Astma Flashcards
Vad karaktäriserar en obstruktiv lungsjukdom, och hur syns detta på en spirometri?
En obstruktiv lungsjukdom innebär en förträngning av luftvägarna, på någon nivå melan larynx och alveoler. Detta ger upphov till ett nedsatt luftflöde, vilket leder till en “hängmatteformad” FEV-kurva då luftvägsmotståndet främt märks under utandningen (då man äver hör s.k ronki vid auskultation).
Vilka tre kategorier av obstruktivitet finns det, och vad karaktäriserar dessa?
- Höga andningshinder, dvs luftvägshinder (larynxödem, främmande kropp, malignitet) i trachea eller huvudbronker. Ger upphov till stridor, dyspné och ortopné.
- Central obstruktivitet: I de centrala/intermediära bronkerna. Visar sig som nedsatt FEV1/FVC-kvot i dynamisk spirometri.
- Perifer obstruktivitet: Obstruktion i bronkioli. Kräver statisk spirometri för diagnos.
Hur stor är prevalensen för astma (samtliga fenotyper inkluderade) i Sverige? Hur skiljer sig prevalensen mellan allergisk och icke-allergisk?
Ca 8-10% av befolkningen i Sverige lider av astma, med en relativt jämn ålderfördelning (jämfört med KOL som drabbar äldre nästan uteslutande). Den stora skillnaden är att merparten av astma-sjukdomar som debuterar i äldre ålder är av endogen, icke-allergisk karaktär.
Nämn tre patofysiologiska faktorer som skiljer astma från KOL.
Inflammationen vid astma är huvudsakligen av eosinofil karaktär, medan den vid KOL är neutrofil. Astma brukar börja centralt och vandra mot periferin (bronkioler): Motsatsen gäller för KOL. Vävnadsmodulleringen vid astma karaktäriseras slutligen av cyklar av fibros/reperation, utan de vävnadsdestruktiva mönster som ses vid KOL.
Vad finns det för riskfaktorer för astma?
Atopi, dvs predisposition till att utveckla allergisk hyperreaktivitet med IgE-antikroppar är en faktor. Även andra genetiska faktorer, som polymorfism i gener för TH2-cellers cytokiner etc verkar bidra. Slutligen finns den sk Hygien-hypotesen som menar att infektioner som barn inducerar en livslång TH1-bias, medan brist därav ger den för astma karakteristiska TH2-biasen.
Vad finns det för olika “triggers” (faktorer som utlöser akut anfall) för astma?
Allergener (via mastceller), virusinfektioner (via epitelceller?), farmaka (B-blockerare, NSAIDs), hyperventilation/motion/kalluft (ger förhöjd osmolaritet i luftvägsslemhinnan –> mastcellaktivering).
Astmaanfall sägs ske i två faser: Beskriv vad som sker i den tidiga fasen.
Den tidiga fasen innebär en muskel-medierad bronkospasm. Vid en allergisk astma innebär detta att mastceller aktiveras via korsbindning av deras ytbundna IgG-antikroppar mha allergenet, vilket stimulerar till frisättning av histamin, prostaglandiner och leukotriener som tillsammans ger kraftig kontraktion av glattmuskel + ökad mukös sekretion. Samtidigt kommer närvarande eosinofiler att stimuleras av diverse cytokiner: Dessa kommer stimuleras till att utsöndra vävnadsskadande ROS & proteiner, som ger epitelskada vilket i sin tur förvärrar hyperreaktiviteten. Obstruktionen förvärras dessutom av ökad vaskulär permeabilitet som ger ödem.
Utöver vasospasm, finns det ett inslag av kronisk inflammation vid astma i den s.k sena fasen. Vad sker i denna?
Vid den sena fasen får man en fortsatt aktivering av immunologiskt aktiva celler såsom basofiler, eosinofiler och T-hjälpar celler. Om man underbehandlar denna inflammationen, kommer det ske remodullering av luftvägarna: Förtjockat basalmembran pga subepitelial kollageninlagring (eosinofiler producerar fibrogena mediatorer), skört/saknat epitel, mukösa proppar etc. Man ser en ökad mängd mukusproducerande körtlar samt en förtjockning av glatta muskulaturen. Ju värre remodellering, desto sämre reversibilitet.
Värt att minnas är att remodullering sällan sker i själva lungparenkymet/de perifera luftvägarna: Astma drabbar ffa centrala, intermediära bronker.
Vilka cytokiner är de viktigaste vid astmatisk inflammation?
IL-4 och IL-13 från TH2-celler inducerar IgE-produktion från B-celler, medan IL-5 från såväl TH2-celler som ILCs är det viktigaste för rekrytering av eosinofiler. Den “allmänna” inflammationen förstärks dessutom av TNF-a, IL-1b. Det finns viss spekulation i att en brist på de anti-inflammatoriska cytokinerna IL-10 och IL-12 kan vara en bakomliggande faktor.
I utredning av astma börjar man med status, anamnes & allergiprov, innan man går vidare med lungfunktionsprov. Hur görs ett sådant & vilka resultat bekräftar diagnosen?
Lungfunktionsprov innebär reversibilitetstest med dynamisk spirometri. Man mäter FEV1 före och innan behandling med B2-agonister (+-ICS): En FEV1/FVC-kvot på under 0,7 bekräftar flödebegränsning. Om FEV1 ökar med minst 12% och 200ml, samtidigt som FEV1/FVC-kvoten överstiger 0,7 efter behandling, konstaterar man att det finns en klinisk relevant reversibilitet.
Utöver FEV1 kommer astmatiker ha ett annat reversibelt sänkt värde, som ingår i lungfunktionsprov: Vilket värde är detta, och hur används det i diagnostiken?
PEF, Peak Expiratory Flow, är sänkt hos astmatiker. En klinisk signifikant reversibilitet som indikerar på astma innebär 15% eller mer förbättring av B2-stimulering +- ICS-behandling. Samtidigt får patienten själv mäta dygnsvariation i PEF: >20% variabilitet är en stark indikation på astma.
Hur går man vidare, om ett lungfunktionsprov inte bekräftar astmadiagnosen?
Nästa steg är att göra provokationstest, antingen direkt (t.ex via tillförsel av histamin) eller indirekt (arbetsprov med kalluft etc) för att finna eventuell hyperreaktivitet i luftvägarna. Om detta leder till 20% eller större sänkning av FEV1 finns en kliniskt relevant hyperreaktivitet, vilket säkerställer diagnosen. Är även detta provet negativt, får man antingen prova astmabehandling och utvärdera resultat, eller fortsätta med annan utredning.
Vilka 3 kategorier av läkemedel används mot astma?
Bronkdilaterande läkemedel, antiinflammatoriska läkemedel och läkemedel mot allergi.
Vilka är de vanligaste bronkdilaterande läkemedlen och hur fungerar de?
B2-agonister, både korttidsverkande (Salbutamol, Terbutalin) och långtidsverkande (Formoterol, mer fettlösligt) binder till B2-receptorer –> adenylylcyklas –> cAMP –> PKA –> diverse fosforyleringar –> glatt muskelrelaxation, minskad körtelsekretion etc.
Leukotrienantagonister (montelukast) binder till leukotrien-receptorer eller hämmar enzymet som syntetiserar leukotriener och ger därför minskad bronkokonstriktion.
Anti-cholinergica: Hämmar M1-M5-receptorer –> samma effekt som B2-agonister i stort sett.
In vitro ses en viss antiinflammatorisk effekt hos B2-agonister, som inte syns in vivo. Vad beror avsaknaden in vivo på?
Att B2-agonister inte får någon anti-inflammatorisk effekt (åtminstone på immunceller) beror på nedreglering av receptorer. B2-R nedredglering är välstuderad: När receptorer stimuleras, aktiveras ett intracellulärt kinas simultant som den “vanliga” kaskaden. Detta kinas fosforylerar intracellulära domäner & rekryterar arrestin, vilket ger nedreglering av receptorer på cellytan. Immunceller har, till skillnad från t.ex glatta muskelceller, ingen stor receptorreserv: Därför blir de “immuna” mot B2-stimuleringen som in vitro inhiberar inflammatoriska celler.
