APP1 - Anémie microcytaire Flashcards

Question

FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES Une mutation de ___ peut être une cause de polycythémie

Answer 1

Une mutation de JAK-2 peut être une cause de polycythémie

Answer 2

PI3K ou encore SCF, FLT-3L, M-CSF.

Answer 3

Le pronormoblaste (pro-érythroblaste) est le premier précurseur de la lignée érythroïde. Il prolifère ensuite en normoblaste basophile → orthochrome → acidophile → Réticulocyte → Érythrocyte. Ce processus se produit dans une niche érythroïde dans laquelle  30 cellules érythroïdes à divers stades de développement entourent un macrophage central. Cycle érythropoïétique = 7 jours. Le pronormoblaste prolifère en 3 à 4 jours. Durant la maturation le noyau se condense pour éventuellement être expulsé de la cellule. Le cytoplasme acquiert une coloration plus rosée avec la maturation (↑ [C] en Hb et ↓ ARN). Le réticulocyte est un érythrocyte immature (absence de noyau, ne reste que des morceaux d’ARN) = première forme sans noyau (synthèse Hb encore possible). Il mature en 24h en circulant dans le sang. On peut retrouver des réticulocytes et des érythrocytes dans la moelle osseuse. Des normoblastes seront retrouvés dans le sang si l’érythropoïèse est extra-médullaire ou en cas de moelle osseuse pathologique. Le fer est essentiel à la formation de l’hème. L’acide folique (Folate ou vitamine B9) et la vitamine B12 permettent la division cellulaire adéquate en agissant comme cofacteur. Une déficience dans l’une de ces vitamines ou les deux engendrera une moelle riche. Les noyaux sont perçus comme gros à cause que le noyau perdure dans la cellule.

Answer 4

● Cobalt et fer | ● Vitamines C, E, B1 et B2 (B6-9-12)

Answer 5

androgènes et thyroxine

Answer 6

La vitamine B6, elle, est importante dans les réactions formant l’hème dans la mitochondrie. La protoporphyrine se couple avec un atome de fer ferreux (Fe2+) pour former l’hème.

Answer 7

L’érythropoïétine (EPO) est produite à 90% par les cellules interstitielles péritubulaires des reins. Le 10% restant est produit par le foie et des sites autres dans l’organisme.

Answer 8

L’EPO stimule l’érythropoïèse en augmentant le nombre de cellules progénitrices affectées à l’érythropoïèse Facteurs de transcription : ● GATA-2 : impliqué dans la différenciation des cellules pluripotentes en cellules érythroïdes ● GATA-1 et FOG-1 : impliqués dans la promotion de l’expression des gènes spécifiques à l’érythropoïèse, des gènes anti-apoptotique et du récepteur à la transferrine. L’EPO stimule aussi directement BFUe et CFUe tardifs qui ont des récepteurs à EPO. Ils se pourront proliférer, se différencier et produire l’Hb

Answer 9

Les facteurs influençant la sécrétion d’EPO : ● La baisse de la PaO2 perçue par les cellules productrices de l’EPO dans les reins. ● L’hypoxie (induit la production de HIF-1α et β)* o Inclut des conditions qui affecterait aussi la livraison de l’O2 ▪ ↓ O2 atmosphérique ▪ ↓ fonction cardio-pulmonaire ▪ ↓ circulation rénale ▪ ↓ concentration Hb *HIF-1 alpha et bêta stimulent la production EPO et : Stimule l’angiogénèse ↑ synthèse de récepteur à transferrine et ↓ synthèse hepcidine (↑ indirectement l’absorption de fer) Détruits par la présence d’oxygène et par la protéine Von Hippel-Lindau (VHL). L’EPO sérique sera élevée en cas d’anémie, sauf dans les anémies liées à l’insuffisance rénale sévère ( production EPO) ou en polycythémie vraie.

Answer 10

- Tumeur productrice d’EPO (direct) ou tumeur rénale ayant des effets physiologiques indirects augmentant la synthèse d’EPO. - Apport extrinsèque d’EPO ou un dérivé (i.e. dopage sportif, usage périopératoire)

Answer 11

- Insuffisance rénale chronique sévère - Polycythémie vraie - Syndrome myélodysplasique - Anémie liée à une tumeur et de la chimiothérapie - Anémie de l’inflammation chronique (i.e. PAR) - Anémie de prématurité

Answer 12

Chaque globule rouge contient environ 300 millions de molécules d’Hb. L’hémoglobine a 2 constituants : ● Hème : o Produit a/n mitochondrial o Hème = Fe2+ + proto-porphyrine o La transferrine amène le Fe2+ vers la proto-porphyrine. Le Fe2+ peut être stocké sous forme de ferritine ou se diriger vers les mitochondries. ● Globine : o Formée de 4 chaînes : α, β, γ, δ (2x de 2 sortes différentes) ▪ Chaque chaîne est « équipée » de son propre groupement hème et d’un atome de Fer ▪ Chez l’adulte : la majorité sera de l’hémoglobine A (Hb A) soit constitué de α2β2) - Le sang normal d’un adulte contient aussi une petite quantité de 2 autres Hb : Hb fœtale (constitué de α2γ2) et Hb A2 (α2δ2) o Les différents types de globine se trouvent à être encodés au niveau des chromosomes 11 et 16. o Par la suite, il y aura traduction de l’ARNm formé au niveau du cytoplasme et assemblage des globines. En résumé : structure de l’hémoglobine chez l’adulte ● Tétramère formé par la globine ● 2 chaînes α et 2 chaînes β ● Hème se retrouve au centre (atome de fer) ● Les gaz respiratoires se fixent sur l’hème

Answer 13

Selon le stade de développement, les concentrations et les types d’hémoglobines varient : Par rapport au lieu de conception : ● Lors des 6 premières semaines, l’hémoglobine se forme principalement au sein du sac vitellin. o Par la suite, elle sera formée dans le foie, puis la rate ● Au final, elle sera formée surtout au niveau de la moelle osseuse Le switch majeur a lieu entre 3 et 6 mois, où l’Hb A devient l’hémoglobine majoritaire au détriment de l’Hb Foetale.

Answer 14

Les gènes codant les chaînes de globine se retrouvent sur les chromosomes 11 et 16 ● Ɛ, γ, δ, β sur le chromosome 11 ● ζ et α sur le chromosome 16 Il est important de noter que l’on compte : ● 2 gènes codant pour la β-globine. ○ 1 sur chaque allèle. ○ Les répercussions d’une mutation seront généralement plus importantes ● 4 gènes codant pour la α-globine. ○ 2 sur chaque allèle Selon l’acide aminé en position 136 de la chaîne polypeptidique, il existe 2 types de chaînes γ : ● Glycine : γ-Gly; ou ● Alanine : γ-Ala La chaîne α est dupliquée en gènes α1 et α2 sur chaque chromosome 16 et les 2 sont actifs. Chaque gène de globine a 3 exons et 2 introns. Les introns commencent toujours par G-T et se terminent par A-G (séquences reconnues). Après l’épissage de l’ARNm, l’extrémité 3’ est polyadénylée (ce qui stabilise) et s’il y a des mutations ou des délétions de n’importe quelle séquence, il peut y avoir de la thalassémie. ``` Promoteur en 5’ et enhancer en 5’ ou 3’ pour la régulation de l’expression du gène de la globine et la régulation de la synthèse des chaînes variées de globine durant la vie fœtale et post-natale. Le LCR (locus control region) est un élément génétique régulateur situé en amont de la β-globine qui contrôle l’activité génétique en ouvrant la chromatine pour que les facteurs de transcription puissent s’y lier. Il y a une région similaire pour l’α-globine. ```

Answer 15

Protoporphyrine combinée à un ion de Fer à l’état ferreux (Fe2+). Sa conception est le résultat de la combinaison, a/n mitochondrial des érythrocytes, d’une molécule de fer sous forme Fe2+ et d’une proto-porphyrine.

Answer 16

Fonction de l’Hb :Transporter l’oxygène des poumons (4 molécules à la fois) aux cellules actives de l’organisme et le dioxyde de carbone en sens inverse Lorsqu’il y a un échange gazeux qui a lieu, les chaînes de globine se déplacent l’une sur l’autre. Le contact entre α1β1 et α2β2 stabilise la molécule. En effet, lorsque l’oxygène quitte l’hémoglobine, les chaînes β s’éloignent, ce qui permet au métabolite 2,3-DPG de se fixer. Cela favorise alors la séparation des autres molécules d’oxygènes de leur hème associée (baisse affinité pour l’O2). Ce mouvement est responsable de la forme sigmoïde de la courbe de dissociation du O2.

Answer 17

● Plus la PO2 augmente, plus l’hémoglobine devient saturée en O2. ○ À partir de 60 mm de Hg, un plateau est atteint, l’Hb est saturée en O2 à 90% et la courbe devient de plus en plus horizontale. Ainsi, des variations de P° de + en + élevées seront nécessaires afin d’augmenter le niveau de saturation de l’Hb. ○ À 100 mg de Hg, l’Hb est saturée en O2 à 98%. ● La P50 (la pression pour laquelle l’Hb est saturée à 50%) est de 26,6 mm de Hg. ● Saturation O2 = niveau d’O2 dans GR ``` ● Facteurs influençant l’affinité de l’Hb pour l’oxygène (et donc influençant la position de la courbe) : ○ Concentration d’ions H+ (pH) ○ Concentration en CO2 dans les GR ○ Concentration de 2,3-DPG ○ Structure de la molécule d’hémoglobine ```

Answer 18

▪ Lorsque la courbe tend vers la droite, l’association Hb-O2 doit se faire à des pressions plus élevées que la normale. o Or, d’un autre côté, l’Hb est en mesure de libérer plus facilement l’O2. o Pour une même PO2 on aura une saturation plus faible, donc l’Hb relargue plus facilement l’O2. De ce fait, on dit que son affinité est diminuée. ``` ▪ La translation vers la droite survient dans les circonstances suivantes : o ↓ pH et ↑ CO2 o ↑ température o ↓ affinité de l’Hb pour l’O2 o ↑ 2,3-DPG o Présence d’anémie falciforme (Hb S) ```

Answer 19

● Lorsque la courbe tend vers la gauche, l’association Hb-O2 peut se faire à des pressions moins élevées que la normale. o Or, d’un autre côté, la libération de l’O2 par l’Hb se fait plus difficilement. o Pour une même PO2 on aura une saturation plus élevée, donc l’Hb relargue moins l’O2. De ce fait, on dit que son affinité est augmentée. ● La translation vers la gauche survient dans les circonstances suivantes : o ↑ pH et ↓ CO2 o ↓ température o ↑ affinité de l’Hb pour l’O2 o ↓ 2,3-DPG o Hb fœtale (Hb F) ↑ car incapable de se lier au 2,3-DPG

Answer 20

1. pH (ions H+) et CO2 ● L’Hb existe sous 2 formes : forme T (tendue) qui a une faible affinité pour l'O2 et la forme R (relâchée) de haute affinité pour l’O2 o Ces 2 formes existent en un équilibre rapide qui dépend du pH ambiant et de la présence d'oxygène. ● À pH élevé (basique) et en présence d'O2, la forme R est privilégiée (et l'Hb cherche donc à capturer de l'O2). ● À pH faible (acide) et quand l'O2 est rare, l’acidité modifie la structure tertiaire privilégiant la forme T. Ainsi, l’hémoglobine tend à avoir moins d’affinité pour l’O2 et le libère plus facilement. ● Les cellules contenant beaucoup de CO2 ont un pH plus acide (CO2 + H2O → H2CO3) ● L'hémoglobine ayant déchargé sa charge d’O2 peut alors contribuer à évacuer l'excédent de CO2 et d'ions H+ des cellules. 2. Température ● La température a tendance à modifier la structure tertiaire des protéines. ● À T° élevée, l’hémoglobine a moins d’affinité pour l’O2 et le libère plus facilement (vice-versa à faible T°) 3. 2,3 - DPG ● Il s’agit d’un intermédiaire de la glycolyse que l’on retrouve au niveau des érythrocytes qui possède une affinité particulière pour la désoxyhémoglobine o Lorsque l’Hb libère une première molécule d’O2, le 2,3 - DPG vient se lier à un site allostérique de l’Hb (a/n des chaînes ). o Le 2,3-DPG diminue donc l’affinité de l’Hb pour l’O2, ce qui stimulera une relâche accrue d’O2. ▪ La liaison 2,3-DPG ↔ hémoglobine favorise le passage de l’hémoglobine à sa forme désoxygénée (tendue). Ces changements ont davantage lieu au niveau des tissus métaboliquement actifs. o Ainsi, le principe de la courbe permettra d’assurer une oxygénation plus importante de ces derniers. La courbe normale présente un avantage puisque : o Au niveau des poumons : La pression y est généralement de 60-100 mm de Hg, ce qui fait en sorte que pour une Δ de la PO2, la SaO2 ne variera que légèrement. ▪ Nous sommes, effectivement, dans la portion associative de la courbe. L’Hb ne sera pas poussée à relâcher son O2. o Au niveau des tissus : La P° y est généralement entre 10-60 mm de Hg, ce qui nous amène au bas de la courbe. Or, pour une Δ de la P°, on notera une variation notable de la SaO2. ▪ On se retrouve dans la portion dissociative de la courbe. L’Hb sera alors poussée à relâcher son O2 si la P° chute.

Answer 21

● le système cardiovasculaire :  volume d’éjection systolique (stroke volume) et tachycardie ● la courbe de dissociation de l’hémoglobine O2

Answer 22

1) Vitesse d’apparition ● Une anémie à progression rapide cause plus de symptômes qu’une anémie se développant lentement (moins de temps pour une adaptation a/n cardiovasculaire et de l’hémoglobine). 2) Sévérité ● Une anémie légère produit généralement aucun signe ou symptôme. ● Les signes et symptômes se manifestent généralement lorsque l’hémoglobine < 90 g/L. ● Une anémie sévère peut produire peu de symptômes si son installation était graduelle et que le patient est jeune et en bonne santé. 3) Âge ● Une personne âgée tolère moins bien l’anémie que les jeunes (compensation cardiovasculaire est altérée). 4) Courbe de dissociation de l’hémoglobine O2 ● L’anémie est associée à une augmentation en 2,3-DPG dans les globules rouges et à un shift de la courbe de dissociation de l’O2 vers la droite, permettant ainsi à l’oxygène d’être libéré plus facilement dans les tissus. o Cette adaptation est particulièrement marquée dans certains types d’anémie qui augmentent directement le 2,3-DPG (ex : déficience en pyruvate kinase) ou qui sont associés à une hémoglobine de faible affinité (ex : hémoglobine S).

Answer 23

● Dyspnée, particulièrement à l’effort ● Faiblesse ● Léthargie ● Palpitations ● Céphalées ● Symptômes d’insuffisance cardiaque (Chez les personnes âgées) ● Symptômes d’angine (Chez les personnes âgées) ● Claudication intermittente (Chez les personnes âgées) ● Confusion (Chez les personnes âgées) ● Troubles visuels secondaire à une hémorragie rétinienne → Complication possible d’une anémie très sévère, surtout d’apparition rapide

Answer 24

Les signes d’anémie peuvent être généraux ou spécifiques. Signes généraux : ● Pâleur des muqueuses ou des lits unguéaux o Survient si l’hémoglobine < 90 g/L ● Circulation hyperdynamique : o Tachycardie o Pouls bondissant o Cardiomégalie o Souffle systolique, particulièrement à l’apex o Signes d’insuffisance cardiaque 🡪 Surtout chez les personnes âgées À noter : La couleur de la peau n’est pas un signe fiable.

Answer 25

● Anémie mégaloblastique ou hémolytique : ictère ● Drépanocytose (anémie falciforme) et autres anémies hémolytiques : ulcères des jambes ● Thalassémie majeure : Déformations osseuses

Answer 26

Les signes et symptômes se manifestent au fur et à mesure que l’anémie ferriprive s’installe. En plus des manifestations générales de l’anémie, il est possible de retrouver : ● Glossite indolore ● Chéilite angulaire ● Ongles cassants, striés, minces et/ou en cuillère (koïlonychie) ● Pica ● Irritabilité (chez les enfants) ● Fonction cognitive altérée (chez les enfants) ● ↓ développement psychomoteur (chez les enfants) La cause des changements des cellules épithéliales n’est pas clairement définie, mais pourrait être reliée à la diminution des enzymes contenant du fer.

Answer 27

MICROCYTAIRE (VGM < NORMALE) NORMOCYTAIRE (VGM = NORMALE) MACROCYTAIRE (VGM > NORMALE) (la normale étant de 81 à 98 femtolitres)

Answer 28

- Anémie ferriprive hypochrome microcytaire - Thalassémie - Anémie sidéroblastique congénitale - Empoisonnement au plomb - Inflammation chronique ou maligne

Answer 29

- Anémies hémolytiques - Anémie aplasique (i.e. insuffisance médullaire post-chimio) - Pathologie rénale - Anémie ferriprive latente - Inflammation chronique ou maligne

Answer 30

- Mégaloblastique (déficience B12 ou folates) - Non mégaloblastiques (ROH, pathologie hépatique, myélodysplasie, anémie aplasique) - Anémie sidéroblastique acquise

Answer 31

ANÉMIE FERRIPRIVE THALASSÉMIE ANÉMIE INFLAMMATOIRE/DES MALADIES CHRONIQUES (QUI PEUT ÊTRE NORMOCHROME NORMOCYTAIRE OU LÉGÈREMENT HYPOCHROME ET MICROCYTAIRE) INTOXICATION AU PLOMB ANÉMIE SIDÉROBLASTIQUE

Answer 32

Dans les pays développés, la cause principale est la perte de sang chronique, surtout des pertes utérines ou du tractus gastro-intestinal. → Ménorragie : perte de > 80 mL de sang à chaque cycle. Cette mesure est difficile à prendre cliniquement, mais la perte de caillots, l’utilisation de nombreuses serviettes sanitaires, de tampons, ou une période longue de saignement sont de bons indicateurs. → 500 ml de sang contiennent environ 250 mg de fer. Même si l’on supplémente en fer, il y aura une diminution de la concentration en fer p/r à la normale lors de perte de sang chronique. Les carences diététiques sont rarement les causes en elles-mêmes. → Il prend  8 ans pour avoir une anémie ferriprive qui a pour cause unique une déficience alimentaire/malabsorption (dans un contexte de pays développés). Des troubles a/n du TGI (entéropathie au gluten, gastrectomie totale ou partielle, gastrite atrophique) prédisposent à la déficience en fer. → Dans les pays en voie de développement, l’anémie peut être subséquent à une mauvaise diète suivie pendant une longue période de la vie, notamment si elle est basée sur des céréales et des légumes. L’ankylostome (hookworm) peut aggraver la déficience en fer, comme les grossesses répétées, la croissance et les ménorragies chez les jeunes femmes. Les stades de croissance (enfance, adolescence), la grossesse, l’allaitement et les menstruations sont les principaux hauts risques d’anémie ferriprive dans ce groupe clinique. → Les nouveau-nés ont un stockage de fer résiduel dans le cordon ombilical et dans les GR excédants. Entre 3 et 6 mois, il y a une vulnérabilité aux carences en fer à cause des besoins métaboliques accrus pour la croissance. À partir de 6 mois, le lait maternel enrichi et le début d’aliments solides (ex. : céréales enrichies de fer), préviennent l’anémie ferriprive. → Chez les femmes enceintes, l’augmentation alimentaire du fer est nécessaire pour augmenter l’hématocrite d’approximativement 35%, pour compenser le transfert de 300 mg de fer au fœtus et la perte sanguine encourue à l’accouchement. Malgré l’augmentation de l’absorption du fer, une thérapie ferrique est parfois nécessaire si l’hémoglobine (Hb) descend en-dessous de 100g/L ou que le volume globulaire moyen (VGM ) est à 82 fL (femtolitre) dans le 3e trimestre.

Answer 33

↓ VGM et TGMH, ↓ fer sérique, ↓ ferritine sérique, aucun stockage dans la moelle osseuse ou GR, ↑ transferrine

Answer 34

Le plomb inhibe la synthèse de l’hème et de la globine à plusieurs niveaux. Il interfère également dans la destruction de l’ARN en inhibant la pyrimidine 5’ nucléotidase, causant une accumulation de l’ARN dénaturé dans les globules rouges. L’ARN étant basophile, on verra des picots bleutés sur toute la surface du globule rouge à la coloration. L’anémie peut être hypochrome ou (la plupart du temps) hémolytique et la moelle osseuse peut montrer des anneaux sidéroblastes. La protoporphyrine érythrocytaire libre est augmentée.

Answer 35

Caractérisée par des anneaux dans les érythroblastes de la moelle osseuse (granules de fer arrangés en cercle dans leur cytoplasme ou autour du noyau). Normalement, les granules sont peu nombreuses et distribuées aléatoirement. On diagnostique l’anémie sidéroblastique si > 15% des érythroblastes se présentes comme tels. Il y a différents types, mais le point commun est un trouble de synthèse de l’hème. Les formes héréditaires présentes des anémies microcytaires et hypochromes. La mutation la plus courante est sur le chromosome X sur le gène ALA-S. [(autres : Pearson’s syndrome, thiamine-responsive et défauts autosomaux). On peut traiter avec thérapie à la pyridoxine (le pyroxidal-6-phosphatase est une coenzyme du gène ALA-S). Dans les cas de déficience en folate, on donne de l’acide folique. On obtient une certaine réponse (semble pas parfait).] La forme acquise la plus commune est un sous-type de dysplasie myéloïde : l’anémie réfractaire avec anneaux sidéroblastiques. [On peut tenter de traiter à l’érythropoïétine (EPO). Dans les cas trop sévères, il faut faire des transfusions sanguines répétées pour avoir de bonnes concentrations d’hémoglobines. Cependant, on a comme majeur problème de causer des surdoses de fer qu’on doit chélater.] → Autres formes secondaires : ROH, drogues ou Rx, plomb, déficit en cuivre, hypothermie

Answer 36

- Habitudes alimentaires (alimentation surtout végétale?) - Grossesse/gynéco - Hémorragie - Troubles gastro-intestinaux - Antécédents familiaux

Answer 37

- Antécédents familiaux d’anémie - Âge d’apparition - Nationalité : Déficience en G6PD et certaines hémoglobinopathies plus fréquentes au Moyen Orient et en Afrique - Administration de fer ≠ efficace

Answer 38

- Hémorragie, rectorragie - Ongles (koilonychie, ongles plats, voire concaves) - Inflammation des muqueuses de la bouche (stomite angulaire) - Chéilite angulaire - Pica (appétit pour substances non-nutritives (ex : glace, cheveux, papier, métal, roches, etc.) - Langue dépapillée (glossite)

Answer 39

- Tableaux douloureux thoraciques, abdominales et au niveau des extrémités - Crâne caractéristique (et déformation des os) - Hépatosplénomégalie - Infection

Answer 40

FORMULE SANGUINE COMPLÈTE (FSC) BILAN MARTIAL ET ÉLECTROPHORÈSE FROTTIS SANGUINS (POUR L’ANÉMIE MICROCYTAIRE HYPOCHROME) FROTTIS SANGUINS (EN GÉNÉRAL) ``` RECHERCHER AUSSI : o Indices inflammatoires o Lymphadénopathie (maladie lymphoproliférative) o Splénomégalie o Pétéchies : dysfonction des plaquettes ```

Answer 41

Décompte des GR. ● Hémoglobine : Valeurs plus élevées chez les personnes vivant en haute altitude et chez les fumeurs. Il s’agit effectivement d’une réponse normale de l’organisme en raison de la liaison du CO à l’Hb au lieu de l’O2. ● Hématocrite ● Décompte des réticulocytes. o Normalement présents en faible quantité (0,5 à 2,5%). o Devraient augmenter à cause de l’EPO (érythropoïétine) si anémie ▪ Taux d’EPO augmentent proportionnellement à la sévérité de l’anémie (surtout si hyperplasie érythroïde se développe, secondaire à hémolyse chronique) ▪ Si les niveaux de réticulocytes n’augmentent pas chez un patient anémique, cela suggère une fonction médullaire altérée ou un manque de stimuli d’EPO. Indices des globules rouges (indices globulaires) ● VGM (volume globulaire moyen) o Valeur biologique rendant compte de la taille des érythrocytes o Anémie microcytaire : < 80 fL ● CGMH (concentration globulaire moyenne en hémoglobine) ● TGMH (teneur moyenne en hémoglobine) o Quantité moyenne d'hémoglobine par globule rouge (picogrammes : pg) o Anémie microcytaire : < 27 pg Décompte des leucocytes et des plaquettes ● Important pour différencier une anémie pure d’une pancytopénie (↓ des GR, leucocytes & plaquettes dans des maladies de la moelle osseuse). ● ↑ plaquettes o Dans une anémie hémolytique ou hémorragique, il y a généralement ↑ plaquettes et leucocytes. o On remarque une ↑ des plaquette dans l’anémie ferriprive et inflammatoire chronique dû à : ▪ Saignement → coagulation → stimule l'hématopoïèse dont la thrombopoïèse ▪ Anémie → hypoxie → stimulation synthèse d’EPO → stimulation croisée sur la thrombopoïèse ● Dans les leucémies ou les infections, il y a souvent ↑ leucocytes

Answer 42

- Fer sérique - TIBC (total iron binding compound) - Saturation de transferrine - Transferrine - Ferritine sérique NB: ferritine peut être augmentée dans les cas d’anémie inflammatoires (normalement diminuée dans le cas d’anémie ferriprive)

Answer 43

- Ferriprive : cellules cibles, forme de crayon | - Thalassémie : cellules cibles, normoblastes, pointillés basophiles

Answer 44

- Taille cellulaire - Contenu en Hb des globules rouges - Anisocytose : variation de taille - Morphologie : o Poikilocytose : variations de forme ▪ Suggère défaut de maturation des précurseurs ou une fragmentation des GR circulants o Polychromasie : globules rouges plus larges et de couleur gris-bleue avec coloration de Wright-Giemsa ▪ Il s’agit de réticulocytes relâchés prématurément de la moelle (avec ARN ribosomal résiduel) ▪ En réponse à stimulation par EPO ou dommage architectural à la moelle (fibrose, infiltration, etc.)

Answer 45

▪ Dosage CRP (c-reactive protein) → augmente avec l’inflammation ▪ Fibrinogène → augmente en cas d’anémie inflammatoire

Answer 46

● Puisque le corps a une capacité limitée à absorber le fer et en raison des pertes excessives potentielles (i.e. hémorragie) ● L'apport alimentaire chez les enfants est insuffisant dans plusieurs pays en développement

Answer 47

protéine de stockage de fer intracellulaire

Answer 48

protéine responsable de la synthèse d'un précurseur de l'hème

Answer 49

transporteur responsable de l'entrée du fer dans les entérocytes (membrane apicale des entérocytes dans les microvillis)

Answer 50

transporteur responsable du passage du fer de l'entérocyte à la circulation plasmatique (membrane basolatérale)

Answer 51

enzyme présente à la surface apicale des entérocytes qui réduisent le fer pour faciliter son absorption (ferrique 3+ à ferreux 2+, ajout d’un électron)

Answer 52

enzyme présente à la surface basale des entérocytes qui oxydent le fer pour faciliter sa liaison avec la transferrine (ferreux 2+ à ferrique 3+, retrait d’un électron)

Answer 53

Le fer est présent dans les aliments sous forme d'hydroxyde de fer, de ferroprotéines ou de complexe protéique avec un groupement hème.

Answer 54

Le contenu et le degré d'absorption du fer dépend de l'aliment : o La viande (surtout le foie) est une meilleure source de fer que les légumes, les oeufs ou les produits laitiers o Le fer animal (hémique) est mieux absorbé que le fer végétal (non-hémique).

Answer 55

● L'absorption se fait dans le duodénum ● Le fer organique provenant de l'alimentation est partiellement absorbé en groupement hème et partiellement dégradé en fer inorganique ● L'hème est absorbé via sa liaison à un récepteur sur la membrane apicale des entérocytes et est ensuite digéré pour libérer les atomes de fer ● Le fer est réduit par les ferriréductases (membrane apicale) pour faciliter son absorption et ensuite oxydé par les ferrioxidases (membrane basale) pour permettre sa liaison à la transferrine ● L'absorption du fer inorganique est favorisée par l'acidité (HCl dans l'estomac) et des agents réducteurs qui favorise la forme réduite du fer (fer ferreux) ● L'absorption de fer peut être augmentée ou diminuée selon certaines conditions ● Le fer est moins bien absorbé si pris avec des aliments à haute teneur en calcium, du phosphate ou des phytates.

Answer 56

de la quantité de fer dans l'organisme : o Le contrôle se fait via la liaison d'une IRP (iron regulatory protein) sur les IREs (iron reponse elements) qui se trouve sur les ARNm encodant les protéines du métabolisme du fer o En excès de fer : ● ↑ ferritine (↑ stockage du fer) ● ↓ TfR1 (↓ uptake de fer) o En manque de fer : ● ↓ ferritine (↓ stockage pour utiliser le fer) ● ↓ ALA-S (↓ synthèse de l'hème → ↓ synthèse des protéines ayant besoin de fer comme cofacteur) ● ↑ TfR1 (↑ uptake de fer) ● ↑ expression de DMT-1 ● ↓ hepcidine → favorise la présence de ferroportine

Answer 57

Hepcidine: régulateur hormonal principal de l'homéostasie du fer o Produite par le foie o Rôle : inhibe la relâche de fer du macrophage et des cellules épithéliales intestinales en interagissant avec la ferroportine et en accélérant la dégradation de l'ARNm de la ferroportine Rappel: la ferroportine permet passage du fer des cellules au plasma (transporteurs membrane basale) Hors objectif: o Contrôle de l'expression de l'hepcidine : ● L'hémojuvénile (HJV) est un corécepteur du BMP (bone morphogenic protein) stimule l'expression de l'hepcidine  l'hémojuvénile est une protéine membranaire ● Un complexe HFE et TfR2 fait en sorte que HJV se lie au BMP  la quantité de ce complexe est déterminée par le degré de saturation en fer de la transferrine ▪ La transferrine peut lier le TfR1 et 2 pour faire enter le fer dans les entérocytes ▪ La transferrine compétitionne avec le TfR1 pour lier le HFE ▪ Plus il y a de transferrine liée au fer, plus la transferrine se lie au TfR1 ce qui libère HFE et le rend disponible pour lier TfR2 (forme donc plus de complexe TfR2-HFE) et par conséquent augmente la synthèse de l'hepcidine ● ** c'est comme si en état normal, une certaine quantité de HFE est liée au TfR1 et 2 ● La matriptase 2 (sérine protéase membranaire) digère HJV ▪ En carence de fer, l'activité de la matriptase augmente et dégrade HJV pour éviter la synthèse d'hepcidine ● Les érythroblastes sécrètent 2 protéines : GDF15 et TWSG1 qui inhibe la sécrétion d'hepcidine ● L'hypoxie inhibe la sécrétion l'hepcidine ● L'IL-6 et d'autres cytokines augmentent la sécrétion d'hepcidine

Answer 58

o Transferrine o TfR1 (récepteur 1 de la transferrine) o Ferritine

Answer 59

● Peut contenir 2 atomes de fer oxydé (ferrique 3+) ● Transporte le fer aux tissues qui possèdent le TfR1 (surtout aux érythroblastes dans la moelle osseuse → incorpore le fer à l'hémoglobine) ● La transferrine lie le fer qui est réutilisé : lorsque les globules rouges sont détruits (par les macrophages du système réticuloendothélial), le fer est relâché de l'hémoglobine et se retrouve dans la circulation plasmatique où il lie la transferrine ▪ La majorité du fer lié à la transferrine provient du recyclage du fer et une faible proportion provient de l'alimentation

Answer 60

● Molécule hydrosoluble capable de lier entre 4 000 et 5 000 atomes de fer ● Pigment non visible au microscope ● Hémosidérine : ▪ Protéine hydrophobe qui peut lier des atomes de fer ▪ Dérivée de la digestion lysosomale partielle des agrégats de ferritine ▪ Pigment visible au microscope dans les macrophages ou dans d'autres cellules suite à une coloration de Perls' ● Les deux lies la forme ferrique du fer (Fe3+ : forme oxydée)

Answer 61

C | facilite absorption de fer

Answer 62

dans les muscles (myoglobine) et dans plusieurs enzymes du corps (i.e. cytochrome, catalase) – ces sites sont moins susceptibles aux déficits associés à la carence en fer (VS. hémosidérine, hémoglobine et ferritine qui eux seront affectés plus rapidement)

Answer 63

o Le fer est transféré aux cellules parenchymateuses (du foie, organes endocriniens, cœur) → base de la pathologie associée à un excès de fer o Le fer peut aussi se retrouver libre dans le plasma et peut devenir toxique pour certains organes

Answer 64

Dégradation des érythrocytes par les macrophages → dégradation du groupement hème → libération du fer → liaison avec transferrine pour être réutiliser par l'organisme

Answer 65

L'apport nécessaire quotidien en fer dépend de l'âge et du sexe  les besoins sont plus élevés lors d'une grossesse, chez les adolescentes ou lors des menstruations chez la femme.

Answer 66

● L’hémoglobine lie l’oxygène via l’hème, qui nécessite du fer pour être synthétisée et fonctionnelle. Ainsi : o Carence en fer → Ø hémoglobine fonctionnelle → Ø capture de l’oxygène → hypoxie → ↓ synthèse d’EPO par les reins ↑ L’EPO → ↑ érythropoïèse pour ↑ capture de l’oxygène o Hémoglobine est formée d’hème (Fe+2 + proto-porphyrine) et de globine (2 chaînes α + 2 chaînes β) ● Toutefois, avant que l’anémie ferriprive ne se développe, il faut que les réserves de fer réticulo-endothéliales (soit la ferritine et l’hémosidérine a/n des macrophages) soient complètement vides.

Answer 67

● ↓ globules rouges ● ↓ Hb et Ht (hématocrite) ● ↓ VGM (autour de 70) et IGMH ● ↑ plaquettes

Answer 68

● Même avant que l’anémie ne s’installe, l’indice de globules rouges chute. ● Le frottis montre des globules hypochromes et microcytaires ● Présence occasionnelle de cellules cibles et en forme de crayon ● Le taux de réticulocytes est faible. ● Si la carence en fer s’accompagne d’une déficience en vitamine B12, le frottis montrera une population dimorphique: o Globules hypochromes et microcytaires o Globules macrocytaires ▪ Ce genre de frottis peut aussi appartenir au patient qui souffre d’une anémie ferriprive, mais qui a reçu une thérapie récente ou qui a été transfusé (il y aura alors des globules normaux et des globules microcytaires). o Le nombre de plaquettes est généralement légèrement élevé, surtout lorsqu’une hémorragie est continue.

Answer 69

● L’examen n’est pas nécessaire. ● Il y a absence complète de fer dans les réserves du système réticuloendothélial (macrophages) et dans les érythroblastes (qui sont petits et ont un cytoplasme irrégulier).

Answer 70

Le fer sérique diminue et le TIBC augmente (saturé à moins de 20%).

Answer 71

PERTES SANGUINES CHRONIQUES MALABSORPTION INSUFFISANCE D’APPORT ALIMENTAIRE / BESOINS AUGMENTÉS

Answer 72

Sa concentration est particulièrement reliée aux réserves de fer du tissu réticuloendothélial (macrophages). Dans le cas d’une anémie ferriprive, elle est donc très faible.

Answer 73

● Dans les pays développés : o Perte sanguine utérine ou du tractus gastro-intestinal sont les principales causes de déficience de fer pouvant mener à l’anémie. ▪ Ex : Ménorragie (perte de +80ml à chaque cycle) ● Utilisation de plusieurs tampons de grande absorption, grosses pertes dans les serviettes sanitaires ou encore durée longue des menstruations ▪ 500 ml de perte de sang contient 250 mg de fer o Hookworm/vers intestinaux peuvent aggraver la déficience en fer par saignements ● La principale source de fer sont les GR en soit. Ainsi, la perte de sang → perte constante de GR → processus d’érythropoïèse de plus en plus en demande →  demande en fer   absorbation, mais insuffisante pour compenser la perte. Étant donné que : demande en fer > apport   réserves de fer  les GR n’ont plus assez d’hémoglobine efficace empêchant ainsi la liaison avec l’oxygène.

Answer 74

o Entéropathies liées au Gluten (maladie céliaque) o Maladies intestinales inflammatoires o Gastrectomies partielles ou totales o Gastrite atrophique (Par H. pylori) o Chirurgie bariatrique o  l’hepcidine (protéine diminuant l’absorption du fer) par mutation de certains gènes responsables de la production d’hepcidine

Answer 75

● La consommation moyenne en fer est de 10 à 15 mg dans la diète normale des pays développés et seulement 5 à 10% de ce fer est absorbé (pouvant augmenter jusqu’à 20-30% lorsqu’il y a carence de fer ou lors de la grossesse). ● Les carences en fer dues à une diète déficiente en fer à elle seule est rarement la cause de déficience de fer dans les pays développés. o Cela prend environ 8 ans à un homme adulte normal ayant une diète déficiente en fer pour développer une anémie dont la diète est l’unique cause. o Peut survenir avec les adultes ayant une diète constituée de céréales et de légumes seulement pendant de longues années ● Les besoins quotidiens en fer varient en fonction de l’âge et de la condition du patient. ● Pathophysiologie : Apport en fer insuffisant. Le fer pénétrant dans le métabolisme du fer est insuffisant pour subvenir à la demande du corps. Ainsi, dans ce type d’anémie le corps n’a pas assez de fer pour former toute l’hémoglobine nécessaire pour subvenir aux besoins d’oxygène et les réserves sont épuisée.

Answer 76

le traitement de la cause sous-jacente, autant que possible. Également, du fer est généralement donné afin de corriger l’anémie et rebâtir la réserve en fer.

Answer 77

les transfusions de globules rouges, le fer oral et le fer parentéral

Answer 78

La sévérité et la cause de l’anémie ferriprive vont déterminer l’approche de traitement appropriée. ex1 : Une personne âgée symptomatique ayant une anémie ferriprive sévère et une instabilité cardiovasculaire peut nécessiter une transfusion de globules rouges. ex2 : Les patients plus jeunes qui ont compensé pour leur anémie peuvent être traités de façon plus conservatrice avec du fer.

Answer 79

● Symptômes d’anémie ● Instabilité cardiovasculaire ● Hémorragie continue et excessive requérant une intervention immédiate

Answer 80

Les transfusions sont généralement réservées aux patients présentant ces conditions : ● Symptômes d’anémie ● Instabilité cardiovasculaire ● Hémorragie continue et excessive requérant une intervention immédiate La prise en charge de ces patients est davantage reliée aux conséquences d’une anémie sévère qu’au déficit en fer. Les transfusions permettent de corriger l’anémie de façon aiguë, tout en amenant une source de fer pouvant être réutilisée (si non perdue via une hémorragie persistante). Elles permettent donc de stabiliser le patient. ● 1 culot de sang permet une augmentation de l’hémoglobine d’environ 10 g/L et fournit 100 mg de fer élémentaire.

Answer 81

Le fer oral est généralement adéquat pour les patients asymptomatiques et ayant un tractus gastro-intestinal intact. Il est suffisant pour la majorité des cas d’anémie ferriprive (ex : femmes enceintes, enfants et adolescents en croissance, patients ayant des épisodes de saignement non fréquents, apport alimentaire en fer insuffisant). Plusieurs sels de fer peuvent être utilisés pour corriger la carence en fer. Ils contiennent diverses quantités de fer, mais sont tous aussi efficaces et bien absorbés. Ces agents doivent idéalement être pris à jeun, car la nourriture peut inhiber l’absorption du fer. L’acide ascorbique peut être prise en concomitance pour en améliorer l’absorption. Les préparations à libération prolongée ne devraient pas être utilisées. ● Les comprimés entériques ou à libération prolongée sont plus faciles à tolérer au niveau gastro-intestinal, mais sont possiblement moins efficaces que les formes régulières, en raison d’une moins bonne absorption. Pour une absorption optimale, le fer doit être dissous dans l’estomac pour qu’il puisse se faire absorber au niveau du duodénum et du jéjunum proximal. Les comprimés entériques ou à libération prolongée sont peu efficaces, car ils ne se dissolvent pas dans l’estomac. Dans une thérapie de remplacement du fer, jusqu’à 200 mg de fer élémentaire est donné chaque jour, permettant une absorption jusqu’à 50 mg/jour. Une capacité de rétention du comprimé au niveau gastro-intestinal est nécessaire afin de permettre la dissolution de son enveloppe. ● Cette quantité de fer permet de supporter un niveau production des érythrocytes 2 à 3 fois supérieur à la normale chez les patients ayant une moelle osseuse et une érythropoïétine fonctionnelles. ● Avec l’augmentation de l’hémoglobine, la stimulation engendrée par l’érythropoïétine diminue, faisant en sorte que la quantité de fer absorbée est abaissée. Si des effets indésirables surviennent (ex : nausées, douleurs abdominales, constipation, etc.), il est possible de les limiter en prenant le fer avec de la nourriture ou en utilisant une préparation contenant moins de fer ou à libération prolongée. ● Ces effets indésirables gastro-intestinaux surviennent chez au moins 15 à 20% des patients. ● Ils peuvent mener à une inobservance au traitement.

Answer 82

● La déficience en fer persiste malgré une prise adéquate du traitement de fer oral o ex : malabsorption du fer secondaire à une entéropathie induite par le gluten ou une gastrite atrophique ● Le patient est incapable de tolérer le fer oral. ● La prise de fer oral est peu pratique. o ex : maladie de Crohn active ● Un besoin en fer est nécessaire sur une base régulière. o ex : saignement gastro-intestinal, ménorragie sévère, hémodialyse chronique, thérapie d’érythropoïétine concomitante ● Le besoin en fer est relativement aigu.

Answer 83

Plusieurs préparations sont disponibles et celles-ci sont administrées lentement. La dose est généralement calculée en fonction du poids du patient et de l’importance de son anémie. ● La dose de fer parentéral peut être calculée selon le poids corporel et le degré d’anémie.

Answer 84

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir avec le fer parentéral, particulièrement chez ceux ayant eu une réaction antérieure, ayant de multiples allergies aux médicaments ou souffrant d’atopie sévère.

Answer 85

1) Administration de la dose totale de fer requise pour corriger le déficit en hémoglobine et permettre une réserve de fer d’au moins 500 mg. 2) Administration répétée de petites doses de fer parentéral sur une période prolongée (ex : en hémodialyse).

Answer 86

La dose quotidienne habituellement recommandée pour le traitement de l’anémie ferriprive est de 200 mg de fer élémentaire par jour. Le but du traitement avec le fer oral est de corriger l’anémie ferriprive et de bâtir une réserve d’au moins 0,5 à 1 g de fer. La réponse au traitement de fer varie selon les stimuli induits par l’érythropoïétine et le taux d’absorption. Typiquement : ● Réticulocytose : o Délai d’initiation : 4-7 jours suivant l’initiation de la thérapie o Pic : 1-1,5 semaine (donc environ 7-10 jours) suivant l’initiation de la thérapie ● Augmentation de l’hémoglobine : o De façon progressive à partir de 1-2 semaines suivant l’initiation de la thérapie ▪ Augmentation de 10-20 mg/L par jour ou d’environ 20 g/L aux 3 semaines o Normalisation : 6-8 semaines La réponse hématologique au fer parentéral n’est pas plus rapide qu’avec le fer oral pris correctement et à bonne dose, mais les réserves en fer sont rebâties plus rapidement.

Answer 87

Le fer oral devrait être pris suffisamment longtemps pour à la fois corriger l’anémie et rebâtir les réserves de fer. Un traitement d’une durée d’au moins 6 mois est donc généralement nécessaire. 2 à 3 mois de traitement sont généralement requis pour résoudre l’anémie ferriprive, sans toutefois reconstituer les réserves de fer. Ainsi, afin de rebâtir une réserve en fer suffisante et adéquate, il est recommandé de poursuivre le traitement sur une période de 6 mois suivant la correction de l’anémie.

Answer 88

o Persistance de l’hémorragie o Inobservance à la prise du fer oral o Mauvais diagnostic (particulièrement les traits thalassémiques ou l’anémie sidéroblastique) o Déficience mixte 🡪 Carences en acide folique ou en vitamine B12 additionnelles o Autres causes d’anémie (ex : inflammation, cancer) o Malabsorption (ex : maladie cœliaque, gastrite atrophique, infection à H. pylori) o Utilisation de préparation de fer oral à libération prolongée Celles-ci devraient être considérées avant d’utilisation du fer par voie parentérale.

Answer 89

1. Taux de synthèse réduit des chaînes normales de α- ou β-globine (les thalassémies α et β). 2. Synthèse d'une hémoglobine anormale.

Answer 90

● Il s'agit d'un groupe hétérogène de troubles génétiques qui résulte d'un taux réduit de synthèse des chaînes α ou β. o La β-thalassémie est plus fréquente en Méditerranée o L'α-thalassémie est plus fréquente en Extrême-Orient. ● Les principaux syndromes cliniques sont : o Thalassémie majeure (dépendante des transfusions) o Thalassémie non transfusionnelle (thalassémie intermedia) avec un degré modéré d'anémie due à une variété de défauts génétiques o Thalassémie mineure, habituellement due à un état porteur pour  ou β-thalassémie.

Answer 91

DÉFAUTS HÉRIDITAIRES DE SYNTHÈSE DES CHAINES DE GLOBINES Cause : ● Délétions du gène de l'α-globine (cause principale) ● Mutations moins fréquentes. Alpha-thalassémies délétionnelles La sévérité clinique : Dépend du nombre des quatre gènes de l'α-globine manquant ou inactif.

Answer 92

Hydrops fetalis 4 gènes Suppression complète de la synthèse de la chaîne α (essentielle dans l'hémoglobine fœtale comme dans l'adulte), ce qui est incompatible avec la vie et conduit à la mort in utero.

Answer 93

Maladie Hb H (Thalassemia intermedia) 3 gènes ●Conduisent à une anémie microcytaire hypochrome modérément sévère (hémoglobine 70-110 g / L) avec splénomégalie. ● L’hémoglobine H (β4) peut être détecté à l’électrophorèse ou dans les préparations de réticulocytes.

Answer 94

Perte d’un ou 2 gènes ● Ne sont généralement pas associés à des anémies ● Présentation clinique : o ↓ Volume globulaire moyen (VGM) o ↓ Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TGMH) o Nombre de globules rouges est supérieur à 5,5 × 1012 / L. o L'électrophorèse de l'hémoglobine est normale o L'analyse de l'ADN est nécessaire pour être certain du diagnostic.

Answer 95

Des formes moins communes d'α-thalassémie sont provoquées par des mutations ponctuelles. Celles-ci résultent en : o Un dysfonctionnement des gènes OU o Des mutations affectant la terminaison de la traduction qui donnent naissance à une chaîne allongée, mais instable (ex : Hb Constant Spring). ● Deux formes rares d'α-thalassémie sont associées à un retard mental. Ils sont causés par une mutation dans un gène sur le chromosome 16 (ATR-16) ou sur le chromosome X (ATR-X) qui contrôlent la transcription de l'α-globine et d'autres gènes

Answer 96

DÉFAUTS HÉRIDITAIRES DE SYNTHÈSE DES CHAINES DE GLOBINES ● Cette condition se produit en moyenne chez un enfant sur quatre si les deux parents sont porteurs du trait β-thalassémie.

Answer 97

● Dans cette condition, on ne synthétise pas de chaîne β (β0) ou seulement de petites quantités (β +). ● Les chaînes alpha en excès précipitent dans les érythroblastes et dans les globules rouges matures, provoquant une érythropoïèse inefficace et une hémolyse qui sont typiques de cette maladie. o Plus l'excès de chaîne α est élevé, plus l'anémie est grave. o La production de chaînes γ aide à 'nettoyer' les chaînes a en excès et à améliorer la condition. Plus de 400 défauts génétiques différents ont été détectés.

Answer 98

● Contrairement à l'α-thalassémie, la majorité des lésions génétiques sont des mutations ponctuelles plutôt que des délétions de gènes. Ces mutations peuvent être dans le complexe génique lui-même ou dans des régions promotrices ou amplificatrices. o Certaines mutations sont particulièrement fréquentes dans certaines communautés et cela peut simplifier le diagnostic prénatal visant à détecter les mutations de l'ADN fœtal.

Answer 99

La thalassémie mineure s'agit d'une anomalie courante, généralement asymptomatique, caractérisée par : ● Une anémie légère (hémoglobine 100-120 G / L) ● Anémie microcytaire hypochrome (VGM et TGMH très faible), mais un taux élevé de globules rouges (> 5,5 × 1012 / L) ● Une augmentation de Hb A2 (> 3,5%) confirme le diagnostic. Le diagnostic permet la prise en charge prénatale. Ses caractéristiques sont semblables à celle de l’alpha-thalassémie. Si le partenaire a également un trait de β-thalassémie, il y a un risque de 25% d'un enfant de thalassémie majeure.

Answer 100

Thalassémie de sévérité moyenne : ● Hémoglobine (70-100 G / L) o La coexistence d’un trait α-thalassémique améliore la quantité d’hémoglobine en réduisant le degré de débalancement des chaines α : β et donc en prévenant la précipitation des chaînes α (précipitation rend l’érythropoïèse inefficace). De façon contraire, les gens qui ont un trait thalassémique et qui ont un excès de gènes α (5 ou 6) ont tendance à être plus anémiques. ``` ● Peuvent aussi avoir : o Déformations osseuses o Hépatomégalie o Splénomégalie o Érythropoïèse extra-médullaire o Calculs biliaires o Ulcères de pieds o Ostéoporose o Thrombose veineuse o Excès de fer – 2e à  absorption ou aux transfusions occasionnelles (Ex : femme enceinte, infection ou pour réduire les déformations osseuses) ```

Answer 101

La thalassémie majeure est souvent le résultat de l'hérédité de deux mutations différentes, affectant chacune la synthèse de β-globine (composés hétérozygotes) Présentation clinique: Anémie sévère: ● Devient apparente 3-6 mois après la naissance, lorsque le passage de la production γ à β-chaîne doit avoir lieu. o Typiquement, le nourrisson se présente dans la première année avec : retard de croissance, pâleur et abdomen gonflé. Élargissement du foie et de la rate: Se produit en raison de la destruction excessive des GR, de l'hémopoïèse extra-médullaire et, plus tard, en raison de la surcharge en fer. La grande rate augmente les besoins sanguins en augmentant la destruction et la mise en commun des globules rouges, et en provoquant une expansion du volume plasmatique. Expansion osseuse: Causée par une hyperplasie de la moelle intense, elle conduit à un faciès thalassémique et à l'amincissement du cortex de nombreux os avec une tendance aux fractures et au bossage du crâne avec une apparence « coiffée » sur rayons X. Surcharge en fer: La thalassémie majeure est la maladie qui sous-tend la surcharge transfusionnelle de fer. Des transfusions régulières commencent habituellement au cours de la première année de vie et, à moins que la maladie ne soit guérie par la transplantation de cellules souches, elles sont maintenues à vie. De même, l'absorption du fer est augmentée en raison des faibles niveaux d'hepcidine sérique. Chez les enfants, l'échec de la croissance et le retard de la puberté sont fréquents, et sans chute de fer, la mort par des dommages cardiaques se produit généralement chez les adolescents. Infections: ● Les infections sont fréquentes. Dans l'enfance, sans transfusion adéquate, l'anémie prédispose aux infections bactériennes. ● En bas âge, sans transfusion adéquate, l'anémie prédispose aux infections bactériennes. ● Des infections à pneumocoque, à Haemophilus et à méningocoque sont probables si une splénectomie a été réalisée. Yersinia enterocolitica survient en particulier chez les patients chargés en fer traités par la déféroxamine; il peut provoquer une gastro-entérite sévère. ● La surcharge en fer elle-même prédispose également aux infections bactériennes, par ex. Klebsiella et à une infection fongique. o En raison de la réduction des décès dus à une surcharge cardiaque en fer grâce à une thérapie de chélation améliorée, les infections représentent désormais une proportion croissante de décès dans la thalassémie majeure. ● Une transfusion de virus par transfusion sanguine peut survenir Maladie hépatique: Le plus souvent le résultat de l'hépatite C, mais l'hépatite B est également fréquente lorsque le virus est endémique. Le VIH a été parfois transmis à certains patients par transfusion sanguine. La surcharge en fer peut aussi causer des dommages au foie. Ostéoporose: Peut survenir chez des patients bien transfusés. ● Plus fréquent chez les patients diabétiques présentant des anomalies endocriniennes. Carcinome hépatocellulaire: L'incidence du carcinome hépatocellulaire est augmentée chez les sujets atteints de surcharge en fer et d'hépatite chronique B ou C. ● Suivi : échographie + mesure de l’alpha-foetoprotéine chaque 6 mois LABORATOIRE : grave anémie microcytaire hypochrome avec des normoblastes, des cellules cibles et des pointillés basophiles dans le film sanguin. La chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est maintenant généralement utilisée comme méthode de première ligne pour diagnostiquer les troubles de l'hémoglobine. L'HPLC ou l'électrophorèse de l'hémoglobine révèle l'absence ou presque de l'Hb A, la presque totalité de l'hémoglobine circulante étant l’Hb F. Le pourcentage d'Hb A2 est normal, faible ou légèrement élevé. L'analyse d'ADN est utilisée pour identifier le défaut sur chaque allèle, important dans le diagnostic prénatal. Hors objectif: Traitement : ● Transfusions sanguines fréquentes ● Chélation de fer ● Supplémentation d’acide folique si apport dans la diète faible (5 mg PO DIE) ● Splénectomie pour réduire le besoin de transfusions (généralement fait après âge de 6 ans) ● Thérapie endocrine souvent nécessaire étant donné la défaillance d’organes ou pour stimuler la puberté si délai ● Db = traité avec insuline ● Ostéoporose = calcium + vitamin D + biphosphonate ● Immunisation contre l’hépatite B o Traitement de l’hépatite C si détecté dans le plasma ● Transplantation allogénique de cellules souches

Answer 102

La drépanocytose (anémie falciforme, sickle-cell anemia) est un groupe de troubles de l'hémoglobine résultant de l'hérédité du gène de la β-globine de la faucille. ● L'anomalie de la β-globine est due à la substitution de la valine par l'acide glutamique en position 6 dans la chaîne β La maladie peut-être : ● Homozygote (HbSS) = forme la plus commune ● Condition doublement hétérozygotes (Hb SC, Hb S/thal) Hémoglobine S : ● L'Hb S (Hb α2β2 S) est insoluble et forme des cristaux lorsqu'elle est exposée à une faible tension d'oxygène ● L'hémoglobine faucille désoxygénée se polymérise en fibres longues, chacune composée de sept brins doubles entrelacés avec réticulation. Les globules rouges faucille et peuvent bloquer différentes zones de la microcirculation ou de gros vaisseaux provoquant des infarctus de divers organes.

Answer 103

État porteur, asymptomatique. L'Hb S varie de 25 à 45% de l'hémoglobine totale. L'état porteur est très répandu et se retrouve chez jusqu'à 30% de la population ouest-africaine, maintenu à ce niveau en raison de la protection contre le paludisme qui est fournie par l'état porteur C'est une affection bénigne sans anémie et l'apparition normale des globules rouges dans un film de sang. L'hématurie est le symptôme le plus fréquent et on pense qu'elle est causée par des infarctus mineurs des papilles rénales. Des précautions doivent être prises avec l'anesthésie, grossesse et à haute altitude.

Answer 104

DÉFAUTS HÉRIDITAIRES DE SYNTHÈSE DES CHAINES DE GLOBINES Les conditions doublement hétérozygotes de Hb S/C et Hb S/βthal causent également la drépanocytose. ÉLÉMENTS ORIANTANT VERS UN DIAGNOSTIC Dans Hb S / β-thalassémie, le VGM et TGMH sont plus faibles que dans Hb SS homozygote. Le tableau clinique est celui de l'anémie falciforme, la splénomégalie est habituelle. Les patients atteints de Hb S/C ont une tendance particulière à la thrombose et à l'embolie pulmonaire, surtout pendant la grossesse. En général, par rapport à la maladie Hb SS, ils présentent une incidence plus élevée d'anomalies rétiniennes, une anémie plus légère, une splénomégalie et, en général, une espérance de vie plus longue. Le diagnostic est réalisé par électrophorèse de HPM ou par HPLC, en particulier avec des études familiales.

Answer 105

DÉFAUTS HÉRIDITAIRES DE SYNTHÈSE DES CHAINES DE GLOBINES L'anémie falciforme homozygote (Hb SS) est le syndrome sévère le plus fréquent. L’Hb S (Hb α2β S) est insoluble et forme des cristaux lorsqu'il est exposé à une faible tension d'oxygène. L'hémoglobine de la faucille désoxygénée se polymérise en longues fibres, chacune constituée de sept brins doubles entrelacés avec réticulation. Les hématies peuvent bloquer différentes zones de la microcirculation ou de grands vaisseaux provoquant des infarctus de divers organes. ÉLÉMENTS ORIANTANT VERS UN DIAGNOSTIC Présentation clinique : Anémies hémolytiques sévères ponctuées de crises ● Les symptômes de l'anémie sont souvent légers en fonction de la gravité de l'anémie, car l'Hb S relâche l'oxygène aux tissus relativement facilement par rapport à l'Hb A. ● Présentation très variable selon les patients : o Certains auront une présentation très sévère et mourir à la naissance alors que d’autres peuvent avoir une vie sans aucune crise ● Les crises peuvent être : Crises hémolytiques, vaso-occlusives (douloureuses ou viscérales), aplasiques ● Peut causer des dommages à plusieurs organes

Answer 106

Crise vaso-occlusive (infarctus): ● Douloureuses : o Ce sont les plus fréquentes. o Peuvent être sporadiques et imprévisibles ou précipités ● Viscérales o Causés par une faucille dans les organes provoquant un infarctus et une accumulation de sang. Souvent associé avec une exacerbation grave de l'anémie. o Le syndrome de la drépanocytose aiguë est la cause de décès la plus courante chez les enfants et les adultes. ▪ S&S : dyspnée, chute de PO2 artérielle, douleurs thoraciques et infiltrats pulmonaires aux rayons X thoraciques. o La séquestration splénique est généralement observée chez les nourrissons et présente une hypertrophie de la rate, une baisse de l'hémoglobine et des douleurs abdominales. o Le priapisme et les dommages au foie et aux reins dus à de petits infarctus répétés sont d'autres complications. Crise hémolytique: - Augmentation du taux d'hémolyse et baisse de l'hémoglobine, mais augmentation des réticulocytes associée - Généralement une crise douloureuse. Dommages au cerveau (ou à la moelle épinière): - Complication grave (un AVC survient chez 7% de tous les patients) o Jusqu'à 1/3 des enfants ont eu un infarctus cérébral silencieux à l'âge de 6 ans. - L'échographie Doppler transcrânienne détecte un flux sanguin anormal révélateur d'une sténose artérielle. Cela peut être associé à des troubles cognitifs et prédire les accidents vasculaires cérébraux chez les enfants. Cela peut être largement évité par des transfusions sanguines régulières dans ces cas et des essais de thérapie par hyroxycarbamide sont en cours. Crises aplasiques: - Surviennent à la suite d'une infection par le parvovirus ou d'une carence en folate - S&S : chute soudaine de l'hémoglobine et des réticulocytes, nécessitant souvent une transfusion Ulcères des membres inférieurs: - Les ulcères du bas des jambes sont fréquents (causés par stase vasculaire et ischémie locale) Autres: - La rate est hypertrophiée au cours de la petite enfance, mais sa taille diminue souvent à la suite des infarctus (auto-splénectomie). o Les infections sont fréquentes en partie à cause de l'hypo-/asplénie. La pneumonie, les infections des voies urinaires et la septicémie à Gram négatif sont courantes. Une ostéomyélite peut également survenir, généralement à partir de Salmonella spp. - Une hypertension pulmonaire détectée par échocardiographie Doppler et une augmentation de la vitesse de régurgitation tricuspide est courante et augmente le risque de développer.

Answer 107

● Hémoglobine habituelle= 60-90 g / L o Taux d’Hb sont faible en comparaison avec des symptômes légers ou inexistants d'anémie. ● Des cellules falciformes et des cellules cibles apparaissent dans le sang. Des caractéristiques d'atrophie splénique (ex : des corps Howell-Jolly) peuvent également être présentes. ● Les tests de dépistage des faucilles dans le sang sont positifs lorsque le sang est désoxygéné (car normal quand oxygéné mais c quand relache O2 que prend la forme de sickle cell) ● HPLC ou électrophorèse d'hémoglobine: dans Hb SS, aucune Hb A n'est détectée. La quantité d'Hb F est variable et est habituellement de 5 à 15%, des quantités plus grandes sont habituellement associées à un trouble plus léger.

Answer 108

● Prophylaxie : éviter les facteurs précipitants (déshydratation, anoxie, infection, stase de la circulation, refroidissement de la peau) ● Acide folique 5 mg PO 1 fois par semaine ● Bonne hygiène/nutrition ● Vaccination (pneumocoques, Haemophilus, méningocoques, hépatite B) o Donner une prophylaxie de pénicilline orale jusqu’à la puberté ● Traitement des crises : o Repos, réhydratation, analgésie o Anémie très sévère = peut nécessiter une transfusion o Une transfusion d'échange peut être nécessaire, en particulier en cas de lésions neurologiques, de crise de séquestration viscérale ou de crises douloureuses répétées. Ceci vise à atteindre un pourcentage d'Hb S inférieur à 30% dans les cas graves et, après un AVC, se poursuit pendant au moins 2 ans. ● Une attention particulière est nécessaire pendant la grossesse et l'anesthésie. ● Transfusions o Parfois administrées à plusieurs reprises à titre de prophylaxie aux patients souffrant de crises fréquentes ou qui ont subi des lésions organiques majeures (par exemple du cerveau) ou qui présentent des études Doppler transcrâniennes anormales. L'objectif est de supprimer la production d'Hb S sur une période de plusieurs mois voire plusieurs années. La surcharge en fer, mieux évaluée par le nombre total d'unités transfusées et de fer hépatique (et peut nécessiter une thérapie de chélation du fer), et l'allo-immunisation contre le don de sang sont des problèmes courants. ● L'hydroxycarbamide peut augmenter les taux d'Hb F et améliorer l'évolution clinique des enfants ou des adultes. Il est administré aux personnes atteintes d'une maladie grave ou modérément sévère, par ex. qui connaissent au moins trois crises douloureuses chaque année. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. ● Transplantation de cellules souches o Peut guérir la maladie, avec 80% sans maladie. Le taux de mortalité est inférieur à 10%. o N'est indiquée que dans les cas les plus graves

Answer 109

L'hémoglobine C (HbC), transmission de la maladie de manière autosomique récessive (se manifeste chez les patients porteurs de deux allèles altérés du gènes). ● Hémoglobine anormale résultant d'une mutation génétique conduisant à la substitution d'un résidu de glutamate par un résidu de lysine en position 6 de la séquence de la sous-unité β-globine (gène HBB sur chromosome 11) o Défaut commun en Afrique de l’ouest ● Peut se présenter à o L’état homozygote (HbCC) OU o L’état hétérozygote (HbSC (cohéritence de S et C), HbAC) ● Cette forme d'hémoglobine mutée réduit la plasticité des érythrocytes, provoquant une hémoglobinopathie généralement asymptomatique, hormis chez les homozygotes, pour lesquels elle demeure malgré tout bénigne. ÉLÉMENT ORIENTANT VERS UN DIAGNOSTIC État homozygote ● Splénomégalie légère à modérée ● Anémie hémolytique légère (Range : 10 to 11 g/dL) ● Un excès d’hémoglobine C est susceptible de réduire le nombre et la taille des érythrocytes dans le sang ● Résulte en une déshydratation des globules rouges, donc en une ↑ du TGMH (Source : UpToDate) ● Microcytose légère, ↑ bilirubine indirecte (Source : Williams of Hematology)

Answer 110

● Cellules cibles : Formation marquée chez les homozygotes o Cellules de forme rhomboïdale et microsphérocytes ● Chez les porteurs hétérozygotes : très peu de cellules cibles

Answer 111

``` ● Variété de maladie chronique inflammatoire (ex. de type auto-immune) o Infectieuses (abcès pulmonaire, tuberculose, ostéomyélite, pneumonie, endocardite bactérien) o Non-infectieuses (arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé et autres maladies du tissus conjonctif, sarcoïdose, maladies inflammatoires de l’intestin, maladies du foie) ``` ● Maladies malignes o Carcinome, lymphome, sarcome

Answer 112

● Indices et morphologies des globules rouges : Normochrome, normocytaire ou légèrement hypochrome a. Volume globulaire moyen (VGM) rarement < 75 fL ● Anémie légère et non-progressive a. Hémoglobine rarement < 90g/L b. Sévérité est relié à la sévérité de la maladie ● Le fer sérique et la capacité totale de fixation du fer (TIBC) sont diminués ● La ferritine sérique est normale ou augmentée ● Le stockage du fer dans la moelle osseuse (réticuloendothélial) est normal, mais le fer des érythroblastes est diminué

Answer 113

Relié à une diminution du relâche de fer des macrophages au plasma 🡺 Dérangement systématique de l’homéostasie du fer o Le fer demeure dans les macrophages qui résident dans les tissus (ex. moelle osseuse, foie, rate), ce qui peut être reflété par l’augmentation de ferritine sérique o Il y a un blocage dans le transfert du fer vers le plasma o Ainsi, en raison de la diminution de la disponibilité du fer, l’érythropoïèse est déficiente en fer Causé par : ● Niveaux élevés d’hepcidine sérique o En raison de l’induction de la transcription du gène d’hepcidine par les cytokines o L’hepcidine empêche l’absorption du fer dans l’intestin et la sortie du fer des macrophages ● Réduction de la longévité des globules rouges ● Réponse d’érythropoïétine inappropriée à l’anémie o En raison de l’effets de cytokines (ex. IL-1) et de facteur de nécrose tumorale (TNF) L’anémie est souvent accompagnée d’une élévation du taux de sédimentation d’érythrocyte et de la protéine C-réactive (CRP) La pathogénèse peut être plus complexe dépendant de certains types d’infections chroniques. Par exemple, on peut penser au virus du VIH qui peut directement infecter les cellules progénitrices hématopoïétiques, ou le paludisme qui détruit les globules rouges circulants.

Answer 114

● En traitant la maladie sous-jacente de l’anémie ● Ne correspond pas à une thérapie du fer, malgré le faible taux de fer sérique ● Des injections d’érythropoïétine peuvent améliorer l’anémie dans certains cas (ex. cancer, arthrite rhumatoïde)

Answer 115

● Déficience en fer, vitamine B12 ou d’acide folique (vitamine B9) ● Insuffisance rénale ● Insuffisance médullaire (de la moelle osseuse) ● Hypersplénisme ● Anomalie endocrine ● Anémie leuco-érythroblastique

Answer 116

● Une anémie normocytaire est présente chez la majorité des patients avec une insuffisance rénale chronique o Généralement, il y a une diminution de 20 g/L en niveau d’hémoglobine pour chaque augmentation de 10 mmol/L de l’urée dans le sang. ● L’insuffisance rénale mène à une sécrétion d’érythropoïétine déficitaire, nuisant à la production de globules rouges o Les niveaux d’érythropoïétines plasmatiques sont généralement plus bas que d’autres patients avec une anémie comparable non-urémique, étant donné que les reins sont la source de production d’érythropoïétine la plus importante ● Durée de vie de globules rouges diminuée de façon variable ● En cas d’urémie sévère (et d’autres composants qui sont normalement éliminés par les reins) o Les globules rouges montrent des anomalies telles que de l’acanthocytose (déformation de la membrane, morphologie d’épines; « spicules ») et des échinocytes (déformation de la membrane, morphologie d’épines mais de façon plus nombreuse et réparties également; « burr cells ») ● Élévation de 2,3-DPG des globules rouges en réponse de l’anémie et de l’hyperphosphatémie (élévation de phosphate dans le sang) o Cause une diminution de l’affinité d’oxygène  décalage de la courbe de dissociation hémoglobine-oxygène vers la droite o Effet exacerbé par l’acidose urémique

Answer 117

● Anémie des « maladies chroniques » ● Déficience de fer par : o Perte de sang pendant la dialyse o Saignement en raison d’une fonction inadéquate des plaquettes ● Déficience d’acide folique chez certains patients en dialyse chronique ● Les patients avec une maladie rénale polykystique gardent généralement la fonction de production d’érythropoïétine et ont une anémie moins sévère pour le dégrée d’insuffisance rénale

Answer 118

● L’érythropoïétine corrige l’anémie chez les patients en dialyse ou en insuffisance rénale chronique o En tenant compte que la déficience de fer et d’acide folique, en plus des infections, sont corrigées Hors objectif: ● Dosage d’érythropoïétine requiert généralement 50-150 unités/kg ● Donné 3x par semaine avec une hémoglobine cible de 120 g/L ● Maintenance de 75 unités/kg/semaine en sous-cutané est typique. ``` ● Complications : o Symptômes de grippe transitoire initiale o Hypertension o Coagulation des lignes de dialyse o Crises (rare) ``` ● Mauvaise réponse du traitement peut être causée par : o Déficience de fer ▪ Corrigé par exemple par du fer intraveineux ▪ Vu par ferritine sérique basse, le pourcentage de capacité totale de fixation du fer (TIBC) et une augmentation en % de globules rouges hypochromes dans le sang o Déficience d’acide folique o Infection o Hyperparathyroïdie

Answer 119

● Se produit chez 30-50% des patients avec une insuffisance rénale chronique et est marqué chez des patients avec une insuffisance rénale aiguë o Caractérisé par une tendance au saignement avec des purpuras et des saignements GI ou utérins ● Importance du saignement relié au degré de thrombocytopénie et est associé avec une fonction anormale des plaquettes ou de la fonction vasculaire o Peut être réversible par dialyse ● Le saignement peut aussi être atténué par la correction de l’anémie par l’érythropoïétine La thrombocytopénie médiée par des complexes immuns peut se produire chez des patients avec une néphrite aigüe, un lupus érythémateux disséminé, la périartérite nouseuse et en suivant une allogreffe rénale

Answer 120

Ces effets délétères se développent chez les patients souffrant d’anémie chronique qui ont besoin de transfusions sanguines régulièrement. 500 ml de sang transfusé contient environ 250mg de fer. Une surcharge en fer est inévitable sauf si un chélateur de fer est donné. En plus, souvent l’absorption du fer de la nourriture est augmentée chez les patients souffrant de -thalassémie majeure et autres anémies secondaires érythropoïèse inefficace à cause du niveau bas inapproprié d’hepcidine. Un dépôt excessif de fer dans les tissus peut amener à des dommages sérieux aux organes, surtout au cœur, foie et aux organes endocriniens. Le fer endommage le foie et les organes endocriniens : ● Échec de croissance ● Retard ou absence de la puberté ● Diabète ● Hypothyroïdie ● Hypoparathyroïdie Pigmentation de la peau secondaire à un excès de mélanine et apparence gris ardoise secondaire à l’hémosiderine. Les effets les plus délétères du foie sont au niveau du cœur : ● Mort peut survenir à cause d’arythmies ou d’insuffisance cardiaque congestive T2*MRI est une mesure précise du chargement en fer cardiaque et hépatique.

Answer 121

``` Perte de sang chronique Uterine Gastrointestinal AINS Augmentation des apports Grosesse Prématurité Croissance Mauvaise diète ```

Answer 122

Tuberculose Ostomyelite Pneumonie Endocardite bactérienne

Answer 123

Arthrite rhumatoide Lupus Sarcoidose

Answer 124

Carcinome, lymphome, myelome

Answer 125

``` DMT-1 HCL, vitamine C Fer hemique Fer ferreu 2 Sucre Reduction hepcidin Erythropoiese inefficace Grossesse ```

Answer 126

``` Fer inorganique Fer ferrique 3 Anti acide, sécrétion pancréatique Tea Augmentation de hepcidin Diminution de l’erythropoiese inflammation ```