APP 6 - Lymphome Flashcards

Question

3. DÉCRIRE LE SYSTÈME IMMUNITAIRE CELLULAIRE ET HUMORAL, SES COMPOSANTES, DE MÊME QUE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE NORMALE.** SAVOIR EN GROS PAS BESOIN D’ALLER DANS LES DÉTAILS*** SYSTÈME IMMUNITAIRE HUMORAL

Answer 1

Le système immunitaire humoral agit contre les bactéries et les virus se trouvant sous forme libre (pas dans une cellule) dans les liquides du corps humain. Les lymphocytes B naïfs qui quittent la moelle osseuse sont au repos, ne se divisant pas. Ils circulent dans le système lymphatique, attendant de rencontrer un antigène par leur BCR (immunoglobuline présent à la surface du LB). Quelques antigènes (polysaccharides) peuvent provoquer une réponse T-indépendante sur les lymphocytes B. Par contre, la plupart du temps, pour que le lymphocyte B soit activé et produise une réponse efficace, il a besoin de l’aide de lymphocytes T spécifiques. Dans le follicule des organes lymphoides secondaires, les centres germinatifs résultent d'une réponse continue à la stimulation antigénique. Ils consistent en cellules dentritiques folliculaire qui sont remplis d’antigènes, de lymphocytes B et de lymphocytes T activés qui ont migrés à partir de la zone T. Les lymphocytes B en prolifération se déplacent dans la «dark zone» du centre germinal, où les lymphocytes B sont appelés centroblastes. Ces centroblastes entrent en mutation somatique (hypermutation) des gènes des régions variables (V – chaine lourde et légère) (ne pas mélanger avec class switch – qui se passe dans la chaine lourde) des immunoglobulines. Leur progéniteurs, les centrocytes, doivent être activés par une cellule dendritique folliculaire, ou alors ils s’apoptosent (sélection positive : on vérifie si le nouveau lymphocyte réagit avec le bon antigène). Les lymphocytes B sélectionnés peuvent alors entrer en expansion clonale. Ensuite, les lymphocytes peuvent se différencier en plasmocyte ou en cellule mémoire. Les plasmocytes migrent jusqu’à la moelle osseuse et d’autres sites dans le système réticulo-endothélial pour produire des anticorps de haute affinité.

Answer 2

* IgM (pentamère) : Premiers immunoglobulines produits dans la réponse immunitaire. * IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) : Ce sont les plus communs. Ils constituent 80% des Ig que l’on retrouve dans le sérum. * IgA (subdivisés en 2 types) : Ce sont les principales Ig impliquées dans les sécrétions. * IgD * IgE

Answer 3

1. Lourdes - Dépendamment du type d’immunoglobuline, le type de chaîne sera différent : Ø IgG (γ), IgA (α), IgM (μ), IgD (δ) et IgE (ε) 2. Légères - Elles peuvent être de type kappa (κ) ou lambda (λ)

Answer 4

- Région constante (partie déterminée par les gènes de réarrangement) - Région hypervariable (détermine la spécificité d’un anticorps à un antigène)

Answer 5

La sécrétion d’une immunoglobuline spécifique à partir d’une population monoclonale de lymphocytes ou de plasmocytes cause une paraprotéinémie. Ceci arrive dans les cas de lymphomes ou de leucémies, où il y a formation d’un clone unique (monoclonal) d’Ig.

Answer 6

Les gènes des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines se situent sur les chromosomes 14 (chaîne lourde), 2 (chaîne légère κ) et 22 (chaîne légère λ). Les gènes des chaînes lourdes consistent de segments séparés pour les régions variable (V), diversité (D), jonction (J) et constant (C). • Les régions V, D et J possèdent différents segments. Durant la différentiation des LB, un (ou plusieurs) des segments de chaque région va être combiné aux autres. On imagine ainsi la multitude de chaînes lourdes et donc d’immunoglobulines, pouvant être synthétisées. De plus, la protéine TdT ajoute du réarrangement (commutation somatique) des bases nucléotidiques au niveau des segments V et potentialise davantage la variabilité. Au final, l’enzyme recombinase va joindre tous les segments entre eux. Il faut noter que cette protéine peut faire des erreurs et est souvent responsable des translocations chromosomiques menant à des néoplasies.

Answer 7

Moelle osseuse : LB > LT (CD8 > CD4)

Answer 8

Dans la circulation : LB < LT (CD8 < CD4) I. 80% de Lymphocytes T II. 20% de Lymphocytes B

Answer 9

CD34 CD19 ET CD20 TDT, CD3 ET CD7, CD4- CD8

Answer 10

C’est un marqueur présent sur les cellules souches (blastiques) (B et T) et les cellules pro-B.

Answer 11

TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) est une enzyme intracellulaire détectée par cytochimie dans les précurseurs des lymphocytes (B et T). Elle permet une diversité additionnelle dans les réarrangements des gènes codant pour les récepteurs BCR et TCR. (voir plus haut) * Lymphocytes B : On retrouve le TdT dans le lymphocyte pro-B à pré-B. * Lymphocytes T : On retrouve le TdT dans le préthymocyte (thymocyte commun), le large thymocyte cortical et le petit thymocyte cortical.

Answer 12

CD3 : Complexe permettant de propager un signal intracellulaire après la reconnaissance de l’antigène par le LT. Il n’est présent que sur les lymphocytes T et commence à être exprimé à partir du petit thymocyte cortical.

Answer 13

CD7 : Marqueur exprimé sur les lymphocytes T, à partir du stade de différenciation de pré-T.

Answer 14

Marqueurs présents sur les lymphocytes T. Ils commencent à être exprimés à partir du petit thymocyte cortical (avant CD3). À ce moment, les deux marqueurs sont exprimés. Un des deux marqueurs est perdu lorsqu’ils deviennent des thymocytes médullaires.

Answer 15

• Infection locale - Infection pyogénique (pharyngite, abcès dentaire, otite moyenne, actinomyces) - Infection virale - Maladie des griffes du chat - Lymphogranulome vénérien - Tuberculose • Lymphome - Lymphome Hodgkinien - Lymphome non-Hodgkinien • Carcinome (secondaire)

Answer 16

* Infection * Maladie inflammatoire non-infectieuse * Malin * Divers

Answer 17

- Virale (Mononucléose infectieuse, rougeole, rubéole, hépatites, HIV) - Bactérienne (Syphilis, Brucellose, tuberculose, salmonella, endocardite) - Fungique (Histoplasmose) - Protozoaire (Toxoplasmose)

Answer 18

sarcoidose, arthrite rhumatoïde, Lupus érythémateux systémique, maladie sérique, autres maladies des tissus conjonctifs

Answer 19

- Leucémies (surtout LLC, LLA) - Lymphomes : Lymphomes non-Hodgkinien, lymphome hodgkinien) - Carcinome secondaire (rarement) - Lymphadénopathie angioimmunoblastique

Answer 20

- Maladie de Rosai-Dorfman (Histocytose des sinus avec lymphadénopathie massive) - Réactions aux médicaments et aux produits chimiques (hydantoines, beryllium) - Hyperthyroïdie

Answer 21

Hématologique Hypertension portale Maladies systémiques Infections Tropicale Maladies de stockage

Answer 22

Leucémie myéloïde chronique (*massif) Leucémie lymphoïde chronique Leucémie aigue Lymphome malin (*massif) Myélofibrose primaire (*massif) Polycythémie vraie Leucémie à tricholeucocytes Thalassémie majeure ou intermédiaire Anémie falciforme Anémie hémolytique Anémie mégaloblastique

Answer 23

Maladie de Gaucher (*massif) Maladie de Niemann-Pick Histiocytose X

Answer 24

Cirrhose Thrombose portale, hépatique ou splénique

Answer 25

Sarcoïdose Amyloïde Maladie du collagene (lupus érythémateux systémique) Arthrite rhumatoïde Macrocytose systémique

Answer 26

Aigue : Septicémie, endocardite bactérienne, typhoïde, mononucléose infectieuse Chronique : Tuberculose, brucellose, syphilis, malaria (*massif), leishmaniose (*massif), schistosomiase (*massif)

Answer 27

splénomégalie avec une diminuon d’une lignée cellulaire avec une foncon de la moelle normale. En général, la rate conent 5 % des GR en circulaon, la moié des neutrophiles marginalisés et 30% des plaquees. Lors d’hypersplénisme, la rate peut contenir jusqu’à 40% des GR et 90% des plaquees. Une splénomégalie est une opon quand l’hypersplénisme est symptomaque et règle rapidement le problème.

Answer 28

Les infecons à l’EBV (Epstein-Barr virus) (qui cause la mononucléose infeceuse), au CMV (cytomégalovirus) et au VIH (en infecon primaire!) font pare des causes qui peuvent provoquer une lymphocytose. La lymphocytose arrive parfois chez des jeunes enfants à des agents infeceux qui feraient une réponse neutrophilique chez l’adulte. La fièvre glandulaire est un terme général pour une maladie caractérisée par : fièvre, pharyngite, adénopathie et lymphocytes atypiques dans le sang. Elle survient dans les infecons primaires par EBV, VIH, CMV et la toxoplasmose.

Answer 29

• Lymphocytose causée par une expansion clonale des LT réagissant contre lymphocytes B infectés par EBV. Une anémie hémolytique immun avec un Ac anti-i est associé à la mononucléose.

Answer 30

* Lymphocytose * Adénopathies cervicales (75%) bilatérales, parfois généralisés et symétriques (50%). * Mal de gorge, pharynx enflammé, amygdalite * Fièvre * Rash morbilliforme, céphalée sévère * Photosensibilité, conjonctivite, œdème périorbital * Splénomégalie, hépatomégalie (15%), ictère (5%) • Complications moins fréquentes : Neuropathie périphérique, anémie sévère (causée par l’hémolyse auto-immune), ou purpura (causé par la thrombocytopénie)

Answer 31

• Lymphocytose réactive semblable à la mononucléose infectieuse

Answer 32

* Même Sx mono * Chez l’enfant : hépatosplénomégalie massive * Chez les patients avec transplantation de moelle osseuse ou autres immunosupprimés : pancytopénie et leucocytose (symptomes de mono: • Lymphocytose • Adénopathies cervicales (75%) bilatérales, parfois généralisés et symétriques (50%). • Mal de gorge, pharynx enflammé, amygdalite • Fièvre • Rash morbilliforme, céphalée sévère • Photosensibilité, conjonctivite, œdème périorbital • Splénomégalie, hépatomégalie (15%), ictère (5%) • Complications moins fréquentes : Neuropathie périphérique, anémie sévère (causée par l’hémolyse auto-immune), ou purpura (causé par la thrombocytopénie)

Answer 33

* Affaiblit progressivement le système immunitaire, le rendant donc plus susceptible aux infections. * Affecte le nombre de lymphocytes T et leur fonction (ce qui affecte les lymphocytes B aussi). * Affecte surtout les LT CD4 ou le virus se réplique à l’intérieur et lyse la cellule pour libérer ses virions.

Answer 34

Certains symptômes du LNH sont généralisés, ce qui signifie qu’ils affectent tout le corps. Ce sont des symptômes B, ou symptômes systémiques, qui comprennent habituellement ceux-ci : 1. Sudations nocturnes profuses 2. Perte de poids > 10 % en 6 mois 3. Fièvre inexpliquée > 38 °C La présence de ces symptômes est habituellement associée à un moins bon pronostic. La présence d’un seul de ces trois symptômes suffit pour pouvoir ajouter la lettre B après le stade d’Ann Arbor. Dans la classificaon d’Ann Arbor, la catégorie A indique l’absence de symptôme B et la catégorie B la présence d’un ou plusieurs symptôme B (exemple : IIA vs IIB).

Answer 35

Les changements hématologiques sont causés par une insuffisance médullaire et des cytopénies immunes. * Anémie (de plus en plus sévère avec la progression de la maladie), due à un désordre chronique, à une myélodysplasie, aux médicaments thérapeutiques, à une malabsorption intestinale entrainant une déficience en B12. * Thrombocytopénie et neutropénie (immune ou secondaire à une dysfonction de la moelle osseuse) * Moelle osseuse hypercellulaire (proéminence de lymphocytes et de plasmocytes), normocellulaire, hypocellulaire ou fibrotique * Changements dysplasiques : thrombopoièse ou granulopoièse inefficace, entrainant une cytopénie * Augmentation de cellules plasmatiques dans la moelle osseuse * Augmentation polyclonale des immunoglobulines * Paraprotéinémie bénigne * Lymphome non-Hodgbinien (dans 90% des cas de haut grade : dans le SNC et systémique) : - Lymphome diffus à larges cellules B (le plus commun : 20% confiné au SNC) - Lymphome de Burkitt • Parfois Lymphome Hodgkinien de mauvais pronostic

Answer 36

1. Lymphome Non-Hodgkinien (LNH) : proliféraon maligne de cellules lymphoïdes de cellules progénitrices ou LB/LT matures 2. Lymphome Hodgkinien (LH) : proliféraon maligne de cellules lymphoïdes avec cellules Reed-Sternberg (provenant de LB des centres germinaux) 3. LLC (aussi LNH) : maladie indolente caractérisée par la malignité clonale de LB matures 4. LLA (aussi LNH) : précurseurs lymphoïdes (de type B ou T) précoces prolifèrent et remplacent les cellules hématopoïéques normales de la moelle osseuse. Peut être classée en 2 types selon la cellule d’origine, selon les précurseurs de LB ou LT. 5. Myélome (tumeur du plasmocyte - dyscrasie plasmocytaire) : proliféraon clonale néoplasique de plasmocytes produisant une immunoglobuline monoclonale, causant end organ dysfuncon.

Answer 37

le lymphome folliculaire ou le lymphome diffus à grandes cellules B.

Answer 38

Chacune de ces entités à ses caractéristiques et peut provenir d’un stade de maturation différent (voir image). C’est-à- dire, chaque cancer à sa cellule qui est malade. Dans les tumeurs hématopoïétiques n’importe quel stade de maturation que ca soit du côté myéloide ou lymphoide est susceptible de donner une maladie différente. À chaque stade on s’attend à retrouver certains marqueurs, ainsi si a ce stade on ne retrouve pas ces marqueurs ou qu’il y en a de plus cela marque une anomalie qui peut caractériser un cancer hématopoiétiques.

Answer 39

Les lymphomes non Hodgkiniens (NHL) sont un groupe de maladies très variées qui peuvent aller de maladies hautement prolifératives et potentiellement rapidement fatales à d’autres plutôt indolentes et bien tolérées. On a donc séparé ces maladies en lymphomes de «haut grade» et de «faible grade».

Answer 40

Haut grade : Lymphomes hautement prolifératifs et potentiellement fatals très rapidement. Ils sont aussi très agressifs et nécessitent un traitement urgent. Contrairement aux lymphomes indolents, ils sont potentiellement curables avec les poly chimiothérapie contemporaines. * Lymphome diffus à grandes cellules * Lymphome de Burkitt * Lymphome primaire du SNC * Lymphome lymphoblastique

Answer 41

Faible grade : Lymphomes indolents, habituellement bien tolérés chez les patients et répondent bien à la chimiothérapie. Par contre, ces lymphomes sont typiquement incurables. Ils seront traités au besoin selon les symptômes du patient. * Lymphome lymphocytaire à petites cellules bien différenciées * Lymphome folliculaire * Lymphome lymphoplasmocytaire * Lymphome de la zone marginale (rate, muqueuse, ganglions) * Lymphome cellules du manteau

Answer 42

• Précurseurs de lymphocyte B de la moelle osseuse • Lymp. B au stade du centre germinal de l’organe lymphoide secondaire • Lymp. B dans le nœud lymphatique après avoir passé dans le centre germinal

Answer 43

* Précurseurs de lymphocyte T de la moelle osseuse ou du thymus * Lymphocyte T mature périphérique

Answer 44

La plupart des lymphomes à lymphocytes B sont issus des lymphocytes B du centre germinatif (CG) ou de lymphocytes B qui ont traversé le CG. Comme le montre la diapositive, le CG est entouré d’une zone du manteau de lymphocytes B naïfs, dont la plupart expriment la molécule CD5, une glycoprotéine à la surface de la cellule qui est exprimée par pratiquement tous les lymphocytes T et un sous-groupe de lymphocytes B. La zone marginale est également une zone riche en lymphocytes B.

Answer 45

Les lymphomes du tissu lymphoïde associé aux muqueuses extra-ganglionnaires (MALT) et les lymphomes à lymphocytes B de la zone marginale sont issus des lymphocytes B de la zone marginale.

Answer 46

• Les lymphomes à lymphocytes B de la zone marginale comprennent des lymphocytes B de la zone marginale et des lymphocytes folliculaires, et ils sont souvent associés aux gènes non mutés de la région variable (V).

Answer 47

On considère que la plupart des lymphomes à cellules du manteau sont issus des lymphocytes B CD5+ (naïfs) de la zone du manteau. Parmi ceux-ci, environ 20 à 30 % portent des gènes mutés de la région V, ce qui indique qu’ils ont traversé le CG.

Answer 48

Environ la moitié des cas de leucémie lymphocytaire chronique à lymphocytes B (LLC-B) portent une mutation des gènes de la région V. Il a été proposé que les deux sous-types de LLC-B sont issus des lymphocytes B CD5+, des lymphocytes B mémoires ou des lymphocytes B de la zone marginale.

Answer 49

* Adénopathies généralisées * Atteinte anneau Waldeyer (Arrangement annulaire des tissus lymphoïdes du pharynx) * Atteinte extra-ganglionnaire : hépatomégalie, cerveau, peau, testicules, thyroide * Symptômes B * Symptômes spécifiques aux sous-types

Answer 50

Une seule région de ganglions lymphatiques/un seul organe

Answer 51

2 ou + sites de ganglions lymphatiques au-dessus ou au-dessous du diaphragme

Answer 52

Sites de ganglions lymphatiques au-dessus et au-dessous du diaphragme

Answer 53

Atteinte extraganglionnaire étendue (moelle osseuse, rate, foie, etc.) +/- atteinte des ganglions lymphatiques ** Dans le stade 4, préciser avec la lettre l’atteinte extraganglionnaire N = Ganglions H = Foie L = Poumons M = Moelle S = Rate P = Plèvre O = Os D = Peau

Answer 54

Lymphome folliculaire Lymphome diffus à grandes cellules B Lymphome de Burkitt

Answer 55

Immunophénotypage : CD10-19-20-22, BCL2 et BCL6 Cytogénétique : t(14;18) et (q32;q21) • Expression constitutive BCL2 : aug. Survit et dim. apoptose Âge médian au diagnostic : 60 ans * Lymphadénopathies indolores, souvent étendues * Infiltration médullaire fréquente (70% des cas) * Souvent asymptomatiques, car la maladie évolue lentement (phase bénigne pendant plusieurs années) * Pas de lymphocytose habituellement

Answer 56

* Majorité des patients au stade avancé (stade 3 ou 4 -> maladie disséminée) lorsqu’ils découvrent leur condition * 10% des gens seront diagnostiqués au stade 1 (maladie localisée)

Answer 57

* Maladie incurable * Survie médiane : 7 à 10 ans Facteurs défavorables * Stade II-IV * Anémie * Valeur de LDH > normale * Âge * Ampleur de la maladie (taille et étendue des nodules, infiltration médullaire)

Answer 58

Stade 1 : Radiothérapie seulement Stade 2-4 : * Watch and Wait en absence de sx (aucun avantage à traiter de façon préventive) * En présence de sx, on traite avec R- CVP*(COP) (et un anthracycline pour les cas plus agressif) * Réponse positive au tx dans 90% des cas avec rémission de plusieurs années, mais rechute quasi inévitable pour les stades 2-4. * La greffe de cellules souches autologue ou allogénique peut être une option à l’arrivée de nouvelles mutations (p53).

Answer 59

LLC -> LDGCB = transformation Ritcher Majorité pas une transformation

Answer 60

Immunophénotypage : - Cellules du centre germinal : BCL6 - Cellules B activées : MUM1 Âge médian au diagnostic: 64 ans * Lymphadénopathie à progression rapide * Infiltration de la moelle osseuse, tractus gastrointestinal, cerveau, moelle épinière, reins et autres * 30% symptômes B * 30% atteinte médullaire * 40% atteinte extra ganglionnaire * Moins mature que LLC donc moins bien différencié = turn over important

Answer 61

60 -70% de stade avancé

Answer 62

• Rapidement mortel si non traité - • Potentiellement curable, survie à long terme d’environ 60% Facteurs défavorables selon IPI** * Atteinte de plus de ou egal a 2 site extra- ganglionnaires * Valeur de LDH élevée * plus de 60ans * Stade III-IV • ECOG 2-3-4 (échelle de performance du pt)

Answer 63

La base de la thérapie est la chimiothérapie R-CHOP : * Rituximab * Cyclophosphamide * Hydroxydaunorubicin * Oncovin (Vincristine) * Prednisolone Il arrive également qu’on donne des injections de G-CSF pour maintenir les taux de neutrophiles. Maladie localisée -> combinaison de radiothérapie et de chimio R-CHOP est optimale Un traitement pour prévenir l’atteinte au SNC (methotrexate) devrait être envisagé pour les pt à haut risque

Answer 64

Très agressif

Answer 65

Pronostic excellent avec un régime de chimio à haute dose (voir ci-dessous)

Answer 66

Dose élevée de * Methotrexate * Cytosine arabinosine * Cyclophosphamide Répond bien à la chimiothérapie, mais rarement une cure à long terme

Answer 67

Le paradoxe des lymphomes, c’est que si on t’offrait de choisir entre un lymphome de haut grade et de faible grade, il n’y aurait peut-être pas de bonne réponse! En effet, le lymphome de haut grade est plus agressif et peut causer le décès en quelques semaines, mais il est généralement curable. Le lymphome indolent, quant à lui, évolue lentement et est asymptomatique pendant un bon moment. Cependant, il est incurable et vous savez que vous avez moins de 10 ans à vivre suite au diagnostic. Paradoxalement, le lymphome indolent est celui qui est incurable! Cela se produit parce que la chimiothérapie agit sur les cellules qui se divisent rapidement ce qui caractérise souvent les cancer/lymphomes de haut grade (qui sont souvent non différencié avec un gros turn over). La chimio va tuer les cellules moins bien différencier avec un turnover important, mais après la chimio on va garder nos cellules différenciées qui ont un turn over moins important donc on va garder la LLC du départ.

Answer 68

La leucémie lymphoïde chronique se caractérise par une accumulation de lymphocytes B ou T matures dans le sang. La leucémie lymphoïde chronique des cellules B (B-CLL) représentant 90% des cas. Elle possède les caractéristiques suivantes : Cellules B matures avec une expression faible d’IgM ou IgD à leur surface, une altération de leur mécanisme d’apoptose et une durée de vie plus longue • Accumulation de cellules B dans le sang, la moelle osseuse, le foie, la rate et les ganglions lymphatiques

Answer 69

* Âge moyen a diagnostic : 72 ans (seulement 15% des cas < 50 ans)àRation homme/femme de 2/1 * 80% des diagnostics se font suite à une FSC de routine, habituellement pour une toute autre raison * Adénopathie cervicale, axillaire ou inguinale très fréquente, ganglions discrets et durs * Anémie possible * Thrombocytopénie possible avec signes d’ecchymoses ou de purpura * Splénomégalie (plus rarement hépatomégalie) dans des stades plus avancés • Immunosuppression significative possible, provenant de l’hypogammaglobulinémie et de la dysfonction des cellules immunitaires (vaccination recommandée) - Début de la maladie : Plutôt des infections bactériennes des sinus et du thorax - Maladie avancée : Infections virales telles que herpes zoster et infections fongiques

Answer 70

* Lymphocytose (> 5 x 109/L, peut aller jusqu’à 300 x 109/L!), très grande majorité de petits lymphocytes * Présence de «smudge» cells * CD19, CD23 et CD5. Faible taux d’Ig de surface et expression d’une seule chaîne légère («Light chain restriction») -> CD38 (marqueur de différenciation) et ZAP70 (protéine kinase) est pertinent pour le pronostic * Anémie normochrome normocytaire dans les stades plus avancés (hypersplénisme ou infiltration médullaire * Hémolyse auto-immune possible, thrombocytopénie et neutropénie d’origine auto-immune moins fréquente * Aspiration de la moelle osseuse : Jusqu’à 95% de remplacement de la moelle osseuse par des lymphocytes * ↓ [c] sérique d’immunoglobuline lors de la maladie avancée avec parfois des paraprotéines (Ig aberrantes)

Answer 71

Classificaon de Rai: 0 Lymphocytose (5 x 109/L) isolée dans le sang I Lymphocytose (5 x 109/L) + Adénopathie II Lymphocytose (5 x 109/L) + Splénomégalie et/ou Hépatomégalie (avec ou sans adénopathie) III Lymphocytose (5 x 109/L) + Anémie (< 100 gr/L) ** (avec ou sans Splénomégalie ou Hépatomégalie ou Adénopathie) IV Lymphocytose (5 x 109/L) + Thrombopénie (< 100 x 109/L)

Answer 72

Binet* A (50-60%) Stade Élargissement de l’organe :0, 1 ou 2 régions Hémoglobine**: > ou = 100 Plaquees** : > ou = 100 B (30%) Stade Élargissement de l’organe :3 à 5 régions C (<20%) Stade Élargissement de l’organe : Non considéré Hémoglobine**: <100 Plaquees**: Et/ou < 100 * 1 région = ganglion > 1 cm cou, axillaire, aine ou hypertrophie rate ou foie * * On doit traiter les causes secondaires d’anémies/thrombocytopénie (incluant auto-immun) avant uliser

Answer 73

La CLL est très difficile à traiter (voire incurable), ce pourquoi on a plutôt tendance à traiter les symptômes que d’essayer d’obtenir une formule sanguine normale. Traiter trop tôt pourrait en effet réduire l’espérance de vie des patients au lieu de la prolonger. Plusieurs patients ne seront même jamais traités. -> Traiter comme un lymphome non hodkinien indolent Asymptomatique et stades précoces : watch and wait Chimiothérapie + Immunothérapie

Answer 74

Chimiothérapie + Immunothérapie FCR – fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (Autres traitements : corticostéroïde, radiothérapie, remplacement des immunoglobulines)

Answer 75

* Stade III-IV * Lymphocytose très importante • Symptômatique (Sx B, adénopathie → compression → altérations fonction d’un organe) • Patient jeune

Answer 76

Stade: - Bon: Binet A (Rai 0-1) - Mauvais: Binet B,C (Rai II-IV) Temps de doublage des lymphocytes - Bon: Lent - Mauvais: Rapide Apparence à la biopsie de moelle - Bon: Nodulaire - Mauvais: Diffus osseuse Chromosomes - Bon: Délétion 13q14 - Mauvais: Déléon 17p Mutations généques - Mauvais: NOTCH, SF3B1, p53 Gènes VH immunoglobilines - Bon: Hypermuté - Mauvais: Non muté - Mauvais: Usage de VH3.21 Expression du ZAP - Bon: Faible - Mauvais: Haut Expression de CD38 - Bon: Négaf - Mauvais: Posif LDH - Bon: Normal - Mauvais: Augmenté

Answer 77

- Stade 0 = Survie moyenne de 12 ans (plusieurs personnes ont une espérance de vie normale) - Stade 4 = Survie moyenne de 4 ans

Answer 78

Le lymphome lymphocytaire à petites cellules bien différenciées (SLL) est en fait l’équivalent tissulaire de la leucémie lymphoïde chronique. Les cellules du lymphome ont le même immunophénotype et cytogénétique que les cellules de la CLL. La différence est que dans la SLL, les cellules tumorales s’accumulent exclusivement dans le ganglion lymphatique et il y a < 5 x 109/L lymphocytes B monoclonaux.

Answer 79

Ce qui différencie les lymphomes Hodgkiniens des lymphomes non-Hodgkiniens, c’est la présence de cellules de Reed- Sternberg dans les lymphomes Hodgkiniens.

Answer 80

* Pic entre 20-30 ans et > 50 ans * Surtout des hommes (ration homme/femme de 2/1) * Adénopathies indolores, superficiels, asymétriques et fermes. Se développent généralement à un seul endroit pour se répandre en suivant la progression de la maladie * Adénopathie par contiguité * Adénopathies cervicales +++ (Parfois ganglions axillaires et inguinaux) * Splénomégalie modeste (50% des pt) et hépatomégalie possible * Masse médiastinale (60-70%) * Symptômes B (20-50%) dont le prurit assez fréquent * Prurit

Answer 81

* Anémie normochrome normocytaire (stade plus avancé) * Neutrophilie chez 1/3 des pt * Lymphopénie et perte de l’immunité à médiation cellulaire (stade avancé) * Plaquettes normales ou élevé au début, puis diminué au stade avancé * Le taux de sédimentation des érythrocytes et la C-RP sont habituellement augmentés * ↑ LDH au début dans 30-40%

Answer 82

Le traitement du LH demeure un des succès de l’oncologie moderne. L’objectif thérapeutique initial pour tous les patients est la cure. En général, le choix du traitement sera déterminé en fonction du stade de la maladie : * Maladie localisée ou limitée (stade IA, IB, IIA et parfois IIB) traitement séquentiel avec une chimiothérapie brève (2-4 cycles) et une radiothérapie complémentaire sur les sites atteints. * Maladie avancée (stade IIIA, IIIb, IVA, IVB) poly chimiothérapie (6-8 cycles). La chimiothérapie le plus fréquemment utilisée au Canada est l’ABVD. Il s’agit d’une combinaison de quatre agents : Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine et Dacarbazine.

Answer 83

Utiliser la stadification de Ann Arbour expliquée plus tôt pour décrire l’évolution de la maladie. Le pronostic de de maladie est habituellement relié de façon inverse au stade. Faire le staging : PET scans et CT scans Stade I: une seule région de ganglions lymphatiques/un seul organe Stade II: 2 ou + sites de ganglions lymphatiques au dessus ou au dessous du diaphragme Stade III: sites de ganglions lymphatiques au desssus et en dessous du diaphragme Stade IV : Atteonte extraganglionnaire étendue +/- atteinte des ganglions lymphatiques *** Attention la rate c’est un ganglion pas stade 4

Answer 84

1. Laboratory: - Full blood count - ESR - Bone marrow aspiration and trephine (not routine) - liver function - LDH - C reactive protein 2. RAdiology: - Chest X-ray - PET/CT of thorax, abdomen, chest and pelvis - MRI - Bone scan (rare)

Answer 85

T(14; 18) ● Mutation se trouvant le plus souvent dans les lymphomes folliculaires et parfois dans le lymphome à large cellule B diffuse dans le centre germinal. ● Translocaon du gène BCL-2 du chromosome 18 à la région du Immunoglobulin heavy chain joining du chromosome 14. ● Le plus souvent : La translocaon conduit à l'expression constuve du gène BCL-2 avec une survie accrue des cellules en raison d'une apoptose réduite (BCL2 étant une protéine régulatrice de l’apoptose, une augmentaon de son acvité diminue l’apoptose de la cellule mutée).

Answer 86

T(8; 14) ● Plus forte prevalence de ce type de lymphoma chez les gens ayant la malaria chronique et l’infection Epstein-Barr (EBV) ● Dans presque tous les cas, l'oncogène MYC est surexprimé car il est transloqué dans une région de gène d’immunoglobuline à chaîne lourde du gène 14. En conséquence, le gène est exprimé durant le cycle cellulaire au cours duquel il doit normalement être arrêté. Étant régulateur de la transcription, une augmentation de l’expression du MYC mène à une augmentation de prolifération des lymphocytes ayant cee transclocation. ● Le plus souvent retrouvé dans le lymphome de Burkitt.

Answer 87

À mesure lymphocytes va grandir (va maturer), ils vont acquérir des marqueurs de surfaces. Et ce sont ces marqueurs qui vont nous permettre de savoir il est rendu où dans sa maturation. C’est d’autant plus important qu’à chacun des stades de maturation physiologique du corps va correspondre à un cancer. Les étapes de la différenciation des cellules B peuvent être identifiées par la forme des cellules et les antigènes CD exprimés à leur surface. Ainsi, l’antigène CD19 est un marqueur de la lignée des cellules B, qui apparaît pour la première fois au stade pré–B. Les changements de forme et d’expression antigénique observés durant la différenciation des cellules B apparaissent aussi dans les cellules malignes. La détection de certains sous-groupes d’antigènes est devenue une importante méthode d’identification des sous-types de leucémie et de lymphome. Par exemple, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un cancer des cellules B intermédiaires caractérisé par l’expression des antigènes CD19, CD20, CD23 et CD5. Le clone malin du lymphome folliculaire (FL) est une cellule B plus mature, qui exprime les antigènes CD19, CD20 et CD22, mais pas CD5. Depuis l’émergence de la thérapie par AcM, la compréhension des profils d’expression antigénique est essentielle au succès de ce type de traitement. La cellule blastique (la première) elle est habituellement CD34+. À mesure qu’elle va maturer elle va perdre l’expression de certains marqueurs et en acquérir d’autre. Pour les lymphocytes B ce qui est important c’est le CD20 et le CD19, ils vont rester sur presque toutes toutes les cellules lors de la maturation. Mais c’est un phénomène qui bouge, qui change et ces marqueurs-là permettent d’identifier les stades de maturation, et aussi d’identifier le sous type d’un lymphome.

Answer 88

- Tout dépendant de type de lymphocyte et où celui-ci est rendu dans son stade de maturaon, les lymphocytes vont exprimer des marqueurs de surface spécifiques - Ces marqueurs permeent de différencier les lymphomes/leucémies sur : o La cellule aeinte (lymphocyte B ou T) o Son origine et à quelle étape de différenciaon était rendue la cellule - La détecon de certains sous-groupes d’angènes est importante pour : o Classifier et idenfier les différents sous-types de lymphomes/leucémies ▪ Chaque des stades de maturaon physiologique du corps peut se développer en un cancer différent o Avoir une meilleure idée sur leur pronosc o Permere un traitement plus ciblé sur la pathologie ▪ Depuis l’émergence de la thérapie par Ancorps Monoclonaux (AcM), la compréhension des profils d’expression angénique est essenelle au succès de ce type de traitement ▪ Ex. AcM an-CD20, CD22 et CD52 pour l’étude dans le traitement des hémopathies lymphoïdes à cellules B

Answer 89

- La cellule souche exprime : CD34 o Elle va perdre l’expression de CD34 lors de sa différenciaon pour acquérir d’autres marqueurs o Donc, si sa présence est posive, cela signifie un mauvais pronosc. C’est un marqueur d’acvaon cellulaire. - Les lymphocytes B expriment au long de leur développement les marqueurs : CD19, CD20, CD21, CD23 o Les étapes de différenciaon des cellules B peuvent être idenfiées par la forme des cellules et les angènes CD exprimés à leur surface o CD19 = marqueur de la lignée des cellules B, apparaît pour la première fois au stade pro-lymphocyte B o CD19 et CD20 vont rester sur presque toutes les cellules de la maturaon, mais c’est tout de même un phénomène dynamique - Les lymphocytes T expriment au long de leur développement les marqueurs : CD2, CD3, CD7, CD1, CD4/8 et les récepteurs TCR1 et TCR2 o CD5 est présent sur les lymphocytes T. S’il l’est dans les lymphocytes B, c’est ANORMAL et il s’agirait d’un lymphocyte B clonal dans une leucémie lymphoïde chronique - TdT : Enzyme exprimée sur les cellules lymphoïdes immatures/blasques

Answer 90

- Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : o Cancer des cellules B intermédiaires o Exprime CD19, CD20, CD23 et CD5

Answer 91

- Clone malin du lymphome folliculaire (FL) o Est une cellule B plus mature o Exprime CD19, CD20 et CD22 mais PAS CD5

Answer 92

Il s'agit de la présence d'une bande d'immunoglobuline monoclonale dans le sérum. Normalement, les immunoglobulines sériques sont polyclonales et représentent la production combinée de millions de cellules plasmiques différentes. Une bande monoclonale (protéine M), ou paraprotéine, reflète la synthèse de l'immunoglobuline à partir d'un seul clone de cellules plasmiques. Cela peut se produire comme une maladie néoplasique primaire, ou secondaire à une maladie bénigne ou néoplasique sous-jacente affectant le système immunitaire. Dans le cas d’une néoplasie, les cellules malignes identiques qui descendent de la cellule mère seront de plus en plus nombreuses et produiront leurs propres Ig anormaux, mais qui seront donc identiques. Chaque clone donné de cellule ne réalise de réarrangement génique que d’une seule façon. Il en résulte la production d’une molécule unique d’Ig par clone. Sur les cellules normales on a kappa et lamda. Si on a un bug, il y en a un des deux qui va être exprimer et cette cellule la va se répliquer de facon monoclonale donc ca va faire un pic. Si 1⁄2 kappa et autre 1⁄2 Lambda = polyclonale et si juste kappa = monolconale. Charlies: Normalement, les Ig sériques sont polyclonales et représentent la producon combinée de millions de cellules plasmiques différentes. Une augmentaon polyclonale présente une variété de chaines légères (Kappa et Lambda) et de chaines lourdes. ➔ Une bande monoclonale (protéine M), ou paraprotéine, reflète la synthèse de l'immunoglobuline à parr d'un seul clone de cellules plasmiques. Cela peut se produire comme une maladie néoplasique primaire, ou secondaire à une maladie bénigne ou néoplasique sous-jacente affectant le système immunitaire. ➔ Une augmentaon monoclonale d’Ig est caractérisée par la présence unique d’une des chaines légères (kappa ou lamda) avec diminuon d’Ig de surface. La sécréon par les plasmocytes d’Ig monoclonal entraine la paraprotéinémie. La monoclonalité provient de la mutaon d’un lymphocyte, qui la transmet dans sa lignée.

Answer 93

* Quand douloureux = extension rapide (quand chronique extension moins rapide = moins douloureux) * Les nœuds impliqués par le lymphome ont tendance à être : - Symétriques - Fermes - Caoutchouteux - Mobiles (+/-) • Les nœuds contenant du cancer métastatique sont souvent : - Dur - Non movibles en raison de leur fixation sur les tissus environnants.

Answer 94

<1 cm Non douloureux Mobile Mou

Answer 95

``` Augmenté de volume Douloureux Mobile Très mou (infeceux) Dure (Inflammaon chronique peut mener à des changements fibroques) ```

Answer 96

Augmenté de volume Non douloureux (sauf si croissance rapide ++) Fixe Ferme

Answer 97

Cytopénie : augmente le risque d’infecons en cas de neutropénie. Les thrombopénies peuvent nécessiter des transfusions de plaquees et même principe pour l’anémie. La neutropénie fébrile est une URGENCE médicale !!! Alopécie : ATTN pas juste cheveux, peut être n’importe quel poil du corps incluant les sourcils. ce ne sont pas toutes les chimiothérapies qui causent de la perte de cheveux. Toutefois, comme abordé en classe, les stress émoonnelle et physique des traitements peuvent engendrer une fragilisaon des cheveux et leur chute. Nausées/vomissements : Chaque traitement de chimiothérapie possède son potenel émésant. Les agents ulisés et leur durée dépendra du régime. Les nausées ancipatoires sont traitées avec des anxiolyques (i.e. avan). Mucosite (mucite) : aeinte de l’épithélium buccal ou du tractus digesf. Souvent observé à 7- 10 jours post traitement. Ce ne sont pas toutes les chimiothérapies qui ont un potenel de mucosite. Certaines chimiothérapies en font plus que d’autres. Dysgueusie : altéraon du sens du gout. Les aliments ne goutent pas la même chose qu’avant ou même plus rien. Les paents peuvent perdre l’appét et moins bien s’alimenter. Inferlité : Préoccupaon parculièrement chez les jeunes et le risque varie selon les traitements ulisés. Ménopause induite Psychologique : Chemobrain; trouble de concentraon, se traite relavement bien avec ritalin ou un équivalent (psychosmulant) Cathéter central : sert pour l’administraon de la chimiothérapie. Porte d’entrée directe dans le sang = infecon possible, et thrombose veineuse.

Answer 98

Agent intercalant ADN et inhibion topoisomérase II Toxicité cardiaque - Aiguë ou tardive - Arythmie, péricardite, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde...

Answer 99

Anbioque causant des bris dans ADN et dommage via radicaux libres Fibrose pulmonaire

Answer 100

Inhibion formaon microtubule au niveau mitose Neuropathie : périphérique (paresthésie ou parésie) - Secondaire à aeinte des microtubules axonales Neurotoxicité si injecon dans le LC Conspaon

Answer 101

Agent alkylant qui fait des ponts dans ADN nuisant à réplication et transcripon Cyste hémorragique (prévenon avec un médicament appelé mesna Pancytopénie (2nd toxicité MO)

Answer 102

Analogue pyrimidine qui inhibe synthèse ADN | Si haute dose : toxicité cérébelleuse et conjoncvite

Answer 103

Analogue de purine | Anémie hémolyque auto-immune Immunosuppression sévère

Answer 104

Ancorps arficiels clonaux avec une cible précise Réacon infusionnelle : protocole de transfusion lente pour première injection. Mécanisme incertain mais conduit à libéraon de cytokines inflammatoires pouvant causer entre autres prurit, rash, rougeur, fièvre, dyspnée, hypotension, douleur, nausée ou vomissement lors de l’infusion ou dans les heures suivantes

Answer 105

Lymphotoxique Plusieurs effets secondaires : diabète, hypertension, insomnie, psychose, pyrosis, ostéoporose...

Answer 106

Protocole de chimiothérapie - RCHOP - Rituximab - Cyclophosphamide - Adriamycine (H) - Vincristine (oncovin) - Prednisone

Answer 107

Protocole de chimiothérapie -ABVD - Adriamycine - Bléomycine - Vinblastine - Dacarbazine

Answer 108

Protocole de chimiothérapie – Leucémie lymphoblastique chronique (FCR) - Flutarabine - Cyclophosphamide + Oncovin + Prednisone = COP (ds ppt bleu : juste cyclophosphamide) - Rituximab - Chlorambucil

Answer 109

Protocole de chimiothérapie – Leucémie lymphoblastique aiguë - Methotrexate - L-Asparginase - Cyclophosphamide, anthracycline - Gleevec (Imatinib)

Answer 110

Ac spécifique pour le CD20, le CD20 qui est un marqueur des lymphocytes B. Donc on utilise un Ac qu’on donne au patient et qu’il va juste reconnaitre les cellules CD20+. Il n’y a donc pas vraiment d’effets secondaire car il reconnait une seule cellule, la cellule B celle qui malade.

Answer 111

Une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d'un anticorps Lyse à médiation par le complément de cellules tumorales Apoptose directe de la cellule cible.

Answer 112

Lymphomes non-hodgkiniens, leucémie lymphoïde chronique Également utilisé aujourd'hui pour : • Traiter les formes sévères de certaines affections auto-immunes, en particulier : (en diminuant les lymphocytes B, on diminue la possibilité de produire des Ac auto-immuns). - Les anémies hémolytiques - Les purpuras - Le lupus thrombopéniques * Polyarthrite rhumatoïde (en diminuant les lymphocytes B, on diminue la possibilité de produire des Ac auto-immuns). * En cas de neutropénie (mais ça peut être la cause elle-même aussi p.98)

Answer 113

Les ancorps monoclonaux permeront de marquer les cellules exprimant le ligand comme étant anormales, ainsi le système immunitaire pourra les reconnaitre et les détruits. Toutefois figure 20.10 8ed. On note 3 mécanismes : par acvaon du complément, par acvaon des cellules NK ou apoptose directe. Le rituxan est utilisé dans la LLC, lymphome de Burki, certains LH, LNH à cellules B, LLA avec CD20+ défini comme étant une maladie dont >20% des cellules blasts expriment CD20. C’est un ancorps monoclonal spécifique. Alemtuzumab (tecentriq) : An-CD52 sur lymphocytes B et T. Ulisaon dans la leucémie prolymphocyque à cellules T. Brentuximab : an-CD30+ ulisé dans certains lymphomes à cellules T. Blinatumonab : an-CD19 conjugué à un an-CD3 : recrute les CD8+ pour les arer à proximité des cellules B néoplasiques.

Answer 114

Pour le traitement des lymphomes indolent on utilise le principe par lequel un patient est observé sans traitement, car il est peu ou pas symptomatique et ce malgré la disponibilité d’un traitement efficace. Cela peut être difficile à accepter pour un patient puisqu’il apprend qu’il a un cancer, mais on ne le traite pas même s’il y a des traitements. Ainsi, il est important de bien expliquer la situation au patient.

Answer 115

C’est le médecin de famille qui fera probablement par la suite le suivi à long terme du patient si le stade est bas. S’il n’a pas toutes les infos, il ne recherchera peut-être pas des signes cliniques importants traduisant l’évolution de la maladie. CAS

Answer 116

La transformation. 1. Habituellement on garde le stade qu’on a diagnostiquer du début (même si ça l’évolue dans le temps), puisque c’est lui qui donne le diagnostic et pronostic de base 2. Dans la transformation on doit évaluer le type d’évolution - Si évolue subitement = plus une mutation Ø Transformation de Ritcher Ø Leucémie Aigue Ø Leucémie prolymphocytaire - Évolution graduelle : évolution normale de la maladie

Answer 117

On englobe sous le terme «syndrome lymphoprolifératif» l’ensemble des entités néoplasiques qui ont comme caractéristique une surproduction des différentes populations de lymphocytes. Ces lymphocytes peuvent être B ou T. On divise les syndromes lymphoprolifératifs en 5 grandes entités pathologiques : 1) Lymphome Non-Hodgkinien 2) Lymphome de Hodgkin 3) Leucémie lymphoïde chronique 4) Leucémie lymphoïde aigue 5) Dyscrasie plasmocytaire (Myélome multiple)

Answer 118

La classification des SLP est basée sur la classification de la WHO (World Health Organization). Cette classification est reconnue internationalement et a été révisée pour la dernière fois en 2017. Elle a évolué à travers le temps passant d’une classification clinique à une classification moléculaire. Elle est basée sur une description précise de chacune des entités. Cette description prend en considération des éléments histologiques, immuno- phénotypiques, génétiques et moléculaires pour définir chacune des entités. La classification a comme principal avantage l’homogénéité des différentes entités reconnues. Ceci est pratique pour le clinicien puisqu’il lui sera facile de déterminer le pronostic et le traitement approprié pour une maladie donnée. De plus, en se basant sur les caractéristiques moléculaires impliquées dans la genèse de ces maladies, il est facile d’imaginer que la recherche de thérapies ciblées ira de l’avant et ainsi pourrons-nous répéter le succès de l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique.

Answer 119

La classification d’Ann Arbor est la méthode la plus souvent utilisée pour rapporter de façon simple l’étendue de la maladie. Elle est basée sur le nombre de sites ganglionnaires atteints. Elle fut développée initialement pour le lymphome de Hodgkin mais elle est maintenant utilisée de façon courante autant pour le lymphome de Hodgkin (LH) que pour le LNH. Il y a une relation inversement proportionnelle entre le stade de la maladie et son pronostic.

Answer 120

Atteinte d'un seul site ganglionnaire ou une atteinte localisée d'un seul site ou organe extra-ganglionnaire (I E).

Answer 121

Atteinte de deux sites ganglionnaires, ou plus, du même côté du diaphragme ou atteinte localisée d'un site extra-lymphatique et d'un site ganglionnaire, ou plus, du même côté du diaphragme (II E).

Answer 122

Atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme qui peut être accompagnée d'une atteinte localisée d'un site extra-lymphatique (III E) ou d'une atteinte splénique (III S) ou des deux (III ES).

Answer 123

Atteinte diffuse ou disséminée d'un site extra-lymphatique, ou plus, avec ou sans atteinte ganglionnaire. Il faut indiquer le site d'atteinte par une lettre: ``` N = Ganglions H = Foie L = Poumons M = Moelle S = Rate P = Plèvre O = Os D = Peau ```

Answer 124

À la classification d’Ann Arbor est souvent ajoutée la lettre A ou B pour mettre en évidence la présence de symptômes systémiques, qui s’associent en général à un moins bon pronostic. Ces symptômes sont souvent rencontrés chez le patient souffrant de LH ou de LNH. La présence d’un seul de ces trois symptômes suffit pour ajouter la lettre B au stade d’Ann Arbor. A: Asymptomatique B: 1. Perte de poids inexpliquée de plus de 10% du poids habituel dans les six mois précédents le diagnostic et/ou 2. Fièvre inexpliquée avec une température supérieure à 380C et/ou 3. Sudations nocturnes.

Answer 125

1) le sous-type histologique, 2) l’étendue (STADE) de la maladie 3) les facteurs pouvant influencer l’administration d’un traitement particulier chez un patient.

Answer 126

1- Anamnèse et examen physique, 2- Biopsie des tissus que l'on soupçonne d'être atteints, 3- Épreuves de laboratoire :  Hémogramme (formule sanguine complète),  Tests de la fonction rénale et hépatique,  Détermination des taux d'acide urique et du calcium  Électrophorèse des protéines plasmatiques  Sérologies virales (hépatite B et C, VIH) 4- Tomodensitométrie abdominale et pelvienne (CT scan), 5- Aspiration et biopsie de la moelle osseuse, 6- Autre investigation dirigée selon le site de la maladie. D'autres investigations peuvent s'ajouter à ces derniers selon les symptômes du malade. De nos jours s’ajoutera souvent à cette liste le TEP scan (Tomographie par Émission de Positrons). Il s’agit d’une technique d’imagerie fonctionnelle basée sur l’utilisation relative du glucose par les différents tissus du corps. Cette méthode est de plus en plus utilisée au moment du diagnostic pour déterminer le stade de la maladie ainsi que lors des suivis post traitement afin de détecter une éventuelle rechute.

Answer 127

1) Les symptômes constitutionnels 2) Les symptômes reliés à l’envahissement médullaire 3) Les symptômes reliés à l’envahissement ganglionnaire 4) Les symptômes reliés à une atteinte extra-ganglionnaire dépendront du site envahi

Answer 128

perte de poids, asthénie, fièvre, sudations nocturnes, prurit... Ces symptômes sont habituellement reliés à la relâche de cytokines inflammatoires par la tumeur.

Answer 129

Ces symptômes sont directement reliés à la diminution des différentes lignées par défaut de production : l’anémie (fatigue, dyspnée...), la thrombopénie (saignement) et la neutropénie (infection).

Answer 130

La manifestation ganglionnaire principale est l'apparition d'une masse, habituellement indolore, dans une chaîne lymphatique. Tous les groupes ganglionnaires peuvent être envahis. Toutefois, certains types de lymphome affectent plus souvent des sites ganglionnaires particuliers. Par exemple, le LH touche fréquemment les régions cervicales et médiastinales alors que les LNH atteignent régulièrement la cavité abdominale et l’anneau de Waldeyer. Le nombre de sites peut varier d'une seule adénopathie à une atteinte généralisée. Le volume des masses peut devenir important et entrainer secondairement une compression ou un envahissement des structures vasculaires, lymphatiques ou nerveuses avoisinantes (exemples : syndrome de la veine cave supérieure, lymphœdème...)

Answer 131

Potentiellement, tout organe contenant des éléments lymphocytaires peut être le site d'une atteinte lymphomateuse. Généralement, l'atteinte extra- ganglionnaire est plus souvent retrouvée dans une maladie plus avancée et s’associe à une perte de fonction de cet organe. 1. Moelle : L'atteinte médullaire est rare dans le LH et rare au diagnostic, sauf si la maladie est avancée. Par contre, l'envahissement de la moelle est fréquent dans certains sous-types de LNH (indolents). La principale manifestation de cette atteinte est la présence de cytopénies à l’hémogramme (FSC). 2. Rate: La rate est un site ''lymphatique''. La splénomégalie peut être la première et parfois, la seule manifestation d'un lymphome. L'atteinte peut être cliniquement silencieuse. 3. Foie: L'atteinte hépatique peut se manifester par une hépatomégalie ou seulement par une perturbation des tests de la fonction hépatique. Il y a souvent une atteinte concomitante du foie et de la rate. 4. Poumons: L'atteinte pulmonaire primaire est rare. Le plus souvent, le poumon est envahi par contiguïté. Ceci peut donner les mêmes manifestations que celles observées dans les néoplasies pulmonaires primitives. 5. Anneau de Waldeyer: Les structures lymphoïdes de la sphère oropharyngée sont fréquemment atteintes dans les lymphomes non-Hodgkiniens et rarement dans le lymphome de Hodgkin. 6. Tube digestif: L'envahissement digestif peut être primaire ou par contiguïté. Il est surtout noté au niveau de l'estomac et de l'iléon terminal. Ceci peut être associé à d'autres pathologies digestives (e.g. entéropathie au gluten). Le traitement de l'atteinte digestive demande une approche particulière. 7. Peau: Rare. Mycosis fongoïdes 8. Cerveau: Rare. Survient chez les immuno-supprimés (VIH) 9. LCR: Principalement dans les maladies avancées et très agressives : lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt. 10. Os: Rare; se retrouve surtout dans les maladies avancées.

Answer 132

Le traitement des SLP sont variés et déterminés par le sous-type histologique et le stade de la maladie. Sauf exception, l’utilité de l’exérèse chirurgicale se limite à l’obtention d’un spécimen pour analyse pathologique.

Answer 133

La radiothérapie, c’est-à-dire l’administration de rayons ionisants sur une zone très précise, fut probablement le premier traitement reconnu du lymphome. Le lymphome et les SLP sont des tumeurs hautement radiosensibles. La radiothérapie est souvent ajoutée aux traitements des lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens de stades localisés. Cette forme de traitement est, de plus, très utile pour le traitement rapide des complications locales reliées à une adénomégalie de grand volume.

Answer 134

La chimiothérapie est la base du traitement des SLP. Il s’agit d’un traitement systémique. Classiquement, les différents agents chimiothérapeutiques sont non- spécifiques. Ils interagissent avec la synthèse de l’ADN et inhibent la division cellulaire. Ils seront d’autant plus efficaces que la cellule malade se divise rapidement. De tous ces agents, on retiendra 4 grandes classes de médicaments utiles dans le traitement des SLP : les alkylants (cyclophosphamide), les analogues des purines (fludarabine), les alcaloïdes de la vinca (vincristine) et les inhibiteurs de la topo-isomérase (VP16, doxorubicine).

Answer 135

Depuis le milieu des années 2000 est apparue une nouvelle classe de médicaments, les anticorps monoclonaux. Le rituximab est le premier agent de cette nouvelle génération de médicaments qui agit de façon beaucoup plus spécifique. C’est un anticorps chimérique reconnaissant le CD20 (anti-CD20), une protéine rencontrée exclusivement à la surface des lymphocytes B (malins et normaux). Il induit l’apoptose de la cellule arborant le CD20. Il peut, de plus, induire la mort cellulaire grâce à l’activation de la voie du complément ainsi que via des mécanismes de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Answer 136

Plus récemment s’est développée une classe de médicaments qui interagissent avec les différentes protéines impliquées dans les voies intracellulaires de signalisation du lymphocyte B. Ils ont l’avantage d’être très spécifiques et d’avoir un profil d’effets secondaires très avantageux. L’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, est un exemple de médicament de cette classe. L’ibrutinib est actuellement utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et de certains lymphomes non- hodgkiniens.

Answer 137

La maladie de Hodgkin fut décrite il y a plus de 175 ans par Thomas Hodgkin. L'origine néoplasique de la maladie de Hodgkin a été longuement débattue. Le LH est caractérisé par la présence de cellules de Reed-Sternberg. Il s’agit d’une cellule géante multinucléée dont l’aspect bilobé du noyau fait penser à des yeux de hibou. Ces cellules sont souvent retrouvées en petit nombre et entourées de cellules hématopoïétiques d’allure réactionnelle. L'origine de cette cellule demeure un sujet de controverse. L’hypothèse d’une cellule lymphoïde B semble la plus plausible puisqu’un réarrangement du gène des immunoglobulines peut y être retrouvé. Par ailleurs, le génome du virus EBV est observé dans plus de 50% des cas mais son rôle dans la pathogénèse du LH demeure incertain.

Answer 138

 Forme classique : - Prédominance lymphocytaire (P.L.): 10-15% - Nodulaire sclérosant (N.S.): 20-50% - Cellularité mixte (C.M.): 20-40% - Déplétion lymphocytaire (D.L.): 5-15%  Non classique : Nodulaire à prédominance lymphocytaire 5%

Answer 139

La maladie de Hodgkin représente 25% de tous les lymphomes. Elle est fréquemment rencontrée chez le jeune adulte et la personne plus âgée (présentation bimodale). La présentation classique est l'apparition progressive d'adénopathies indolores chez un jeune adulte. Dans 90% des cas, les ganglions atteints sont superficiels. La région cervicale est affectée dans 60-70% des cas. L'envahissement médiastinal volumineux est fréquent, plus particulièrement dans la forme nodulaire sclérosante. Des symptômes systémiques (B) sont présents chez 40% des patients et leur fréquence augmente avec le stade de la maladie. Le prurit est un symptôme retrouvé à l’occasion. L'envahissement des sites extra-lymphatiques est rare au diagnostic mais l'atteinte par contiguïté est fréquemment retrouvée.

Answer 140

Le traitement du LH demeure l’un des succès de l’oncologie moderne. L’objectif thérapeutique initial pour tous les patients est la guérison complète. En général, le choix du traitement sera déterminé en fonction du stade de la maladie : 1) maladie localisée ou limitée(stade IA, IB, IIA et parfois IIB): traitement séquentiel avec une chimiothérapie brève (2 - 4 cycles) et une radiothérapie complémentaire sur les sites atteints. 2) maladie avancée (stade IIIA, IIIb, IVA, IVB) : poly-chimiothérapie (6 - 8 cycles). La chimiothérapie la plus fréquemment utilisée au Canada est l’ABVD. Il s’agit d’une combinaison de quatre agents : Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine et Dacarbazine. D’autres protocoles de chimiothérapie sont utilisés ailleurs dans le monde.

Answer 141

Le pronostic de la maladie de Hodgkin dépend de plusieurs facteurs. Les principaux sont le stade et certains facteurs reliés au patient et à la maladie. En employant les algorithmes de traitement actuels, la survie sans maladie à 10 ans est indiquée ci- dessous : Stade I: 90% Stade II: 80-90% Stade IIIA: 75-85% Stade IIIB: 60-75% Stade IV: 55-65%

Answer 142

Les lymphomes non-Hodgkiniens (LNH) sont une famille de pathologies représentant plus de 25 entités clinico-pathologiques distinctes. Ces entités se caractérisent par une prolifération anormale de lymphocytes T (15-20%) ou B (80-85%). Les LNH représentent le cinquième cancer en incidence au Canada, soit environ 7000 à 8000 nouveaux cas par année.

Answer 143

Le mode de présentation des LNH est extrêmement variable. Il varie selon le sous-type histologique. Le malade peut être complètement asymptomatique ou avoir une maladie rapidement évolutive. Les LNH affectent généralement une population plus âgée que le lymphome de Hodgkin (patients de plus de 50 ans). L'atteinte extra-ganglionnaire, surtout médullaire, est beaucoup plus fréquente : on la retrouve chez 25% des patients. Les symptômes sont directement reliés aux différents sites atteints par la maladie. Bien que la classification de l’OMS demeure la référence, il est d’usage courant en clinique de séparer les LNH en « indolents » ou « agressifs ». Cette séparation en 2 grandes familles est basée sur une évolution clinique commune. Des principes généraux de traitement s’appliquent aussi à ces 2 grandes familles.

Answer 144

Les lymphomes indolents sont constitués (entre autres) des entités suivantes : le lymphome folliculaire (2ième lymphome en incidence), le lymphome de la zone marginale, le lymphome lymphoplasmocytaire et le lymphome lymphocytaire. Au diagnostic, les patients sont souvent peu symptomatiques bien que la maladie soit souvent avancée (Stade III ou IV). Le terme « indolent » est trompeur puisqu’il s’agit d’une entité néoplasique à part entière. Habituellement, l’évolution est lente et s’échelonne sur plusieurs années (5 - 10 ans). Ces maladies seront traitées au besoin selon les symptômes du patient. Elles sont typiquement incurables. L’objectif général du traitement est d’améliorer les symptômes et de prolonger la survie. Compte tenu du caractère chronique de cette maladie et de l’absence de cure possible, il est généralement accepté d’opter pour une observation (watch and wait) sans traitement tant que le patient demeure asymptomatique.

Answer 145

Les lymphomes agressifs sont constitués des entités suivantes : le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt. Le lymphome diffus à grandes cellules représente le sous-type de LNH le plus fréquent (30%). Il s’agit de maladies rapidement évolutives. Elles peuvent se présenter de façon localisée. Les symptômes B sont beaucoup plus fréquents que dans le groupe des LNH indolents. L’évolution sans traitement est malheureusement fatale et ce, souvent en quelques mois. Contrairement aux lymphomes indolents, il s’agit d’entités potentiellement curables avec les poly- chimiothérapies contemporaines.

Answer 146

Le choix du traitement pour un patient donné dépendra du sous-type histologique et de certains facteurs reliés au patient (comorbidités). Ces facteurs peuvent dans certains cas limiter l’administration d’un médicament en particulier. La radiothérapie fut le premier traitement reconnu pour cette maladie. Les LNH sont habituellement très radiosensibles. De nos jours, la radiothérapie est moins souvent indiquée. Elle fait toujours partie du traitement des lymphomes agressifs de stade limité et elle demeure un bon traitement à visée palliative. Il existe plusieurs agents de chimiothérapie qui sont actifs dans le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens. Ces agents sont utilisés seuls ou en combinaison selon le type de lymphome traité. Les protocoles les plus souvent utilisés sont le R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, adriamycine, prednisone) pour le lymphome diffus à grandes cellules et le R-bendamustine (rituximab, bendamustine) pour le lymphome folliculaire.

Answer 147

Le pronostic des LNH dépend du sous-type histologique, du stade de la maladie et de certains facteurs reliés aux patients. Il existe maintenant plusieurs index pronostics combinant ces facteurs et permettant de prédire le devenir potentiel des patients. Par exemple, le IPI qui est utilisé pour les LNH Diffus à Grandes Cellules (âge, stade, nombre de sites extra-ganglionnaires, LDH, ECOG) et le FLIPI qui est utilisé pour les lymphomes folliculaires (stade, niveau d’hémoglobine, nombre de sites ganglionnaires, LDH, âge). ``` Index Pronostic International (LNH Diffus Grandes Cellules) # de facteurs et survie 5 ans apres ``` 0-1: 73% 2: 51% 3: 43% 4-5: 26% ``` FLIPI (LNH Folliculaire) # de facteurs et survie 10 ans apres ``` 0-1: 70% 2: 50% ≥3: : 35%

Answer 148

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente en Amérique du Nord. Elle s’apparente au LNH lymphocytaire (à petites cellules). Il s’agit en fait de la même maladie puisque la cellule malade est identique (lymphocyte B CD19, CD20, CD5 et CD23 positif). Seul le mode de présentation est différent : la leucémie est caractérisée par la présence d’une lymphocytose sanguine prédominante et le LNH est caractérisé par une atteinte ganglionnaire. La LLC affecte une population plus âgée avec un âge médian au diagnostic d’environ 70 ans.

Answer 149

Le système de classification le plus souvent employé est celui de Rai. Les différents stades de cette classification sont associés à un pronostic de survie (survie médiane).

Answer 150

Lymphocytose périphérique de 5 x 109/L 10 ans et +

Answer 151

Stade 0 + présence d'adénopathie(s). 8 ans et +

Answer 152

Stade 0 + splénomégalie et/ou hépatomégalie; avec ou sans adénopathies. 7 ans

Answer 153

Stade 0 + anémie (Hémoglobine inf. à 110 gr/L); avec ou sans adénopathies. 2 a 5 ans

Answer 154

Stade 0 + thrombopénie (décompte plaquettaire inf. à 100 x 109/L); avec ou sans splénomégalie, hépatomégalie ou adénopathies. moins de 2 ans

Answer 155

La leucémie lymphoïde chronique touche surtout les gens âgés. En effet, il est rare de retrouver cette maladie chez des patients âgés de moins de cinquante ans. La symptomatologie est variée. Le patient peut être asymptomatique et la maladie découverte de façon fortuite lorsqu’une FSC est demandée pour une autre raison. Le plus souvent, les symptômes sont reliés à l'infiltration des organes : la moelle (cytopénies), les aires ganglionnaires (douleur ou compression organes adjacents), le foie et la rate. Les symptômes B sont retrouvés chez environ 10% des patients. On retrouve fréquemment dans la LLC des désordres immunologiques. Ceux-ci peuvent être parfois importants et prédisposent les patients à des infections variées. Ces infections sont une cause importante de morbidité et de mortalité. D’autres désordres immunologiques tels les anémies hémolytiques auto-immunes et le purpura thrombopénique sont aussi rencontrés. L’évolution de la LLC s’apparente à celle des LNH indolents. Il s’agit d’une maladie incurable. La LLC peut, dans le décours de son évolution, se transformer en une maladie plus agressive, le plus souvent un LNH diffus à grandes cellules (lymphome de Richter ou transformation de Richter).

Answer 156

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique est comparable à celui des lymphomes indolents. La guérison n'est pas possible. Le but premier du traitement est de soulager les symptômes. Le traitement de support, c’est-à-dire le traitement des complications infectieuses et des cytopénies, occupe une place importante. Fréquemment, dans les stades précoces alors que la maladie est encore asymptomatique, une observation simple sera indiquée. Un traitement sera envisagé lorsqu'il y aura apparition de symptômes. Plusieurs agents de chimiothérapie sont disponibles : chlorambucil, fludarabine, rituximab, ibrutinib, venetoclax. Jusqu’à tout récemment, le traitement standard pour les patients avec un bon état général était le FCR (fludarabine, cyclophosphamide et rituximab). Des études récentes ont montré que l’utilisation de l’Ibrutinib, une thérapie ciblée (inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton), permettait l’obtention de meilleurs résultats tout en minimisant la toxicité. Les patients sont traités jusqu’à réponse maximale puis observés jusqu’à la prochaine rechute. Lorsque nécessaire, le patient sera traité à nouveau jusqu’à ce que la maladie devienne résistante au traitement.