Biologie des tumeurs 4 Flashcards
l’interphase contient quelles phases du cycle cellulaire
G1, S, G2
quelles sont les phases de la mitose
interphase (G1, S, G2)
prophase
métaphase
anaphase
telophase
que se passe-t-il dans la prophase
materiel genetique se condense en chromosome
que se passe-t-il dans la metaphase
les chromosomes s’alignent sur la plaque équatoriale de la cellule
que se passe-t-il dans l’anaphase
séparation des chromosomes et ils se dirigent à des poles différents de la cellule
que se passe-t-il dans la telophase
la chromatine se relache
cytocinèse et caryocinèse
en présence de signaux de croissance (ex: hormone), il y a synthèse de quel proteine
cycline D
la cycline D va lier quoi
CDK4
Qu’est ce que la cycline D et la CDK4 vont faire
vont phosphoryler la proteine rb
où se situe la proteine rb
directement au point de controle G1/S
lorsque rb est phosphorylé par cyclineD et CDK4, qu’est ce que la proteine rb va relacher
proteine E2F
quel est le role de E2F
transcription de d’autres cyclines (A et B) pour terminer le cycle cellulaire
quels sont les freins sur le cycle cellulaire (3)
signaux de croissance déficients
télomères trop courts
inhibition de contact
Lorsqu’il y a les freins du cycle cellulaire, il va y avoir la synthèse de quoi
proteine cycline dépendante kinase inhibiteur (CDKI)
donner un exemple de CDKI
p16
comment p16 va agir pour inhiber le cycle cellulaire
va se lier CDK4 et y empecher la liaison de cyclineD
quand p16 est lié a CDK4, il n’y aura pas de phosphorylation de rb, et pas de synthèse de E2F
que se passe-t-il lorsqu’il y a des dommages identifiés dans l’ADN
transcription de la proteine p53
la proteine p53 entraine quoi
transcription d’un gene GADD45A qui entraine la reparation des dommages dans l’ADN
si le dommage semble réparé par GADD45A, il va avoir formation de quoi
transcription du gène MDM2 qui va entrainer la degradation de la p53 et de la p16 pour que la cellule puisse progresser dans le cycle cellulaire
il y a combien de changements moléculaires fondamentaux en tout
10
quels sont les 2 changements moléculaires fondamentaux principaux des cancer
- capacité de la cellule tumorale de rester dans le cycle cellulaire (soutenir le signal de prolifération)
- insensibilité aux signaux inhibiteurs/suppresseurs de croissance
quels sont les 2 changements moléculaires fondamentaux qui vont promouvoir les autres
- instabilité génomique/phénotype mutateur (plus une cellule a des mutations, plus elle est prône à developper des mutations)
- inflammation associée aux tumeurs
quels sont les 6 autres changements moléculaires fondamentaux
- altération du métabolisme cellulaire
- évasion de l’apoptose
- potentiel réplicatif illimité
- maintenance de l’angiogenèse
- habileté à envahir et à former des metastases
- s’évade du SI
qu’est ce qu’un proto-oncogène
gène normal qui stimule la division et la différenciation des cellules en santé
génèrent des proteines normales
qu’est ce qu’un oncogène
ce sont des proto-oncogènes qui ont subi une mutation qui favorise leur activation
qu’est ce que produit un oncogène
des oncoproteines
la production d’oncoproteine est INDÉPENDANTE de quoi
la production/fonction des oncoproteines est indépendante des facteurs de croissance ou des signaux internes/externes (elements régulateurs)
d’où proviennent les oncogènes
résulte de mutations ponctuelles, translocations, amplification dans un proto-oncogène
les mutation dans les oncogènes sont de nature récessive ou dominante
dominantes
V ou F: une seule mutation dans un allèle de oncogène est suffisante pour provoquer la croissance cellulaire
vrai.
-> mutation qui entraine un gain de fonction
Quelle est la réponse normale des cellules face aux facteurs de croissance (5 etapes)
1- liaison d’un facteur de croissance à son récepteur
2- activation transitoire du recepteur
3- transmission du signal via des proteines transductrices vers le noyau
4- activation de facteurs de transcription d’ADN
5- entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire / division cellulaire
facteurs de croissance en temps normal (2)
- activité paracrine
- régulation par des inhibiteurs de croissance
facteurs de croissance dans les cancers (3)
- amplification des facteurs de croissance
- activité autocrine
- insensibilité envers les inhibiteurs de croissance
exemples de facteurs de croissance qui sont souvent sur-exprimés ou mutés lors de cancers (4)
PDGF-b.
FGF
TGF-a
HGF
les recepteurs de facteurs de croissance ont quel type d’activité
tyrosine kinase
quelle est la composition d’un recepteur avec activité tyrosine kinase
domaine externe (à l’ext de la cellule)
domaine transmembranaire
domaine cytoplasmique avec activité tyrosine kinase
que se passe-t-il lors de l’activation du recepteur tyrosine kinase
lors de l’activation du recepteur tyrosine kinase, 2 recepteurs se lient (dimérisation) et deviennent actifs. le recepteur activé autophosphoryle (ajoute un phosphate) ses résidus tyrosine. il peut alors y avoir activation des molécules/proteines de signalisation
que se passe-t-il avec les recepteurs tyrosine kinase lors de cancers (2)
- amplification des recepteurs
- activation constitutive des recepteurs (pas besoin du ligand pour etre activer)
2 exemples de recepteurs tyrosine kinase mutés dans certains cancer
HER2/Neu/ERBB2
c-KIT
qu’est ce que le HER2/Neu (4)
+ amplifiés dans quels cancers
-> recepteur a activité tyrosine kinase
-> amplifié dans 25% des cancers du sein chez la femme
->amplifié dans d’autres carcinomes humains
ovaires, poumons, estomac, glandes salivaires
-> amplifié chez certaines tumeurs de chien
estomac, glandes mammaires
qu’est ce que le recepteur c-KIT
+ stimule quoi
+ ligand?
+ tumeurs? (5)
-> recepteur avec activité tyrosine kinase dans la paroi des cellules hématopoietiques
-> stimule la division et la différenciation
-> son ligand est le Stem cell factor
-> activé de façon constitutive dans plusieurs tumeurs
tumeurs stromales gastrointestinales, mastocytomes, séminomes, mélanome, leucémie (en gras = chien)
où se trouvent normalement les proteines transductrices de signaux
localisées à l’intérieur de la membrane plasmique
quelle est la proteine transductrice la plus souvent mutée dans les cancers
+ quelle famille?
oncoproteine RAS de la famille des proteines G
N-RAS, H-RAS, K-RAS
la proteine RAS fait partie de quelle voie de signalisation
RAS/MAP kinase
étapes de la voie RAS/MAP kinase + etape importante!!
1- facteur de croissance se lie au recepteur tyrosine kinase
2- dimérisation des recepteurs tyrosine kinase
3- phosphorylisation des tyrosines
4- activation de la proteine RAS attachée à la membrane cellulaire (GDP->GTP)
5- important que la proteine RAS ne reste pas dans un etat activé, alors il y a hydrolysation du GTP pour le retourner en GDP -> inactive la proteine RAS.
qu’est ce qui arrive a la voie RAS/MAP kinase lors des cancers
la proteine RAS mutée va etre maintenue dans un état d’activation continue
a mutation RAS est présente dans quelles tumeurs
tumeurs pulmonaires canines
( ex: adénomes bronchio-alvéolaires, carcinomes bronchio-alvéolaires, etc )
V ou F: la cascade de signalisation mène à l’activation de facteurs de transcription
vrai
quel est l’un des roles principal des facteurs de transcription + nommez un exemple de facteur de transcription
en se liant à l’ADN, il déclanchent la transcription de gènes liés à la prolifération cellulaire (cyclines)
ex: MYC, MYB, JUN, REL, FOS
qu’est ce que le facteur de transcription MYC (2)
- exprimé dans toutes les cellules eukaryotes
- exprimé lorsque la voie RAS/MAP kinase répond à un ligand (facteur de croissance) signalant à une cellule au repos d’entrer dans le cycle cellulaire
ok résumé de la cascade 7 etapes
1- facteur de croissance se lie au recepteur tyrosine kinase
2- dimérisation des recepteurs tyrosine kinase
3- phosphorylisation des tyrosines
4- activation de la proteine RAS attachée à la membrane cellulaire (GDP->GTP)
5- Proteine RAS activée envoie un signal via la voie RAS/MAP kinase qui va activer le facteur de transcription MYC
6- l’activation du facteur de transcription MYC permet la production de cyclines (associé au cycle cellulaire)
7- désactivation de la proteine RAS grâce à l’hydrolysation du GTP en GDP
quelles sont les proteines impliquées dans l’activation du cycle cellulaire
cyclines D et CDKs (kinases dependantes aux cyclines)
comment vont agir les cyclines D et les CDK
vont former des complexes pour phosphoryler d’autres proteines
cyclines D vont gerer le passage de la cellule au point de restriction G1/S
les mutations des cyclines est présente dans quels cancers (4)
cancer du poumon
carcinome spinocellulaire de la gorge
carcinome pancréatique
carcinome urothelial
Résumé:
nommer ->
1- des facteurs de croissance
2- des recepteurs de facteur de croissance
3- proteines responsables de la transduction de signaux
4- facteurs de transcription
5- proteines régulatrices du cycle cellulaire
1:
- PDGF-b
- FGF
- TGF-a
- HGF
2:
- HER2/Neu
- c-KIT
3:
- RAS (proteines qui lient le GTP)
4: facteurs de transcription
- MYC
5: proteines régulatrices du cycle cellulaire
- cyclines (cycline D)
- CDK (CDK4)
l’insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance, c’est du à une mutation dans quoi
les suppresseurs tumoraux
quel est le role normal des suppresseurs tumoraux
gènes qui freinent la progression dans le cycle cellulaire ou la prolifération cellulaire en general
la mutation qui fait une perte de fonction
dans les gènes suppresseurs tumoraux est dominante ou récessive
recessive
resumé:
les gains de fonction suite a la transformation des proto-oncogènes en oncogène est une mutation (dominante/recessive) et la perte de fonction des gènes suppresseurs tumoraux est une mutation (dominante/recessive)
1- dominante
2- recessive
quel est le “gouverneur du cycle cellulaire”
gène Rb
4 joueurs principaux du cycle cellulaire
1- p16 (CDK inhibiteur qui met un frein sur le cycle cellulaire)
2- cycline D
3- CDK 4 (lie la cycline et phosphorylise Rb)
4- proteine Rb (gouverneur du cycle cellulaire, permet la progression dans le cycle cellulaire au point de controle G1/S)
Que se passe-t-il avec la proteine E2F lorsqu’il y a présence de growth inhibitors (6 etapes)
1- facteurs inhibiteurs -> TGF-b, p53, autre
2- stimule les CDK inhibiteurs (p16)
3- p16 inactive le cyclineD/CDK4
4- cela met Rb en etat hypophosphorylé
5- E2F est pogné dans la proteine Rb
6- pas de transcription des cyclines pour la poursuite du cycle
que se passe-t-il avec la proteine E2F lorsqu’il y a des facteurs de croissance (5 etapes)
1- facteurs de croissance -> FGF, etc
2- activation des cycline D/CDK4
3- cela met Rb en etat hyperposphorylé
4- E2F est libéré
5- E2F peut aller faire la transcription des cyclines pour la poursuite du cycle
V ou F: toutes les mutations qui vont empecher Rb de lier E2F vont contribuer au cancer
vrai
V ou F: toutes les mutations qui vont garder Rb dans un etat hyperphosphorylé vont contribuer au cancer
vrai
exemple de virus qui va interferer avec la proteine E2F
le papillomavirus produit la proteine E7 qui va se lier au site de E2F et interferer avec la liaison Rb-E2F
qu’est ce que le “gardien du génome”
gène TP53 -> qui fait la proteine p53
le gène TP53 est (l’activateur / l’inhibiteur) du cycle cellulaire le plus important
inhibiteur
exemple: que se passe-t-il si la proteine ATM identifie un dommage à l’ADN
la proteine p53 va devenir active
p53 est responsable d’une pose à quel point de restriction/point de controle du cycle cellulaire
G1/S
que va-t-il se passer lors de dommages légers
le cycle est bloqué et l’ADN est réparé avant de passer en phase S
(arrêt temporaire du cycle cellulaire)
que va-t-il se passer lorsque les dommages sont importants/irréparables
la cellule va aller en sénescence (retirée du cycle cellulaire)
apoptose
p53 est activé par quels signaux (3)
- stress cellulaire (hypoxie)
- dommages à l’ADN
- raccourcissement des télomères
en temps normal, la cellule contient beaucoup ou peu de p53
peu de p53
quel est le rôle de MDM2
favorise la dégradation de p53 lorsque la cellule en a pas besoin.
comment MDM2 fait la dégradation de p53
MDM2 va lier p53 à l’ubiquitine et favoriser sa dégradation dans le protéasome
dans ….% des tumeurs humaines, le gène TP53 est muté
50%
-> mutation familiale : syndrome Li-Fraumeni
comment est-ce que le p53 décide si la cellule va en apoptose, senescence (arrêt du cycle) ou en quiescence (pause dans le cycle)
Affinité différentes pour certains promoteurs:
- p53 a une affinité élevée pour les promoteurs de gènes qui réparent l’ADN
- p53 a une affinité modérée pour les promoteurs de gènes qui déclenchent la senescence
- p53 a une affinité faible pour les promoteurs de gènes qui déclenche l’apoptose
que se passe-t-il si le gène TP53 est endommagé/muté
le cycle cellulaire n’arrête pas, et il y a mitose meme en présence de dommage à l’DN.
qu’est ce qui se passe dans un traitement de chimiothérapie ou de radiothérapie
endommagent l’ADN. les cellules tumorales qui ont encore une voie p53 intacte vont mourir par apoptose.
qu’est ce que la chimiorésistance
les cellules cancéreuses avec un p53 dysfonctionnel vont avoir un phénotype mutateur et n’iront pas en apoptose
Resumé des suppresseurs tumoraux:
1- inhibiteurs de la progression dans le cycle cellulaire
2- promoteur de la stabilité génétique
3- inhibiteur d’invasion et de métastases
4- réparateurs de l’ADN
1- p16, proteine Rb
2- p53
3- E-cadherin
4- BRCA1/2, ATM
la cellule normale utilise quel mécanisme pour son métabolisme, en absence et en présence d’oxygène?
absence d’O2: glycolyse anaérobie
- fait moins d’ATP
- fait de l’acide lactique
présence d’O2: phosphorylation oxydative
la cellule cancéreuse utilise quel mécanisme pour son métabolisme
la glycolyse, même en présence d’oxygène (glycolyse aérobie)
quel est le nom qu’on donne à la glycolyse aérobie que fait les tumeurs
effet Warburg
l’effet Warburg permet à la cellule cancéreuse de produire quoi
- peu d’ATP
- du pyruvate -> synthèse de lipide, proteines, etc (accelère le renouvellement cellulaire)
l’effet Warburg augmente le besoin des cellules cancéreuses en quel nutriment
glucose
est-ce que l’effet Wargurg est juste réservé aux cellules cancéreuses
non, on retrouve cet effet dans le developpement embryonnaire normal
comment est-ce que les cellules cancéreuses évitent l’apoptose dans la voie extrinsèque (3)
1- augmentation des proteines anti-apoptotiques
2- diminution des proteines pro-apoptotiques
3- perte de fonction des recepteurs de mort
comment est-ce que les cellules cancéreuses évitent l’apoptose dans la voie intrinsèque
surexpression de proteines anti-apoptotiques (BCL2) -> contribue a la résistance au traitement
les mutations affectant la voie (intrinsèque/extrinsèque) sont plus fréquentes
intrinsèques
qu’est ce que le potentiel réplicatif illimité
les cellules cancéreuses ont le pouvoir de se diviser à l’infini
quels sont les 2 facteurs qui permettent aux cellules cancéreuses de se répliquer à l’infini
- évasion de la sénescence
- évasion de la crise mitotique
une cellule normale a la capacité de se division environ combien de fois avant d’entrer en senescence
60 à 70
Comment la cellule normale entre en sénescence sous forme de mot caché hihi:
Le racourcissement des télomères entraine une hausse de l’activité de (?) ce qui entraine la production de (?), par exemple la (?). Ces kinases vont lier (?) et bloquer la phosphorylation de (?). Dans ce cas-ci, le P53 sera maintenu élevé et les gènes responsables de la (?) seront transcrit. La cellule sera donc retirée du cycle cellulaire de façon permanente.
1- p53
2- CDKI
3- P16 (et p21)
4- CDK4 (et CDK6)
5- Rb
6- senescence
comment la cellule cancéreuse s’évade de la sénescence sous forme de mot caché hihihi:
Le gène qui code pour (?) est non fonctionnel et il n’y a donc pas de transcription de cette proteine. (?) est alors maintenu inactif sous un état (?) . Il n’y a donc pas d’arrêt au point de controle (?) et la cellule peut passer en phase (?). Puisque MDM2 continue de promouvoir la destruction de (?) , il n’y a pas de frein sur le cycle cellulaire.
1- p16
2- Rb
3- hyperphosphorylé
4- G1/S
5- S
6- p53
qu’est ce que la crise mitotique
le raccourcissement des télomères (télotomie) et l’exposition de l’ADN génomique -> bris double brin
lors de la télotomie chez une cellule normale, que se passe-t-il
activation du p53
- sénescence ou
- reparation ou
- apoptose
dans une cellule cancéreuse, si le p53 est non-fonctionnel, que va-t-il se passer lors du raccourcissement des télomères/exposition de l’ADN génomique
activation de la voie non-homologue de jonctions des bouts
la voie non-homologue de jonctions des bouts entraine quoi
- formation de chromosomes dicentriques
(match des chromosomes ensemble par leurs bouts et ça fait des chromosomes avec 2 centres)
-.- + -.- = -.–.- - étirement de ces chromosomes anormaux durant l’anaphase -> bris de chromosome
-> mort cellulaire (crise mitotique)
commentla cellule cancéreuse s’évade de la crise mitotique
la cellule cancéreuse réactive la télomérase
- rallonge les télomères
- empêche l’exposition de l’ADN génomique
la cellule peut alors perdurer dans le cycle cellulaire de façon illimitée
procédure diagnostique d’une masse (2)
1- cytologie
(impression, ponction, aspiration)
-> évaluation en patho clinique
2- biopsie au poinçon et biopsie excisionnelle
-> évaluation en patho anatomique
qu’est-ce que marylène va checker en histopatho quand on va lui envoyer nos morceaux de masse
Aucune chance j’apprends ça, tu peux delete si tu veux
- morphologie de la masse
- évaluation des marges
- encapsulation / invasion
- différenciation
- atypie cellulaire
- stroma
- nb de mitoses
- nécrose
- invasion vasculaire
à quoi sert les qualificatifs du grade et du stade (3)
determiner l’agressivité d’une tumeur
évaluer son étendue
établir un pronostic
évaluation du grade est faite par qui
pathologiste
évaluation du stade est faite par qui
clinicien
V ou F: chaque type de cancer a des critères définis pour determiner le grade et le grade est basé sur des critères histopathologiques définis
V
exemple de tests immunohistochimiques et moléculaires (3)
- colorations
- tests immunohistochimiques
- tests moléculaires
évaluation du stade est basé sur quel système
TNM
T - taille de la tumeur primaire
(T1, T2, T3, T4)
N - étendue aux NL régionaux
(N0, N1, N2, N3)
M - présence ou non de métastase à distance
(M0 ou M1)
