéines cibles des médicaments ?
Si on a une bonne représentation du volume, on peu plus facilement déterminer le site de fixation
Que retrouve-t-on au niveau des iso surfaces ?
Potentiel électrostatique
Dans la représentation moléculaire en notion de volumes comment sont modéliser les atomes ?
Sphère → Rayon de Van der Waals de chaque atome
Qu’est-ce que la surface moléculaire ?
Surface accecible à une sphère d’un atome donné
Comment définir le volume moléculaire ?
→ Il est dépendant du ligand
→ D’après le tableau périodique
→ En fonction du rayon de VAn der Waals
Comment définir la surface accessible au solvant ?
Solvant = H2O
Glisser la molécules d’eau sur la molécule d’intérêt pour savoir les contours de la molécule
En visualisation moléculaire comment réaliser un message scientifique efficace ?
Superposition des modes de représentation
Exemple de bases de données de la représentation moléculaire numérique ?
- Cambrige data base
- RCSB protein Data bank
Quels sont les formats de descritpion moléculaire utilisée par PDB (protein data bank) ?
- Cordonnées
- Information topologique
Quelles sont les coordonnées données par le format PDB ?
- Cartésienne : x, y et z
- Internes : distance, angles dièdres
Quelles sont les informations topologique données par le format PDB ?
- Connexion entre les atomes
- Charge de l’atome
- Rayon de Va, der Waals de l’atome
→ Paramètres types champ de forces
Qu’est-ce que le PDB ?
Fichier biomoléculaire de référence pour les petites molécule
Quel autre format de fichier biomoléculaire peut on utiliser pour les grosse molécules ?
Format SIF
Comment s’organisent les fichiers de format PDB ?
→Sous forme de texte : chaque ligne correspond à une information
Comment en format PDB peut on connaitre l’objet de chaque ligne ?
Grâce au premier mot clef + première colonne
Quelles sont les information transmise par la première colonne ? (PDB)
Définition du bloc d’information
Quels sont les informations données par la colonne ATOM ?
Information moléculaire
Comment trouve-t-on les information relative à la connectivité avec le fichier PDB ?
Info topologique → fin du fichier : CONNECT
Comment peut-on exploiter le champ facteur de T° dans le fichier PDB ?
Attribuer une valeur par atome : localisation des zones hydrophobes
Caractéristiques d’un fichier type PQR ?
- Colonne A →charge Q
- Colonne B → rayon Van der Waals
- Information spatiale par RMN et cristallographie
- Nécessite le choix d’un champ de force
Que permet le fichier PDB ?
- Enchainer différentes structures
- Faire des collection dans un même fichier numérique →dynamique moléculaire
Que permet la dynamique moléculaire ?
Décrire le mouvement des molécules au cours du temps
Quand est-ce que l’on peut avoir un bug d’affichage avec le PDB ?
Quand on donne des coordonnées qui ne correspondent pas à la topologie
Qu’est-ce que le calcul RMSD ?
Calcul de la déviation minimum entre les 2 conformations de chacun des points de références
Que calcule-t-on avec le calcul RMSD ?
- Déviation 3D → Distance entre 2 point équivalent
- Ecart quadratique moyen → Variance géométrique
Relation entre l’écart quadratique moyen et la similarité des structure ?
+ l’écart quadratique moyen est petit + les structures sont proches
Application d’utilisation du calcul RMSD ?
- RMN : variation des position atomiques des modèles par rapport à l’ensemble des structures résolues
- Radiocristallographie : Variation de la géométrie par rapport à des valeurs géométriques hautes résolution
En quoi le calcul RMSD est un indice de la qualité structurale ?
Information sur :
* Alignement 3D
* Similarité 3D
* Stabilité
* “Clustering”
Pourquoi utiliser un champ de force ?
Pour gagner en information
Définition d’un champ de force ?
Système de paramètres géométriques et NRGtique et de fonctions mathématiques permettant d’évaluer l’NRJ d’une molécule : permet de faire l’association d’une NRJ à une géométrie donnée
Que permet le champ de force ?
- comparer les état géométrique différents → stabilité
Quelle est la nature des informations fournies par le champ de force ?
Semi-empirique → basés sur des données expérimentales et théoriques
Quelles sont les informations données par la première colonne du champ de force ?
Référence en NRJ de liaison → pénalité si nous ne somme pas à la distance idéale
Quelles sont les information données par la première colonne du champ de force ?
Référence en terme de distance entre 2 atomes
Nature de la fonction qui décrit le ressort entre deux molécules ?
Fonction harmonique
Pourquoi existe-t-il différents champ de force ?
Chacun a sa spécialité → modélisation protéines, acides nucléiques, modélisation des petites molécule…
Exemple de champ de force ?
- AMBER
- CHARMM ++
- OPLS
Comment sont définies les liaison chimique avec un champ de force ?
Sans chimie → Equation du champs de force
Par quoi sont définies les liaisons chimique dans le champ de force ?
Par la topologie → pour toute la durée de la simulation
Que permet la topologie dans le champ de force ?
Distinguer des termes liants et des termes non liants
Quels sont les termes liants définis dans un champ de force ?
- Liaisons
- Angles
- Angle de torsion →dièdres
- Planéité
Que sont les termes non liants du champ de force ?
Termes correspondants à l’NRJ d’interaction entre 2 particules qui n’ont pas de liaison chimique
Quels sont les termes non liants ?
- Stérique
- Électrostatique
Quelle est la fonction régissant les interaction stérique ?
Fonction de Lennard-Jones
Qu’indique la fonction de Lennard-Jones ?
- Position idéale → 2 atomes collés → pas de vide → pas de perte en NRJ
→ Si rentre l’une dans l’autre : couteux en NRJ
→ Si décollées : couteux en NRJ
Qu’est-ce que le clash stérique ?
Volumes qui s’interpénètrent causant une instabilité NRGtique
Quelle fonction régit les interaction électrostatiques ?
Fonction de Coulomn
Qu’indique la fonction de Coulomb ?
Atome = petits aimants qui se collent entre eux → S’applique entre 2 molécules ou un médicament et sa cible
Qu’est-ce qu’une cellule de simulation ?
Cuve que l’on remplit d’eau autour de notre molécule
Quelles sont les conditions qui qui définissent la simulation dans la cellule de simulation ?
- Etat de protonation fixé par un pH donné
- Force ionique : ion monovalents
- Ajout de lipides et phospholipides
- Solvant organique
Comment faire pour conserver le nombre d’atome dans le système de la cellule de simulation ?
Si une molécule sort de la boite, elle réapparaît à l’opposé
Exemple de méthodes de simulation moléculaire ?
- Optimisation de géométrie
- Amarrage moléculaire
- Simulation Dynamique Moléculaire
→ 3 utilisés pour le développement de médicaments
Qu’est-ce que l’optimisation géométrique ?
→ minimisation d’NRJ
Recherche de la conformation la plus basse en NRJ et la plus proche de la géométrie initiale du système moléculaire
Qu’est-ce que l’amarrage moléculaire ?
→ Docking
Comment se rencontre les molécules ? Comment les molécules s’emboîtent ?
Qu’est-ce que la simulation de dynamique moléculaire ?
→ Quelles conformation existent en donnant de l’NRJ
Exploration de l’espace conformationnel d’un système moléculaire au cours du temps
Quel est l’objectif de la dynamique moléculaire ?
Simuler le mvt de molécules par résolution des équation d’NRJ à chaque intervalle de temps
Quelles sont les application de la dynamique moléculaire ?
- Exploration de l’espace conformationnel au cours du temps
- Étude des propriétés structurales et dynamiques d’un système
moléculaire (repliement, stabilité, interactions) - Affinement des structures expérimentales obtenues par RMN ou par diffraction des RX sur des biocristaux
