APP 3 - Hémostase Flashcards
- DÉCRIRE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE ET SA RÉGULATION.
PRODUCTION DES PLAQUETTES
Le mégacaryocyte mature par une réplication endomitotique synchrone, c’est- à-dire une réplication d’ADN en absence de division nucléaire ou cytoplasmique. Donc, la cellule grossit et grossit, les lobes nucléaires ↑ par multiples de 2.
On note aussi des invaginations de la membrane plasmique, appelée membrane de démarcation, qui évolue dans le développement du mégacaryocyte pour former un réseau « hautement branché». Ils aquièrent aussi un cytoplasme granulaire.
Les mégacaryocytes matures …
- Sont TRÈS GROS
- Ont un noyau unilobaire non centré (genre collé sur la membrane)
- Ont un ratio noyau : cytoplasme bas
Les plaquettes sont produites dans la moelle osseuse par la fragmentation des extensions cytoplasmiques des mégacaryocytes, donnant ainsi chacun entre 1000 et 5000 plaquettes. Les plaquettes sont ensuite relâchées à travers l’endothélium des niches vasculaires de la moelle osseuse où sont les mégacaryoctes.
- DÉCRIRE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE ET SA RÉGULATION.
La mégakaryopoïse prend combien de temps?
Quelle est la durée de vie d’une plaquette?
Il faudrait 10 jours entre la différentiation des cellules souches et la production de plaquettes.
● La durée de vie d’une plaquette est de 7-10 jours
- DÉCRIRE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE ET SA RÉGULATION.
Ou sont stockées le 1/3 des plaquettes?
Environ le tiers des plaquettes sont stockées dans la rate (il peut y avoir jusqu’à 90% des plaquettes stockées dans la rate lors d’une splénomégalie sévère)
- DÉCRIRE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE ET SA RÉGULATION.
Quelles sont les étapes de la mégakaryopoiese?
● Les cellules souches hématopoïétiques se différencient cellules progénitrices myéloïdes (CFU-GEMM)
● Les cellules progénitrices myéloïdes (multipotente) se différencient en cellules précurseurs des plaquettes (BFU-MK et CFU-MK)
● Les cellules précurseurs (unipotente) se différencient en mégaloblaste/mégacaryoblaste (cellule précurseur des mégacaryocytes)
● Le mégaloblastes se différencient en mégacaryocytes matures
o Au stade d’environ 8 noyaux (3 cycles de réplication de l’ADN) : il y a granulation du cytoplasme du mégacaryocyte
o Les plaquettes sont générées suite à la fragmentation des extensions cytoplasmiques du mégacaryocyte
- DÉCRIRE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE ET SA RÉGULATION.
RÉGULATION DE LA MÉGAKARYOPOÏÈSE
Par quelle hormone? D’où provient-elle? De quelle façon est-elle produite? Quel est le taux normal de plaquettes?
● La thrombopoïétine (TPO) est le principal régulateur de la thrombopoïèse
o La TPO est produite :
● Par le foie (95% de la TPO produite) et les reins
● À 50% de manière constitutive
● À 50% en réponse à la destruction des plaquettes
● Son niveau plasmatique dépend de sa liaison aux plaquettes et aux mégacaryocytes
o Elle augmente le nombre et le taux de maturation des mégacaryocytes en se liant au récepteur c-MPL à la surface des mégacaryocytes
o Les plaquettes possèdent également le récepteur c-MPL : elles peuvent lier la TPO pour l’éliminer de la circulation sanguine entraîne une diminution de la production de plaquette (rétroinhibition)
● Les niveaux de TPO sont :
▪ Élevés lors d’une thrombocytopénie
▪ Bas lors d’une thrombocytose
o La synthèse de la TPO augmente sous l’effet de l’IL-6 (en contexte inflammatoire)
o La durée de vie des plaquettes est régulée par le ratio de BAX (pro-apoptotique) et BCL-2 (anti-apoptotique)
Normalement 150-450 x 10^9 par litre.
- DÉCRIRE LA STRUCTURE DE LA PLAQUETTE, LES ANTIGÈNES DE SURFACE ET LES DIFFÉRENTES FONCTIONS PLAQUETTAIRES.
STRUCTURE DES PLAQUETTES
Elles sont très petites et de formes discoides. Les glycoprotéines de surface sont très importantes dans les réactions d’adhésion et d’agrégation plaquettaire (étapes initiales de la formation du clou plaquettaire : hémostase primaire) :
- GPIa : Adhésion au collagène de l’endothelium
- GPIb : Adhésion au facteur von Willebrand (le GPIb des plaquettes se lie au vWF qui interagit avec le collagène et la couche sous-endothéliale)
- GPIIb-IIIa : Adhésion au facteur von Willebrand et son site de liaison est aussi le récepteur du fibrinogène
Les phospholipides de la membrane sont très importants dans la conversion de certains facteurs de coagulation :
- X -> Xa
- Prothrombine (facteur II) -> thrombine (facteur IIa)
La plaquette contient 3 types de granules :
- Granules α : Facteur de coagulation, facteur de von Willebrand, PDGF (prolifération du muscle lisse pour réparation tissulaire)
- Granules denses : ADP/ATP, sérotonine (vasoconstriction), calcium (Activation plaquettaire)
- Lysosome : Enzymes hydrolytiques
Les plaquettes sont aussi riches en protéines de signalement et en protéines du cytosquelette, ce qui permet le changement rapide entre la forme quiescente et active.
«Open canalicular system» : Invagination de la membrane plasmique pour former une large surface réactive dans laquelle les protéines plasmatiques de la coagulation peuvent être absorbée sélectivement.
● La membrane plasmique des plaquettes peut s’invaginer vers l’intérieur pour former une large surface réactive (canalicule) qui permet d’augmenter la surface de contact (plaquette-protéines plasmatiques) et les protéines plasmatiques de coagulation peuvent être absorbées sélectivement par les plaquettes
- DÉCRIRE LA STRUCTURE DE LA PLAQUETTE, LES ANTIGÈNES DE SURFACE ET LES DIFFÉRENTES FONCTIONS PLAQUETTAIRES.
ANTIGÈNES PLAQUETTAIRES
Beaucoup de protéines de surface plaquettaires sont d’importants antigènes impliqués dans l’auto-immunité spécifique aux plaquettes. On les a appelé HPA (human platelet antigens) qui…
• Ont 2 allèles pour la plupart (allèle a ou allèle b, par exemple HPA-1a)
Les plaquettes expriment aussi ABO et HLA (human leucocyte antigen) de classe I mais pas de classe II
- DÉCRIRE LA STRUCTURE DE LA PLAQUETTE, LES ANTIGÈNES DE SURFACE ET LES DIFFÉRENTES FONCTIONS PLAQUETTAIRES.
FONCTIONS PLAQUETTAIRES
Fonction principale : Former un bouchon mécanique durant la réponse hémostatique à la lésion vasculaire Plus précisément, la plaquette a 3 fonctions :
- Adhésion : Interaction entre l’endothélium et la plaquette avec l’aide du vWF
- Agrégation : Interaction plaquette-plaquette en stimulant leurs récepteurs GPIIb-IIIa, ce qui permet aux plaquettes de se lier entre elles via le facteur de vWF et le fibrinogène
- Réaction de libération (granules) et d’amplification
Les phospholipides sont seulement nécessaire à l’activation des facteurs X et II, mais on a besoin créer un milieu propice à la cascade de coagulation et cela se fait grâce aux phospholipides.
Charlies:
FACTEUR DE CROISSANCE :
● Le PDGF contenu dans les granules alpha stimule la multiplication des muscles lisses des vaisseaux sanguins → rôle probable dans la réparation tissulaire
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
RÔLE DE LA CELLULE ENDOTHÉLIALE
Habituellement, la cellule endothéliale a un rôle anti-coagulant en faisant la synthèse de
• Prostaglandines
• NO
• Ectonucléotidase CD39 (une ADPase) (ayant des propriétés vasodilatatoires et qui inhibe l’agrégation plaquettaire)
• Thrombomoduline (protéine de surface responsable de l’activation de la protéine C)
• Antithrombine
Le charlies rajoute: a) Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) : activé en même temps que TF lors du bris endothélial pour un contrôle négatif, b) Protéine S, c) Récepteur membranaire C endothélial qui se lie à la Protéine C. La protéine C est activée par la thrombomoduline, qui est sécrétée par la cellule endothéliale. et d) Tissue plasminogen activator : fibrinolyse
La synthèse du facteur tissulaire n’a lieu qu’après l’activation des cellules endothéliales (lésion), alors que son inhibiteur naturel, le TFPI, est également synthétisé.
L’endothélium a un rôle pro-coagulant en faisant la synthèse de
• vWF
• Tissue factor
• Facteur VIII
Agent fibrynolytique
• Activateur du plasminogène
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
- ADHÉSION PLAQUETTAIRE
Des dommage à l’endothélium mettent les plaquettes en contact avec ECM, donc avec vWF qui change de conformation et se lie simultanément au collagène et au récepteur GP1b des plaquettes
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
- ACTIVATION DES PLAQUETTES
L’activation primaire des plaquettes par des agonistes variés (ex : TxA2) entraîne un signal intracellulaire, ce qui cause la libération de ses granules et un changement de conformation.
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
- ACTIVATION DES PLAQUETTES
- Changement de conformation
• Disques à sphères avec extensions cytoplasmiques
• Modifications de sa membrane plasmique
- ↑ des phospholipides négatifs ++ : lieu parfait pour 2 types de réactions dépendantes du calcium dans la cascade de coagulation (qui est l’autre étape)
Ø Ténase : formation du facteur Xa (par IXa, VIIIa et X)
Ø Prothrombinase : formation de la thrombine par Xa, Va et prothrombine (II)
- Changement de conformation du GpIIb/GpIIIa permettant liaison du fibrinogène (augmentation # exprimé)
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
- ACTIVATION DES PLAQUETTES
- Réaction de libération (granules) et d’amplification
- Activation primaire des plaquettes (liaison vWF-plaquette) -> signal intracellulaire -> libération des granules α -> agrégation plaquettaire et stabilisation du caillot
- Libération d’ADP (granules denses) -> promotion de l’activation des plaquettes
- Une réaction secondaire d’amplification de l’activation des plaquettes est initiée par le thromboxane A2 qu’elles produisent (voir schéma à droite), qui est un : vasoconstricteur + active plaquettes avoisinantes + rôle dans l’agrégation
• Donc : L’amplification est médiée par la libération d’ADP et de TxA2, permettant alors une agrégation de plaquettes assez solide pour former le clou plaquettaire (hémostase primaire)
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- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
LES PRINCIPAUX ACTEURS DE LA FORMATION DU CLOU PLAQUETTAIRE (HÉMOSTASE PRIMAIRE) -etapes?
- Vasoconstriction immédiate de l’endothélium lésé, puis contraction réflexe des artérioles voisines, ce qui entraîne un ralentissement local du flot sanguin. Ce dernier permet l’activation des plaquettes et des facteurs de coagulation par le contact avec l’endothélium.
- Adhésion initiale des plaquettes (via les récepteurs GP1a et GP1b) au tissu exposé grâce au vWF (pour GP1b)
- Activation plaquettaire
- Roulement des plaquettes dans le sens du flot sanguin sur les vWF exprimés (avec l’activation des récepteurs GPIIb-IIIa), ce qui solidifie l’agrégation et entasse graduellement les plaquettes -> clou plaquettaire
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
COAGULATION PLASMATIQUE (GÉNÉRATION DE THROMBINE QUI PERMET LA CONVERSION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE)
Suite au clou plaquettaire, il faut solidifier le tout avec de la fibrine. La cellule endothéliale a un rôle primordial dans la coagulation, car elle permet l’initiation de la voie extrinsèque en exposant le facteur tissulaire suite à une lésion de l’endothélium.
Simultanément à l’hémostase primaire, le facteur tissulaire (protéine ubiquitaire dans les vaisseaux sanguins) - n’est normalement pas en contact avec le sang – mais lorsqu’il y a une brèche, le facteur tissulaire entre en contact avec du facteur VIIa et cela déclenche la cascade de coagulation qui s’assemble à la surface d’une cellule (phospholipide) et cela mène à la génération de thrombine. La thrombine est l’enzyme clé qui va changer le fibrinogène en fibrine. La fibrine se polymérise simultanément et crée un filet qui emprisonne et donne de la durabilité aux plaquettes.
Comment ça marche la cascade?
Faisons une analogie et imaginons que le facteur Xa et le facteur II qui flottent sur l’océan. Le facteur Xa aimerait bien transformer le facteur II en facteur IIa, en d’autres mots : on a du facteur II qui aimerait bien se faire transformer en thrombine par du facteur Xa. En analogie, on a deux bateaux qui sont sur l’océan et leur interaction est quasi impossible, ils sont trop loin l’un de l’autre ! Pour qu’ils puissent interagir, ils doivent aller sur le rivage. Le rivage c’est la membrane de phospholipides des plaquettes. Également pour que cela fonctionne ça prend des quais. Les quais sont en l’occurrence le facteur V, le facteur VIII et le facteur tissulaire. Enfin, pour que les bateaux puissent s’amarrer, on a besoin d’amarres et les amarres sont les ions
calciques. Le facteur tissulaire permet au facteur VII d’activer le facteur X. Le facteur VIII permet au facteur IX d’activer le facteur X. Le facteur V permet au facteur X d’activer le facteur II.
Les facteurs VIII, V et le facteur tissulaire sont des cofacteurs protéiques non enzymatiques. Ils agissent comme des récepteurs qui permet à deux autres facteurs de s’assembler ensemble.
Comment ça commence et que ça s’amplifie? Voie intermédiaire.
La bougie d’allumage c’est l’activation du facteur VII par le facteur tissulaire (libéré par l’endothélium) (dans la voie extrinsèque). Normalement dans notre sang on a beaucoup de facteur VII et il y en a toujours 0,5 – 1% qui est déjà activé sous forme de facteur VIIa. Lorsqu’il y a une brèche vasculaire, le facteur VIIa se lie au facteur tissulaire et ainsi il peut changer le facteur X en facteur Xa. C’est comme ça que la coagulation plasmatique se déclenche, ça va débouler jusqu’à la formation de thrombine, mais très peu de thrombine (puisqu’il n’y a pas de cofacteur). Mais il y a assez de thrombine pour activer le facteur V, le facteur VIII et un petit peu du facteur IX, c’est ce qu’on appelle la voie intermédiaire (selon le prof – va permettre l’amplification). À ce moment-là, via la voie intrinsèque, le facteur IX (via le facteur VIIIa qui a été activé durant l’initiation ou la voie intermédiaire) va pouvoir générer beaucoup plus de facteur Xa (via le facteur V qui a été activé durant l’initiation ou la voie intermédiaire) et ça va générer une grosse explosion de thrombine et c’est ça qui va pouvoir changer notre fibrinogène en fibrine.
Donc il y a comme une première activation partielle qui fait qu’il y a une rétroaction positive et c’est cette rétroaction qui fait qu’il y a une formation beaucoup plus grande de thrombine qui va permettre de changer le fibrinogène en fibrine.
Charlies
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
COAGULATION PLASMATIQUE (GÉNÉRATION DE THROMBINE QUI PERMET LA CONVERSION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE)
Initiation :
- TF (exposé et activé par la lésion) se lie avec VII (proconvertine, exprimé sur les fibroblastes, les myocytes paroi vasculaire, microparticules sanguines), formant le complexe TF-VIIa
- TF-VIIa active IX (Christmas) et X (Stuart-Power): IXa et Xa
- Formation de petite quantité de thrombine (T) (sans polymérisation de fibrine)
- Voie extrinsèque rapidement inactivée par le TFPI (Tissue factor pathway inhibitor)
Charlies
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
COAGULATION PLASMATIQUE (GÉNÉRATION DE THROMBINE QUI PERMET LA CONVERSION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE)
Amplification :
- V et VIII sont activés par les petites quantités de thrombine
- IXa et VIIIa → activation suffisante Xa
- Xa forme un complexe avec Va : Xa-Va (complexe pro-thrombinase)
- Xa-Va clive la II (prothrombine) en T (thrombine). En absence de Va, Xa peut quand même cliver prothrombine en thrombine, ce qui va permettre de faire une amplification en amont (voir les encadrés)
- Thrombine clive le fibrinogène en fibrine
- XIIIa stabilise la fibrine.
Charlies
- DÉCRIRE LES ÉTAPES DE LA FORMATION D’UN CAILLOT NORMAL, EN UTILISANT UNE MÉTHODE SCHÉMATIQUE DE LA COAGULATION. INTÉGRER :
COAGULATION PLASMATIQUE (GÉNÉRATION DE THROMBINE QUI PERMET LA CONVERSION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE)
** Thrombine active :
a. XI en XIa (Plasma thromboplastin antecedent)
b. VII-vWF en VIIIa (Antihaemophilic factor)
c. V en Va (Labile factor)
d. XIII en XIIIa (Fibrin-stabilizing / Prekallikrein (Fletcher) / HMWK (Fitzgerald)
Flanc:
- RECONNAÎTRE LE RÔLE DU FOIE DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE COAGULATION.
Quelles sont les différents rôles du foie concernant la coagulation
• Synthèse des facteurs de coagulation via les hépatocytes
- Tous sauf le facteur VIII : Synthétisé par les cellules endothéliales des sinusoides
- Synthèse du fibrinogène
- Synthèse des facteurs de croissance
- Destruction des facteurs de croissance activés
- Synthèse de Thrombopoïétine
Ne font PAS partie des rôles des hépatocytes:
- Facteur de von Willebrand : par les cellules endothéliales et les mégakaryocytes (pas par les hépatocytes)
- Facteur tissulaire : cellules endothéliales
Charlies:
- RECONNAÎTRE LE RÔLE DU FOIE DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE COAGULATION.
La synthèse des facteurs de coagulation est une fonction très importante exercée par le foie. Lors d’une dysfonction hépatique, une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation peut être observé. Une augmentation des temps de coagulation (INR, PT, aPTT) peut être observée selon le degré d’atteinte. Leur diminution en nombre ne signifie pas que le patient est anticoagulé de manière physiologique et par conséquent protégé des thromboses. Le patient peut toujours faire une thrombose!!!!
On peut les catégoriser en 3 groupes :
● Vitamin K dépendent
● Activateur par contact
● Sensible à la thrombine
En phase terminale d’une maladie hépatique, une diminution de la majorité des facteurs procoagulants, ainsi qu’une diminution de la protéine C et de l’antithrombine sont observées. Les facteurs de von Willebrand et le facteur VIII seront toutefois augmentés, car ceux-ci ne sont pas synthétisés par le foie.
Le fibrinogène est synthétisé au foie et le facteur V est celui qui corrèlerait le mieux avec l’état hépatique.
- RECONNAÎTRE LE RÔLE DU FOIE DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE COAGULATION.
On peut les catégoriser en 3 groupes :
● Vitamin K dépendent :
● Vitamin K dépendent : Protéines C et S, Facteur X, IX, VII, II
- RECONNAÎTRE LE RÔLE DU FOIE DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE COAGULATION.
On peut les catégoriser en 3 groupes :
● Activateur par contact:
● Activateur par contact : XI, XII, pré-kallikréine, kinigogàne à haut poids moléculaire
- RECONNAÎTRE LE RÔLE DU FOIE DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE COAGULATION.
On peut les catégoriser en 3 groupes :
● Sensible à la thrombine:
● Sensible à la thrombine : V, VIII, XIII, fibrinogène
Quels sont les différents rôles de la thrombine?
Activation de plaquettes
Inhibition de la fibrinolyse
Activation du facteur V en facteur Va
Activation du facteur VIII en facteur VIIIa
Inflammation
Activation de la protéine C
Activation du facteur XI
Activation du facteur XIII et stabilisation (le facteur XIII agit au niveau de la dernière étape de la cascade de coagulation et stabilisant la fibrine produite à partir du fibrinogene)
Conversion du fibrinogène en fibrine permettant de cimenter le clou plaquettaire
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE K : SOURCES, SYNTHÈSE, ABSORPTION ET RÔLE (FACTEURS II, VII, IX, X, PROTÉINES C ET S).
SOURCES ALIMENTAIRES
Les sources en Vitamine K sont très répandues dans la nature.
- Origine végétale : dans les légumes verts feuillus (épinards, broccoli, choux de bruxelles).
- Origine animale : dans les viandes, les huiles de poisson, le lait et ses dérivés.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE K : SOURCES, SYNTHÈSE, ABSORPTION ET RÔLE (FACTEURS II, VII, IX, X, PROTÉINES C ET S).
SYNTHÈSE
La vitamine K est principalement synthétisée par quoi?
les bactéries intestinales
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE K : SOURCES, SYNTHÈSE, ABSORPTION ET RÔLE (FACTEURS II, VII, IX, X, PROTÉINES C ET S).
ABSORPTION
La vitamine K est absorbée par l’intestin grêle avec les lipides alimentaires (nécessite sels biliaires et pancréatiques) et est transportée par les chylomicrons. Dans l’organisme, les réserves de vitamine K sont très faibles et doit donc être apportée régulièrement par l’alimentation. Cependant, le cycle de mise en réserve est rapide.
Les lieux de stockage sont : le foie (associée aux VLDV et distribuée aux tissus par les LDL), les surrénales, les poumons, la moelle osseuse, les reins et les ganglions.
Pour bien fonctionner la vitamine K a besoin des sels biliaires du foie, donc en cas d’insuffisance hépatique/manque de production de sels biliaires cela peut créer une déficience en vitamine K.
Charlies:
Absorbée dans l’intestin grêle, elle gagne l’hépatocyte où elle est réduite par oxydo-réduction, qui lui permettra d’agir sur la gamma-carboxylation des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. (voir Fig 26.7)
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE K : SOURCES, SYNTHÈSE, ABSORPTION ET RÔLE (FACTEURS II, VII, IX, X, PROTÉINES C ET S).
SYNTHÈSE
- RÔLE
Par exemple, on a de l’ADN du facteur VII qui va faire de l’ARN messager et puis qui va faire sa chaine d’acide aminé. À un de ses bouts elle va avoir plusieurs acide glutamique, mais l’acide glutamique a seulement une seule charge négative. C’est sous l’action d’une carboxylase qui dépend de la vitamine K que les acides glutamiques de la chaine du facteur VII vont être gamma-carboxyler et cela va leur permettre d’avoir deux charges négatives ce qui va leur permettre à nos bateaux d’amarrer.
La vitamine K est un cofacteur nécessaire à la fonction de
- Protéine S et protéine C : Ce sont des inhibiteurs des facteurs de coagulation V et VIII. Il y aurait alors un effet pro- thrombotique dans les 1ers jours de l’utilisation de médicament anti-vitamine k
- Facteurs de coagulation :
- II, VII, IX, X
- Vitamine K carboxylase : enzyme qui permet la maturation des facteurs en carboxylant les résidus Glu des protéines en résidus acide gamma-carboxyglutamique (Gla) qui ont la propriété de fixer le calcium
- Cofacteur nécessaire : K Hydroquinone→K epoxide (simultanément)
Charlies
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE K : SOURCES, SYNTHÈSE, ABSORPTION ET RÔLE (FACTEURS II, VII, IX, X, PROTÉINES C ET S).
SYNTHÈSE
- RÔLE
Alors que la vitamine K est requise pour des processus procoagulatoires (Facteurs II, VII, IX, X) et anticoagulatoires (protéines C et S), le phénotype d’une déficience de vitamine K, ou l’effet du Warfarine sur la coagulation, est quoi?
Alors que la vitamine K est requise pour des processus procoagulatoires (Facteurs II, VII, IX, X) et anticoagulatoires (protéines C et S), le phénotype d’une déficience de vitamine K, ou l’effet du Warfarine sur la coagulation, est le saignement (anticoagulation).
- DÉCRIRE L’ACTION DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION : PROTÉINES C, PROTÉINE S, ANTITHROMBINE.
Antithrombines
Inhibent la thrombine + facteurs IXa à XIIa
Antithrombine III à se lie avec son cofacteur « heparin-like molecules» sur les © endothéliales
- DÉCRIRE L’ACTION DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION : PROTÉINES C, PROTÉINE S, ANTITHROMBINE.
Protéine C et Protéine S
Dépendantes de la vitamine K
Complexe qui inactive les cofacteurs Va et VIIIa
Protéine S est le cofacteur de la protéine C
La thrombomoduline active la protéine C
Prévient la formation subséquente de thrombine
La protéine C activé améliore la fibrinolyse
- DÉCRIRE L’ACTION DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION : PROTÉINES C, PROTÉINE S, ANTITHROMBINE.
TFPI (tissue factor pathway inhibitor) (hors objectif)
Sécrété par © endothéliales -> inactive facteur Xa et le complexe facteur tissulaire(III)-facteur VIIa
Charlies
- DÉCRIRE L’ACTION DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION : PROTÉINES C, PROTÉINE S, ANTITHROMBINE.
L’hémostase secondaire est un processus hautement régulé et consiste en une balance parfaitement équilibrée entre activité anticoagulante et activité pro-coagulante.
La protéine C et S sont des inhibiteurs physiologiques des cofacteurs V et VIII. La protéine C est elle-même activée par l’activité de la thrombine. La protéine S joue un rôle de cofacteur pour la liaison de la protéine C activée à la surface des plaquettes.
La protéine C permet aussi la fibrinolyse.
Elle est sujette à une inactivation par l’antithrombine. En plus de son action délétère sur la protéine C, elle permet d’inactiver directement la thrombine et les autres facteurs sérine protéase suivants : IXa, Xa, XIa.
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
def fibrinolyse
Fibrinolyse : Processus de destruction normale qui rentre dans le système de coagulation et consiste en la modération du thrombus par la dissolution des caillots de fibrine sous l’action de la plasmine. Par ce mécanisme, la fibrinolyse diminue la quantité de fibrine dans le sang, par conséquent contribue à protéger l’organisme contre les risques de thrombose (caillot de sang).
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
La fibrinolyse est principalement faite quelle molecule? Elle peut defaire quoi?
La fibrinolyse se fait surtout par la plasmine, qui peut défaire la fibrine, le fibrinogène, le facteur V et VIII et plusieurs autres protéines. La protéine C activé stimule la fibrinolyse en détruisant les inhibiteurs de la TPA.
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
La transformation plasminogène -> plasmine est possible grâce à certaines enzymes:
- Facteurs XII
- Activateurs de plasminogène
- t-PA (tissue plasminogen activator) est le plus important -> synthétisé par les cellules endothéliales
- u-PA (urokinase-like plasmin activator)
- Streptokinase (bactérien)
Charlies:
● Activation de la plasmine:
○ C’est le plasminogène qui est converti en plasmine (protéase sérine) par des facteurs intrinsèques ou extrinsèques :
▪ Facteurs intrinsèques (cellules endothéliales du vaisseau):
– Facteur XIIa
– Kallikréine
▪ Facteurs extrinsèques (tissus) : → utilisés en Tx
– Urokinase (dans l’urine) (u-PA)
– Streptokinase (bactérien)
– Activateur du plasminogène tissulaire (t-PA) (SURTOUT)
➔ Principal activateur
➔ Il est synthétisé et stocké par les cellules endothéliales des vaisseaux et libéré sous l’influence du stress, de l’exercice physique, de l’anoxie, de la stase, de l’acidose, de l’adrénaline. Il a une grande préférence à se lier à la fibrine et d’activer le plasminogène déjà sur la fibrine pour la fibrinolyse. Ainsi, la « dépendance » de la t-PA pour la fibrine fait que l’effet fibrinolytique est concentré localement là où il y a de la fibrine.
➔ Il localise la formation de plasmine proche d’un caillot
➔ La protéine C contribue à l’effet de la plasmine en inhibant les inhibiteurs de la t-PA plasmatiques.
● Fonctions de la plasmine :
○ Digère : la fibrine, fibrinogène, facteurs V et VIII afin de modérer la taille du thrombus jusqu’à le détruire
▪ Les débris de fibrinolyse (FDPs) peuvent par la suite agir comme de faibles anticoagulants, en inhibant la formation de thrombine et la polymérisation de fibrine.
▪ La plasmine libre est rapidement inactivée pour ne pas faire de dommages, elle qui détruit tous les thrombus.
Charlies:
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
RÉGULATION DE LA FIBRINOLYSE
Il est nécessaire de réguler la fibrinolyse pour éviter de trop détruire le thrombus → équilibre entre la formation et la destruction du thrombus
Facteurs pro-thrombus/ Inhibiteurs de la fibrinolyse (de la plasmine) vs Facteurs anti-thrombus / Pro-fibrinolyse :
Charlies:
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
RÉGULATION DE LA FIBRINOLYSE
Facteurs pro-thrombus/ Inhibiteurs de la fibrinolyse (de la plasmine):
● Inhibiteurs des activateurs de plasminogène (PAI) :
− Sécrétés par les cellules endothéliales
− Bloquent la fibrinolyse et ont un effet pro-coagulant au final
● α-antiplasmine circulante :
− Se lie à la plasmine libre et l’inactive (donc inhibe la fibrinolyse)
● Thrombine :
− Inhibe indirectement la fibrinolyse en activant la TAFI (Thombin-activated fibrinolysis inhibitor qui protège contre la dégradation de la fibrine).
Charlies:
- RECONNAÎTRE LE SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE ET SES COMPOSANTES.
RÉGULATION DE LA FIBRINOLYSE
Facteurs anti-thrombus / Pro-fibrinolyse :
● Produits de dégradation de la fibrine (FDP) – inhibent la thrombine
● Protéine C :
− Stimule la fibrinolyse en détruisant les inhibiteurs de la t-PA.
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
HÉMOSTASE PRIMAIRE
Des désordres vasculaires et des plaquettes (de l’hémostase primaire) tendent à être associés avec des saignements des membranes muqueuses et dans la peau. (Hémostase primaire : plaquettes, FvW)
- Les troubles vasculaires sont caractérisés par des ecchymoses faciles et des saignements spontanés dans les petits vaisseaux.
Ø Le problème vient soit des vaisseaux eux-mêmes ou du tissu conjonctif péri-vasculaire.
Ø Sites de saignements superficiels : Peau (pétéchies/ecchymoses) et membranes muqueuses
Ø Les défauts vasculaires peuvent être héréditaires ou acquis
- Les troubles des plaquettes peuvent être dues à un manque de plaquette ou à une thrombopathie.
Ø Ils sont caractérisés par un purpura spontané de la peau, des hémorragies muqueuses et un saignement prolongé après un traumatisme. (épitaxie, ménorragie)
- Maladies liées :
Ø Maladie du FvW
Thrombopathies hériditaires (rare) vs Thrombopathies acquises (fréquentes)
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
HÉMOSTASE PRIMAIRE
Thrombopathies hériditaires (rare):
Ø Thrombasthénie de Glanzmann (déficit en GP IIb/IIIa)
Ø Maladie de Bernard-Soulier (GPIb)
Ø Déficit primaire de la sécrétion granulaire
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
HÉMOSTASE PRIMAIRE
Thrombopathies acquises (fréquentes):
Ø Médicaments anti-plaquettaires (aspirine, clopidogrel)
Ø Syndrome myelodysplasiques et myeloprolifératif (souvent baisse du nombre et de la fonction aussi. Peut avoir en même temps une thrombopathie et une thrombocytopénie)
Ø Urémie (souvent patient sous dialyse)
CHARLIES
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
DÉSORDRES VASCULAIRES – HÉMOSTASE PRIMAIRE
● Groupe hétérogène de condition
● Caractérisés par des saignements faciles et spontanés des petits vaisseaux sanguins
● L’anomalie se trouve directement dans les vaisseaux ou dans les tissus conjonctifs périvasculaires
● Les saignements sont principalement sur la peau et produisent des pétéchies, des ecchymoses ou les deux, mais peuvent provenir de la membrane des muqueuses (sites de saignement superficiels)
● Le temps de saignement et les tests d’hémostase sont généralement normaux
● Causes des désordres vasculaires peuvent être acquis ou héréditaires
o Troubles héréditaires :
- Télangiectasie hémorragique héréditaire
- Syndrome de Ehlers-Danlos → Désordre des tissus conjonctif (défaut dans le collagène)
- Hématome caverneux géant → entraine un CIVD
o Troubles acquis :
- Ecchymose facile simple → condition bénigne
- Purpura sénile → atrophie des tissus de support des vaisseaux sanguins
- Purpura associé aux infections → dommage aux vaisseaux fait par le microorganisme, par un CIVD ou par la formation de complexes immuns
- Syndrome de Henoch-Schönlein → vasculite médiée par des IgA
- Scorbut → le manque de vitamine C entraine un défaut dans le collagène
- Purpura stéroïdien → défaut dans les tissus de support vasculaire causé par des hormones stéroïdiennes
CHARLIES
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
THROMBOCYTOPÉNIE – HÉMOSTASE PRIMAIRE
● Caractérisé par du purpura spontané sur la peau, des hémorragies des muqueuses et des saignements prolongés suite à un trauma
● Causes des thrombocytopénies :
o Échec dans la production des plaquettes : cause la plus commune → fait partie d’une cause générale de dysfonction de la moelle osseuse
- Dépression sélective des mégacaryocytes :
▪ Lors de maladie congénitale rare
▪ Par certaines drogues et infections virales - Dysfonction générale de la moelle osseuse :
▪ Par certaines drogues cytotoxiques ou radiothérapie
▪ Lors d’anémie aplasique, leucémie, syndrome myélodysplasique, myélofibrose, myélome multiple, anémie mégaloblastique
▪ Lors d’une infection au VIH
▪ Lors d’une infiltration de la moelle osseuse
o Utilisation excessive des plaquettes :
- Réaction immunitaire :
▪ Lors de réaction auto-immune
▪ Lors de réaction idiopathique
▪ Associée à un lupus systémique érythémateux, d’une leucémie lymphocytique chronique ou un lymphome
▪ Lors d’infection
▪ Induite par certaine drogue (comme l’héparine)
▪ Suite à une transfusion - Lors d’un CIVD
- Lors d’un purpura thrombotique thrombocytopénique
o Distribution anormale des plaquettes :
- Lors d’une splénomégalie
o Dilution des plaquettes :
- Lors d’une transfusion massive
CHARLIES
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
DÉFAUT DANS LA FONCTION DES PLAQUETTES – HÉMOSTASE PRIMAIRE
● Caractérisé par du purpura spontané sur la peau, des hémorragies des muqueuses et des saignements prolongés suite à un trauma
● Causes de la dysfonction des plaquettes :
o Troubles héréditaires :
- Thrombasthénie (maladie de Glauzmann) → mutation dans le GPIIb/IIIa
- Syndrome de Bernard-Soulier → mutation dans le GPIb
- Storage pool disease → manque de certaines granules de sécrétion
o Troubles acquis :
- Traitement antiplaquettaire → aspirine, dipyridamole, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
- Hyperglobulinémie → associée au myélome multiple et interfère avec l’agrégation des plaquettes
- Syndrome myélodysplasique et maladie myéloproliférative
- Urémie
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
HÉMOSTASE SECONDAIRE (COAGULATION)
- manifestations cliniques?
- causes héréditaires?
- causes acquises?
Des désordres de la coagulation (manque facteur coagulation)
- Sites de saignements profonds : articulation et tissus mous
- Les troubles héréditaires comprennent l’hémophilie A (Déficience du facteur VIII), l’hémophilie B (Maladie de Christmas, déficience du facteur IX) et la maladie de Von Willebrand type 3 (à cause VIII)
- Les troubles acquis impliquent souvent plusieurs déficiences en facteurs de coagulation :
Ø Déficience en vitamine K
Ø Maladie hépatique
Ø Coagulation intravasculaire disséminée
Ø Manque de coagulation causée par les anticorps
Ø Syndrome de transfusion massive
CHARLIES
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
COAGULATION DÉFECTUEUSE – HÉMOSTASE SECONDAIRE
● Sites de saignement profonds (articulations et tissus mous
● Causes de la dysfonction de la coagulation :
o Troubles héréditaires :
- Hémophilie A → déficience en facteur VIII
- Hémophilie B → déficience en facteur IX
- Maladie de vWF
o Troubles acquis :
- Déficience en vitamine K (↓ II, VII, IX et X)
- Maladies hépatiques
- CIVD (consommation +++ plaquettes et facteurs de coagulation)
- Déficience de la coagulation causée par des anticorps → anticorps qui cible des facteurs de la coagulation
- Syndrome de la transfusion massive (les facteurs sont alors trop dilués)
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Le patron des saignements permettent de prédire la cause :
● Des désordres vasculaires ou de plaquettes sont plus associés à un saignement des muqueuses et dans la peau
● Des désordres dans la coagulation sont plus associés à un saignement profond dans les articulations et les tissus mous
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Dites si le saignement suivi est fréquent ou non dans les
- Maladies affectant la paroi des vaisseaux et ou les plaquettes (Hémostase primaire)
- Maladies affectant les facteurs de coagulation (Désordres de coagulation)
Saignement muqueux
Hémostase primaire: commun
Désordres de coagulation: rare
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Dites si le saignement suivi est fréquent ou non dans les
- Maladies affectant la paroi des vaisseaux et ou les plaquettes (Hémostase primaire)
- Maladies affectant les facteurs de coagulation (Désordres de coagulation)
Pétéchies/Purpura
Hémostase primaire: commun
Désordres de coagulation: rare
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Dites si le saignement suivi est fréquent ou non dans les
- Maladies affectant la paroi des vaisseaux et ou les plaquettes (Hémostase primaire)
- Maladies affectant les facteurs de coagulation (Désordres de coagulation)
Hématomes profonds
Hémostase primaire: rare
Désordres de coagulation: caractéristique
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Dites si le saignement suivi est fréquent ou non dans les
- Maladies affectant la paroi des vaisseaux et ou les plaquettes (Hémostase primaire)
- Maladies affectant les facteurs de coagulation (Désordres de coagulation)
Saignement d’une coupure de la peau
Hémostase primaire: persistant
Désordres de coagulation: minimal
- IDENTIFIER LES DÉSORDRES ENTRAINANT DES SAIGNEMENTS ET DISTINGUER LEURS MANIFESTATIONS (HÉMOSTASE PRIMAIRE VERSUS COAGULATION).
MANIFESTATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES
Dites si le saignement suivi est fréquent ou non dans les
- Maladies affectant la paroi des vaisseaux et ou les plaquettes (Hémostase primaire)
- Maladies affectant les facteurs de coagulation (Désordres de coagulation)
Sex du patient
Hémostase primaire: pas d’influence
Désordres de coagulation: Touche >80% des hommes
- RECONNAÎTRE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE VON WILLEBRAND, LA TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET LES ANOMALIES DIAGNOSTIQUES AU LABORATOIRE. ABORDER LE TRAITEMENT DE FAÇON SOMMAIRE.
PHYSIOPATHOLOGIE
Le facteur de Von Willebrand est produit dans quelles cellules?
endothéliales et les mégacaryocytes.
- RECONNAÎTRE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE VON WILLEBRAND, LA TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET LES ANOMALIES DIAGNOSTIQUES AU LABORATOIRE. ABORDER LE TRAITEMENT DE FAÇON SOMMAIRE.
PHYSIOPATHOLOGIE
Quels sont les rôles facteur de Von Willebrand?
• Stimuler l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium et aux autres plaquettes (aggrégation plaquettaire). En effet, il forme un pont entre le collagèe de la paroi et le GPIb de la membrane plaquettaire. Pour se faire, il se déroule pour devenir un multimère (ceux de haut poids moléculaire sont les plus efficaces).
• Transporter le facteur VIII en le protégeant d’une destruction prématurée.
- C’est ce qui expliquer la déficience en VIII dans le VWD
