APP 2 - anémie macrocytaire Flashcards
- REVOIR LE PROCESSUS D’HÉMATOPOÏÈSE (RAPPEL APP1)
LA CELLULE SOUCHE HÉMATOPOÏÉTIQUE
L’hématopoïèse commence avec une cellule souche multipotente, la cellule souche hématopoïétique, qui a la capacité de se renouveler par elle-même, mais aussi de se différencier en cellules de lignées différentes.
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LA CELLULE SOUCHE HÉMATOPOÏÉTIQUE
DIVISION D’UNE CELLULE SOUCHE HÉMATOPOÏÉTIQUE
• Division cellulaire asymétrique ® renouvellement de la cellule souche + production d’une cellule engagée dans une voie de différenciation. Donc, il y a un nombre constant de cellules souches et une amplification considérable des cellules sanguines (10^6 cellules sanguines via 20 divisions)
Engagement dans une voie de différenciation :
- La cellule souche hématopoïétique commence par se différencier en progéniteurs hématopoiétiques engagés qui sont limités dans le potentiel de développement à une seule lignée.
a. Cellule myéloide progénitrice (CFUGEMM)
b. Cellule lymphoïde progénitrice
2. Après de multiples différenciations, les progéniteurs obtenus se différencient à nouveau en précurseurs (eux qui peuple la moelle)
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MICRO-ENVIRONNEMENT OU STROMA MÉDULLAIRE
La moelle osseuse est composée de :
- Réseau microvasculaire
- Cellules stromales
- Cellules souches
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MICRO-ENVIRONNEMENT OU STROMA MÉDULLAIRE
La moelle osseuse est composée de :
- Réseau microvasculaire
- Cellules stromales
- Cellules souches
Les cellules stromales incuent quoi?
Ø Les cellules souches mésenchymateuses
Ø Les adipocytes, les fibroblastes, les ostéoblastes, les cellules endothéliales et les macrophages
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MICRO-ENVIRONNEMENT OU STROMA MÉDULLAIRE
La moelle osseuse est composée de :
- Réseau microvasculaire
- Cellules stromales
- Cellules souches
Quelles sont les fonctions des cellules stromales?
Ø Sécréter des molécules extracellulaires créant la matrice extracellulaire
v Collagène, Glycoprotéines (fibronectine et thrombospondine) et Glycosaminoglycanes (acide hyaluronique et dérivés chondroïtine)
Ø Sécréter des facteurs de croissance pour la survie des cellules souches.
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MICRO-ENVIRONNEMENT OU STROMA MÉDULLAIRE
La moelle osseuse est composée de :
- Réseau microvasculaire
- Cellules stromales
- Cellules souches
Les cellules souches peuvent circuler de quelles facons?
Ø Elles peuvent circuler dans le corps et sont retrouvés dans le sang périphérique en petite quantité. Deux processus leur permettent de circuler :
Ø Mobilisation : processus de quitter la moelle osseuse en passant à travers l’endothélium des vs
• Augmenté par l’administration de G-CFS (Granulocyte-Colony stimulating factor)
Ø Homing : Processus inverse (retour à la moelle osseuse)
• Dépend du gradient de chimiokines via l’interaction critique de SDF-1 qui se lie avec le
récepteur CXCR4 sur les HSC
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
Permettent quoi?
Les facteurs de croissances hématopoïétiques peuvent causer la prolifération cellulaire, mais aussi une différentiation, une maturation, prévenir l’apoptose et affecter la fonction de cellules matures.
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES DES FACTEURS DE CROISSANCES MYÉLOIDES ET LYMPHOIDES
- Ce sont des hormones de glycoprotéines qui agissent à petites concentrations
- Action hiérarchique
- Produits normalement par plusieurs types cellulaires
- Affectent normalement plusieurs lignées cellulaires
- Actifs normalement sur les cellules progénitrices et les cellules matures
- Agissent de façon synergique avec d’autres facteurs de croissance
- Action sur l’équivalent néoplasique des cellules normales
- Action locale par contact ou circulation dans le plasma
- Liaison avec la matrice extracellulaire pour former des niches auxquelles les cellules progénitrices et les cellules souches adhèrent.
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
SOURCE DES FACTEURS DE CROISSANCE
• Cellules stromales: source majeure sauf pour EPO et la thrombopoiétine
- Les reins forment 90% de l’EPO
- Le foie forme la majorité de la thrombopoiétine
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
FACTEURS DE CROISSANCE
• Agissant sur les cellules stromales
- IL-1, TNF → cytokines inflammatoires
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
FACTEURS DE CROISSANCE
• Agissant sur les ȼ souches pluripotentes
- SCF, FLT3-L et VEGF
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
FACTEURS DE CROISSANCE
• Agissant sur ȼ souches multipotentes
- IL-3, GM-CSF, IL-6, G-CSF, thrombopoiétine
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
FACTEURS DE CROISSANCE
• Agissant sur les «committed progenitor cells» : late acting factors
- G-CSF → neutrophile
- M-CSF → monocytes
- IL-5 → éosinophiles
- EPO → érythrocytes
- TPO → mégacaryocytes
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FACTEURS DE STIMULATION DES COLONIES CELLULAIRES
FACTEURS DE CROISSANCE
Quels sont les 2 qui diminuent l’hématopoiese?
• TGF-ß et IFN-γ diminuent l’hématopoïèse (anémie aplasique)
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HÉMATOPOIÈSE EXTRA-MÉDULLAIRE
La rate et le foie sont des sites transitoires d’hématopoïèse du 2ème au 7ème mois de la vie fœtale et ne le sont normalement plus chez l’adulte. Les os le sont aussi.
Toutefois, l’hématopoïèse peut y recommencer dans certaines situations comme une myélofibrose primaire ou une anémie hémolytique ou une anémie mégaloblastique chronique sévère.
• On appelle ce phénomène l’hématopoïèse extra-médullaire
.
Ceci peut être causé par :
- Réactivation de cellules souches dormantes dans la rate ou le foie.
- Arrivée de cellules souches dans ces organes à partir de la moelle (surtout)
Ceci peut être à cause de : myélofibrose, anémie hémolytique ou anémie mégaloblastique sévère.
- REVOIR LA CLASSIFICATION DE L’ANÉMIE SELON LE VOLUME GLOBULAIRE MOYEN: MICROCYTAIRE, NORMOCYTAIRE OU MACROCYTAIRE
Hypochrome microcytaire:
- VGM < 80 femtolitres
- IGMH < 27 pg
Normochrome normocytaire:
- VGM = 80-95 femtolitres
- IGMH ≥ 27 pg
Macrocytaire:
- VGM > 95 femtolitres
- EXPLIQUER LA SUBDIVISION DE L’ANÉMIE MACROCYTAIRE ET NOMMER LES ÉTIOLOGIES COMPRISES DANS CHACUNE DES CATÉGORIES
Quelles sont les 2 catégories d’anémies macrocytaires?
La différence entre les deux est basée sur quoi?
Les anémies macrocytaires sont subdivisées en mégaloblastique et en non-mégaloblastique. La différence entre les deux est l’apparence des érythroblastes dans la moelle osseuse.
- EXPLIQUER LA SUBDIVISION DE L’ANÉMIE MACROCYTAIRE ET NOMMER LES ÉTIOLOGIES COMPRISES DANS CHACUNE DES CATÉGORIES
MÉGALOBLASTIQUE
Caracterisée pas quoi?
MÉGALOBLASTIQUE (DÉFICIENCE EN B12 OU EN ACIDE FOLIQUE)
L’anémie macrocytaire mégaloblastique est caractérisée non seulement par le fait que la taille moyenne des globules rouges, qui est augmentée, mais plus particulièrement par le fait que le noyau des érythroblastes est petit comparativement au cytoplasme. En effet, la maturation du noyau des érythroblastes de la moelle osseuse est retardée par rapport à la maturation du cytoplasme.
- EXPLIQUER LA SUBDIVISION DE L’ANÉMIE MACROCYTAIRE ET NOMMER LES ÉTIOLOGIES COMPRISES DANS CHACUNE DES CATÉGORIES
MÉGALOBLASTIQUE
La cause de cette maturation asynchrone est une synthèse de l’ADN défectueuse, qui peut être causée par :
- Déficience en vitamine B12
- Déficience en folate
• Anormalité du métabolisme de la vitamine B12 ou du folate
- Ex : Déficience en transcobalamine, oxyde nitrique ou médicamens anti-folate
• Autres défauts dans la synthèse de l’ADN
- Déficience en enzymes congénitales (ex : acidurie orotique)
- Déficience en enzymes acquises (ex : alcool, thérapie avec de l’hydroxyurée, cytosine arabinoside)
Charlies:
En anémie mégaloblastique, la moelle osseuse est généralement hypercellulaire. L’anémie est causée par une érythropoïèse inefficace. Une légère pancytopénie peut également être présente.
Les anomalies du métabolisme de la vitamine B12 ou des folates incluent :
● Déficiences congénitales d’enzymes impliquées dans leur métabolisme ou de la transcobalamine (protéine de transport de la vitamine B12)
● Anesthésie au peroxyde d’azote (N2O), qui cause une inactivation rapide de la vitamine B12 en oxydant l’atome de cobalt réduit de méthyl-B12.
o Une administration durant plusieurs jours est nécessaire pour que les changements mégaloblastiques dans la moelle surviennent.
o Une exposition chronique (ex : chez les dentistes ou les anesthésistes) a été associée à des troubles neurologiques similaires à la neuropathie induite par le déficit en vitamine B12.
● Prise de médicaments antifolates, particulièrement ceux qui inhibent la dihydrofolate réductase (ex : méthotrexate, pyriméthamine, triméthoprime, etc.)
- EXPLIQUER LA SUBDIVISION DE L’ANÉMIE MACROCYTAIRE ET NOMMER LES ÉTIOLOGIES COMPRISES DANS CHACUNE DES CATÉGORIES
ANÉMIE MACROCYTAIRE NON MÉGALOBLASTIQUE OU MACROCYTOSE ISOLÉE
de quoi s’agit-il et quels sont les 2 mecanismes hypothetiques?
L’anémie macrocytaire non-mégaloblastique est caractérisée par le fait que la taille des globules rouges est plus élevée que la normale (mais la proportion entre le cytoplasme et le noyau est normale). Il y a plusieurs causes de cette macrocytose isolée, mais les mécanismes exacts expliquant la création de ces gros globules rouges dans chacune de ces étiologies est inconnu. Par contre, le fait que les membranes des globules rouges ont subi une augmentation de la déposition de lipides et le fait qu’il y ait une altération du temps de maturation des érythroblastes dans la moelle osseuse peuvent être impliqués dans ces mécanismes. N’entraine pas nécessairement une anémie.
- EXPLIQUER LA SUBDIVISION DE L’ANÉMIE MACROCYTAIRE ET NOMMER LES ÉTIOLOGIES COMPRISES DANS CHACUNE DES CATÉGORIES
ANÉMIE MACROCYTAIRE NON MÉGALOBLASTIQUE OU MACROCYTOSE ISOLÉE
Causes?
(ALCOOL, HÉPATOPATHIE, TROUBLES THYROÏDIENS, SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES, ANÉMIE APLASIQUE, MÉDICAMENTS, RÉTICULOCYTOSE, NOUVEAU-NÉ NORMAL)
- Alcool
- Maladie hépatique
- Troubles thyroidiens
- Médicaments
- Anémie aplasique
- Syndromes myélodysplasiques
- Réticulocytose
- Nouveau-né normal
- Autres (non-mentionnés dans les objectifs : Myxoedème, Grossesse, Tabagisme, Myélome, paraprotéinémie)
Charlies:
● L’alcoolisme est la cause la plus fréquente d’élévation du volume globulaire moyen (VGM) en l’absence d’anémie.
● Les réticulocytes étant plus gros que des globules rouges matures, une anémie hémolytique peut être une cause importante d’augmentation du volume globulaire moyen (VGM).
● Les médicaments antimétabolites (ex : cytarabine, pemetrexed, 6-mercaptopurine, hydroxycarbamide, etc.) peuvent causer une macrocytose (ainsi que de possibles changements mégaloblastiques de la moelle osseuse).
- UTILISER L’HISTOIRE, L’EXAMEN PHYSIQUE ET LES PARAMÈTRES DE LABORATOIRE AFIN DE DÉTERMINER LA CAUSE D’UNE MACROCYTOSE OU D’UNE ANÉMIE MACROCYTAIRE.
HISTOIRE
● La diète
o Apport insuffisant en vitamine B12 et folates?
o Élément le plus important = estimer les apports
● Les médicaments
o Présence de médicaments inhibant l’absorption des folates ou de la vitamine B12
● La prise d’alcool
o D’autant plus important à exclure si macrocytose sans anémie
● Les antécédents familiaux
o Malabsorption congénitale des folates
● Une histoire suggérant une malabsorption (maladie cœliaque, résection de l’intestin, etc.)
o Si patient n’a pas d’entéropathie induite par le gluten = explorer les autres causes
● La présence de maladies auto-immunes
● Des associations à des anémies pernicieuses
● Une maladie ou chirurgie gastro-intestinale
- UTILISER L’HISTOIRE, L’EXAMEN PHYSIQUE ET LES PARAMÈTRES DE LABORATOIRE AFIN DE DÉTERMINER LA CAUSE D’UNE MACROCYTOSE OU D’UNE ANÉMIE MACROCYTAIRE.
EXAMEN PHYSIQUE
La presence de jaunisse (témoigne d’une bilirubinémie haute, donc d’une hémolyse)(regarder dans yeux), de glossite (en raison d’anormalité de l’épithélium buccal, urinaire et cervical) ou d’une neuropathie (signe de déficience en B12) suggèrent une anémie mégaloblastique.S’il y a atteinte neurologique, il peut y avoir ataxie, paresthésies des extrémités et troubles de coordination.
Un léger ictère, une légere fièvre, une glossite, une altération du sens vibratoire et positionnel avec hyperréflexie et cutané plantaire en extension peuvent accompagner une anémie mégaloblastique par déficience en vitamine B12.
Les autres type de macrocytose peuvent entraîner une hépatosplénomégalie.
SS/SX EN FAVEUR D’UNE ANÉMIE MACROCYTAIRE MÉGALOBLASTIQUE
● Ictère léger
o Causé par l’excès de destruction des cellules de la lignée érythroïde dans la moelle causée par une
érythropoïèse inefficace → ↑ hémolyse → ↑ bilirubinémie)
● Glossite (Inflammation de la langue), en raison d’anormalité de l’épithélium buccal, urinaire et cervical
● Chéilite angulaire
● Symptômes légers de malabsorption incluant la perte de poids (en raison des anomalies épithéliales)
● Neuropathies (signe d’une déficience en vitamine B12)
o Périphérique (préférentiellement aux membres inférieurs) et symétrique : altération du sens vibratoire et positionnel avec hyperréflexie, paresthésies
o Troubles de la mémoire et irritabilité, ataxie, trouble de coordination o Plus rare : Atrophie optique, sx psychiatrique
o Anomalies du tube neural (ATN) chez le fœtus
● Stérilité
● Macrocytose, apoptose excessive et autres anormalités des épithéliums buccaux, urinaires et cervicaux.
● Hyperpigmentation à la mélanine.
● Purpura (causé par une thrombocytopénie)
● Diminution de l’activité des ostéoblastes.
De nombreux patients sont asymptomatiques.
● L’anémie peut être sévère, modérée ou absente, mais les frottis sanguins et l’imagerie de la moelle sont toujours anormaux.
- UTILISER L’HISTOIRE, L’EXAMEN PHYSIQUE ET LES PARAMÈTRES DE LABORATOIRE AFIN DE DÉTERMINER LA CAUSE D’UNE MACROCYTOSE OU D’UNE ANÉMIE MACROCYTAIRE.
PARAMÈTRES DE LABORATOIRES
FROTTIS SANGUIN : ANÉMIE MACROCYTAIRE MÉGALOBLASTIQUE
● Macrocytes ovales (ovalocytes)
● Hyper-segmentation nucléaire de certains neutrophiles (6+ lobes)
FSC :
● Leucopénie (spécifiquement = neutropénie) et thrombocytopénie → signes d’anémie mégaloblastique
● Anémie macrocytaire (VGM >95 fL)
o Le VGM peut être normal en cas de présence concomitante d’anémie ferriprive
● ↓↓ Réticulocytes
● ↑ Bilirubine non-conjuguée plasmatique + ↑ Lactate déshydrogénase (LDH)
o Causé par la destruction des GR dans la moelle osseuse
MÉDULOGRAMME (OU MYÉLOGRAMME; ANALYSE CYTOLOGIQUE DE LA MOELLE OSSEUSE):
L’apparence de la moelle osseuse est très indicative :
● Moelle osseuse hypercellulaire
● Érythroblastes de grande taille ou mégaloblastes présentant des signes de défaut de maturation nucléaire (hémoglobinisation normale, mais pattern de chromatine ouverte, fine et ‘’lacy’’ primitive).
● Métamyélocytes géants et dismorphiques (poïkilocytose: de morphologie anormale)
TESTS BIOCHIMIQUES :
- Déficience en vitamine B12
- Déficience en acide folique
ENDOSCOPIE :
● DDx: Toujours nécessaire d’effectuer une endoscopie dans l’anémie pernicieuse, afin de confirmer la présence d’une atrophie gastrique, ce qui exclue le carcinome de l’estomac.
TESTS DIAGNOSTICS POUR EXCLURE UNE MACROCYTOSE NON MÉGALOBLASTIQUE :
● Tests des fonctions thyroïdienne et hépatique
● Examination de la moelle osseuse (myélodysplasie, aplasie, myélome)
● Alcoolisme (surtout si le patient n’est pas anémique)
- DÉFINIR LE RÔLE ATTRIBUÉ À LA VITAMINE B12 ET À L’ACIDE FOLIQUE DANS LA SYNTHÈSE DES ACIDES NUCLÉIQUES ET LEUR CONTRIBUTION À L’HÉMATOPOÏÈSE.
Bases biochimiques pour comprendre les fonctions du folate et de la vitamine 12 :
Bases biochimiques pour comprendre les fonctions du folate et de la vitamine 12 :L’ADN est formé par la polymérisation de 3 déoxyribonucléosides triphosphates, le dATP, le dGTP, le dCTP et le dTTP. Le folate et la vitamine B12 interviennent, principalement, dans la synthèse du dTTP.
Les folates de la diète sont absorbés au niveau de l’intestin grêle, ou ils sont convertis en methyl THF. Par la suite, le methyl THF parvient au niveau des cellules souches hématopoiétiques via la circulation sanguine.
Une fois dans la cellule, il se converti en THF. En effet, il donne son methyl à l’homocystéine, qui devient une méthionine. Cette réaction est rendue possible par l’enzyme methionine synthase et de son cofacteur, la vitamine B12, qui se trouve sous forme de methylB12. Pour continuer avec la méthionine, celle-ci devient la S-adénosyl méthionine, qui sert à la méthylation de l’ADN, à la myéline, aux amines, aux protéines, etc.
Quant au THF produit, celui-ci se transforme en THF polyglutamate (Folate polyglutamate), puis en 5,10-methylene THF polyglutamate. Ce dernier agit comme un coenzyme impliqué dans la synthèse de dTMP à partir d’UMP. Ultimement, il est nécessaire à la synthèse du nucléotide thymine (dTTP), donc l’acide folique a comme fonction de participer dans la synthèse de l’ADN.
Notez que l’acide folique ne peut pas être maintenu intra-cellulairement sauf s’il est sous forme de folate polyglutamaté (THF polyglutamate). Donc, s’il y a une déficience en B12, le methyl THF ne pourra pas être converti en folate polyglutamate et il ne pourra pas y avoir synthèse d’ADN.
La vitamine B12 est impliquée dans une autre fonction biochimique : la synthèse du Succinyl-CoA. Sous forme d’ado B12, la vitamine B12 assiste à la conversion de méthylmalonyl CoA en Succinyl CoA. La Succinyl-CoA est nécessaire à la formation de l’hème.
- DÉFINIR LE RÔLE ATTRIBUÉ À LA VITAMINE B12 ET À L’ACIDE FOLIQUE DANS LA SYNTHÈSE DES ACIDES NUCLÉIQUES ET LEUR CONTRIBUTION À L’HÉMATOPOÏÈSE.
FONCTIONS DE LA VITAMINE B12
- Participe indirectement à la synthèse d’ADN, en permettant la transformation de methyl THF en THF, qui est nécessaire pour la synthèse de la thymidine.
- Rôle dans la méthylation de la myéline, en permettant la synthèse de la méthyonine.
- Rôle dans la méthylation de l’ADN, en permettant la synthèse de la méthyonine.
- Permet la synthèse de Succinyl-CoA, nécessaire à la formation de l’hème
- DÉFINIR LE RÔLE ATTRIBUÉ À LA VITAMINE B12 ET À L’ACIDE FOLIQUE DANS LA SYNTHÈSE DES ACIDES NUCLÉIQUES ET LEUR CONTRIBUTION À L’HÉMATOPOÏÈSE.
FONCTION DE L’ACIDE FOLIQUE
et est ce qu’on donne du folate lorsqu’on a une deficience en B12?
• Permet la synthèse d’ADN, en contribuant à la synthèse de la thymidine.
Si on donne du folate en même temp qu’une déficience en vitamine B12, cela empire les Sx neurologique
- DÉFINIR LE RÔLE ATTRIBUÉ À LA VITAMINE B12 ET À L’ACIDE FOLIQUE DANS LA SYNTHÈSE DES ACIDES NUCLÉIQUES ET LEUR CONTRIBUTION À L’HÉMATOPOÏÈSE.
L’accumulation ________ peut contribuer à la formation de lésions nerveuses
d’homocystéine
voir schéma dans résumé flanc des vois
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Source?
La vitamine B12 est composée de cobalamine (atome de cobalt entourré de corrine attachée à un nucléotide). Il est synthétisé dans la nature par des microorganismes :
• Les animaux l’acquièrent en mangeant de la nourriture provenant d’animaux, par une production interne par les bactéries intestinales (pas les humaines) ou en mangeant de la nourriture contaminée par des bactéries.
La vitamine est trouvée dans la nourriture provenant d’animaux comme le foie, la viande, le poisson et les produits laitiers (pas les fruits, ni les céréales et les légumes). La cuisson n’a que peu d’effet sur la vitamine B12.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Absorption?
L’apport quotidien en B12 (7-30 μg/jour) est normalement largement supérieur aux besoins qui sont de 1-2 μg par jour. Par contre, l’iléum n’absorbera pas plus que 2-3 μg par jour.
- La vitamine B12 est libérée des protéines contenues dans la nourriture.
- Elle est combinée avec la glycoprotéine FI (Facteur intrinsèque), qui est synthétisée par les cellules pariétales gastriques et libérés dans l’estomac.
- Le complexe FI-B12 se déplace jusqu’à l’iléum et se lie au récepteur spécifique du facteur intrinsèque, la cubiline.
- La cubiline se lie ensuite à l’amnionless, qui dirige l’endocytose du complexe cubiline-FI-B12 dans la cellule idéal.
- La vitamine B12 est absorbée et le Facteur intrinsèque est détruit.
L’absorption diminue avec l’âge et les problèmes gastriques en raison de la diminution du facteur intrinsèque.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Transport
Le transport peut se faire par deux protéines plasmatiques :
- Transcobalamine II (TC)
* Haptocorrine (Transcobalamine I)
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Transport
Le transport peut se faire par deux protéines plasmatiques :
Plus d’info sur
• Transcobalamine II (TC)
- La plus importante fonctionnellement
- Après que la vitamine ait été absorbé dans le sang portal, il se lie à cette protéine plasmatique, qui délivre la vitamine à la moelle osseuse et aux autres tissus.
- La transcobalamine II contient peu de B12 (-50ng/L par protéine)
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Transport
Le transport peut se faire par deux protéines plasmatiques :
Plus d’info sur
• Haptocorrine (Transcobalamine I)
- C’est une glycoprotéine synthétisée par les granulocytes et les macrophages.
Ø Dans les syndromes myéloprolifératifs ou la production de granulocytes est augmentée, les niveau d’haptocorrine et de B12 augmentent considérablement.
- Il lie la majorité de la vitamine B12 sans la transférer à la moelle osseuse ni aux tissus.
Ø C’est pourquoi le niveau sérique de B12 est normal même en cas de Déficience en TC congénitale.
- Il n’a aucun rôle fonctionnel.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
Réserves
Les réserves de vitamine B12 sont de 2-3 mg, ce qui est suffisent pour 2 à 4 ans.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE L’ACIDE FOLIQUE
Source?
Le folate est présent dans la majorité de la nourriture, principalement le foie, les légumes verts et la levure. Par contre, il est facilement détruit par la cuisson.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
MÉTABOLISME DE L’ACIDE FOLIQUE
Absorption?
Absorption : intestin grêle proximal (duodénum et jéjunum) – L’apport quotidien est environ de 200-250ug/jour, alors que le minimum quotidien 100-500 μg/jr
- Acide folique ingérée se rend à l’intestin
- L’acide folique est converti en méthyl-THF (méthyltétrahydrofolate) = forme circulante dans le sang
- Méthyl-THF entre dans le sang et est surtout de manière libre (petit % lié à l’albumine)
- Une fois dans les cellules souches hématopoïétiques, le méthyl-THF est converti en THF.
- THF est converti en THF polyglutamate → puis converti en 5,10 méthylène THF polyglutamate.
- Mis en réserve dans le foie → circulation entéro-hépatique
NOTE : L’acide folique peut seulement être maintenu intra-cellulairement s’il est sous forme de THF polyglutamate. Donc, s’il y a une déficience en B12, le methyl THF ne pourra pas être converti en folate polyglutamate et il ne pourra pas y avoir synthèse d’ADN.
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE L’ACIDE FOLIQUE
Transport?
L’acide folique est transporté dans le plasma, 1/3 est faiblement lié à l’albumine et le 2/3 est non lié.
L’acide folique circule librement dans le plasma (ou très faiblement lié à l’albumine) sous forme de méthylTHF. Après être entré dans les cellules, il est converti en folate polyglutamate par une addition de 4-6 fractions de glutamates
- EXPLIQUER LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12 ET DE L’ACIDE FOLIQUE :
MÉTABOLISME DE L’ACIDE FOLIQUE
Réserves?
Les réserves de folates sont de 10 à 20 mg, ce qui est suffisant pour 4 mois. (touche ici les alcoolique)
- EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET LABORATOIRES DE L’ANÉMIE MÉGALOBLASTIQUE
MANIFESTATIONS CLINIQUES GÉNÉRALES DE L’ANÉMIE (VOIR APP1) :
- Céphalées
- Chez les plus âgés : symptômes d’insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, claudication intermittente, confusion
- Trouble de vision (causé par hémorragie rétinienne) dans les cas très sévères d’anémie, surtout de progression rapide
- Étourdissement Circulation hyperdynamique avec tachycardie
- Pâleur des muqueuses et des ongles ***Attention la pâleur de la peau n’est pas un signe fiable
- Dyspnée & surtout dyspnée à l’effort
- Pouls rapide
- Cardiomégalie
- Asthénie/léthargie
- Murmure systolique cardiaque (surtout à l’apex du cœur)
- Peut entraîner des infections excessives ou contusions spontanées → suggère une neutropénie ou thrombocytopénie (sûrement car défaut (insuffisance) de la moelle osseuse
- Palpitation
- EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET LABORATOIRES DE L’ANÉMIE MÉGALOBLASTIQUE
MANIFESTATIONS CLINIQUES GÉNÉRALES DE L’ANÉMIE (VOIR APP1)
La symptomalogie dépendra de quoi?
La symptomalogie dépendra de la vitesse d’installation, et la sévérité et d’état comorbides tels maladie cardiaques athérosclérotiques, insuffisance cardiaque ou maladie pulmonaire.
- EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS CLINIQUES ET LABORATOIRES DE L’ANÉMIE MÉGALOBLASTIQUE
MANIFESTATIONS SPÉCIFIQUES À L’ÉTIOLOGIE
- DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 / ACIDE FOLIQUE
- L’anémie arrive de façon insidieuse avec une progression graduelle des signes et symptômes de l’anémie
- Beaucoup sont asymptomatiques
• Ictère modéré (jaune citron)
- en raison de la destruction excessive de l’hémoglobine résultant d’une ↑ de l’érythropoïèse inefficace dans la moelle osseuse.
- Glossite (langue rouge, enflammé et douloureuse)
- Chéilite angulaire (stomatite)
- Perte de poids (en cas de malabsorption)
- Purpura, plus rarement
- résultat de la thrombocytopénie
- > Hyperpigmentation de mélanine
- Il peut y avoir un défaut dans le tube neural chez le fœtus (anencéphalie, spina bifida, encéphalocèle). Le mécanisme exact est incertain mais peut être lié à l’accumulation d’homocystéine et de S-adenosyl homocistéine chez le fœtus, ce qui peut porter atteinte à la méthylation de protéine et de lipides variés.
- Stérilité est fréquente (autant chez les deux sexes).
- Anormalité des épithéliums buccales, urinaires et cervicales.
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MANIFESTATIONS SPÉCIFIQUES À L’ÉTIOLOGIE
- DONNÉES DE LABORATOIRES :
• L’anémie est macrocytaire (VGM est au-dessus de 98fL et peut aller jusqu’à 120-140 dans les cas sévères).
- NOTE : S’Il y a aussi une déficience en fer, le VGM peut être normal.
• La billirubine non conjuguée (indirecte) est augmentée, tout comme le lactate déhydrogenase (LDH) (résultat de la destruction des cellules de la moelle osseuse).
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MANIFESTATIONS SPÉCIFIQUES À L’ÉTIOLOGIE
DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 / ACIDE FOLIQUE
- DONNÉES DE LABORATOIRES
La bilirubine provient de l’hémoglobine libérée par le vieillissement des GR. Elle est produite essentiellement dans les cellules de Kupffer et dans la rate. Son métabolisme est le suivant :
- Ouverture de l’hème qui donne naissance à la biliverdine
- Transformation de la biliverdine en bilirubine non conguguée
- Insoluble dans l’eau, la bilirubine non conjuguée est transportée dans le plasma par l’albumine
- Au niveau hépatique l’albumine est capté par les hépatocytes grâce à un transporteur
- Dans l’hépatocyte la bilirubine est conjuguée et est libérée dans la bile
- Elle circule dans l’intestin grêle
- Au colon, elle est hydrolysée en bilirubine non conjuguée puis en urobilinogène qui peuvent en autre être excrété
dans les urines.
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MANIFESTATIONS SPÉCIFIQUES À L’ÉTIOLOGIE
DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 / ACIDE FOLIQUE
- DONNÉES DE LABORATOIRES
La _____________ est l’enzyme qui convertit le pyruvate en lactate dans la glycolyse. Les GR peuvent seulement faire de la glycolyse ainsi, ils utilisent cette enzyme.
lactate déshydrogénase
Les GR peuvent seulement faire de la glycolyse car ils n’ont pas de mitochondries
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MANIFESTATIONS SPÉCIFIQUES À L’ÉTIOLOGIE
DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 SEULEMENT
Pas pour le folate car on suppose qu’il pourrait y avoir un autre donneur de methyl
- Neuropathie (Dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière) :
- Neuropathie progressive qui affecte les nerfs sensitifs périphériques (neuropathie périphérique : réversible avec une thérapie de B12) et les cornes latérales et postérieures de la moelle épinière (guérison incomplète, surtout lorsque le patient est affecté depuis plusieurs semaines).
- La neuropathie est symétrique et affecte plus les membres inférieurs que les membres supérieurs.
- Symptômes : picotements dans le pied, difficulté à marcher, chute nocturne.
- Une atrophie optique ou des symptômes psychiatriques sévères sont rarement présents.
- Données de laboratoires : l’anémie n’est pas toujours présente, mais le frottis sanguin et l’apparence de la moelle osseuse sont toujours anormales.
- La cause de la neuropathie est probablement liée à l’accumulation de S-adenosyl homocysteine et des niveaux bas de S-adenosyl methionine dans les tissus nerveux, ce qui amène un défaut dans la méthylation de la myéiline et d’autres substances.
- Activité ostéoblastique diminuée.
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ANOMALIES SUGGESTIVES AU FROTTIS SANGUIN
- Les macrocytes sont typiquement ovales lors d’anémie mégaloblastique.
- Le nombre de réticulocyte est faible (indice d’un défaut de la production)
- Le nombre de globules blancs totaux et le nombre de plaquettes sont bas. (Pancytopénie)
- Certains neutrophiles ont un noyau hyper segmentés (6 lobes ou plus)
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CONSÉQUENCES DE L’ÉRYTHROPOÏÈSE INEFFICACE INTRA-MÉDULLAIRE, ASPECT DU FROTTIS MÉDULLAIRE (plutot resultats biochimiques???)
L’érythropoïèse inefficace intra-médullaire amène une apoptose intramédullaire des cellules érythroïdes nucléées. En conséquence, il y a une accumulation de la bilirubine non conjuguée dans le plasma.
Cela amène aussi une augmentation de l’urobilinogène urinaire, une diminution de l’haptoglobine (dégradation de l’hémoglobine), une présence d’hémosidérine urinaire ainsi qu’une augmentation des lactates déshydrogénases (LDH) sériques, qui sont tous des marqueurs d’hémolyse.
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CONSÉQUENCES DE L’ÉRYTHROPOÏÈSE INEFFICACE INTRA-MÉDULLAIRE, ASPECT DU FROTTIS MÉDULLAIRE
ASPECT DU FROTTIS MÉDULLAIRE
- Hypercellularité (car il y a beaucoup trop de précurseurs dans la moelle osseuse)
- Les érythroblastes sont larges et one une chromatine fine, ouverte et primitive (montrant un échec de maturation nucléaire), mais l’hémoglobination dans le cytoplasme est normale.
- Présence de métamyélocytes géants et de forme anormale (dérivés de myélocytes, servant à former un éosinophile).
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
Quelles sont les types de causes?
Nutrition
Malabsorption
Causes intestinales
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
Nutrition:
Principalement les végétaliens
- La diète manque souvent de B12 (Usuellement les Indiens Hindouistes)
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
Malabsorption:
Causes gastriques
Anémie pernicieuse (Addisonienne) (FI)
Déficience congénitale ou anormalité du facteur intrinsèque
- Se présente vers 2 ans, lorsque les stocks de B12 dérivés de la mère ont été utilisés.
Gastrectomie partielle ou totale
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
Causes intestinales:
Syndrome de la loop intestinale – diverticuliose jéjunale, blind loop, stricture, etc.
Sprue chronique tropicale
Résection de l’iléum et maladie de Crohn
Malabsorption sélective congénitale avec protéinurie (Anémie mégaloblastique autosomique récessive)
«Fish tapeworm»
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
La déficience prend au moins ____ pour se développer lorsqu’il y a une malabsorption sévère en raison de la diète.
Par contre…
La déficience prend au moins 2 ans pour se développer (temps requis pour épuiser les réserves du corps (baisse de 1- 2ug/jour) lorsqu’il y a une malabsorption sévère en raison de la diète. Par contre, l’oxyde nitrique peut rapidement inactiver la vitamine B12 stockée.
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
ANÉMIE PERNICIEUSE
C’est un deficit de sécrétion par la muqueuse gastrique de FI (facteur intrinsèque). L’anémie pernicieuse est causée par une attaque auto-immune sur la muqueuse gastrique, qui amène une atrophie de l’estomac. Le 1/2 des patients ont des anticorps anti-FI. La muqueuse gastrique devient mince et il y a une infiltration de cellules plasmatiques et lymphoïdes. La métaplasie intestinale est possible, et c’est associé à une plus haute incidence des carcinomes gastriques.
• Une infection à Helicobacter pylori peut initier la gastrite auto-immune se présentant chez les sujets plus jeunes.
Il y a une achorhydria (absence d’acide hydrochlorique dans les sécrétions gastriques) et la sécrétion du facteur intrinsèque est absence ou presque. Il y a une augmentation des niveaux de gastrine sérique.
La maladie toujours surtout les femmes, avec une plus haute incidence à 60 ans. On retrouve la maladie chez toutes les races mais surtout chez les nord-européens. La maladie est associée avec des maladies auto-immunes ainsi que des maladies de la thyroïde.
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Quelles sont les types de cause?
Nutrition
Malabsorption
Utilisation excessive
(Due à une division cellulaire accélérée)
Perte urinaire excessive de folate
Drugs
Mixed
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Nutrition
Surtout les personnes âgées, institutions, pauvreté, famine, diète spéciale, anémie au lait de chèvre, etc.
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Malabsorption
Sprue tropicale, Maladie coeliaque
Chez les patients avec une gastrectomie partielle, une résection jéjunale extensive ou la maladie de Crohn, c’est un facteur contributif possible
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Utilisation excessive
(Due à une division cellulaire accélérée)
Physiologique : Grossesse et lactation, prématurité
Pathologique :
- Maladies hématologiques : Anémie hémolytique, myelofibrose
- Maladie maligne : carcinome, lymphome, myélome
• Maladie inflammatoire : Maladie de Crohn, Tuberculose, arthrite rhumatoide, psoriasis,
dermatite exfoliative, malaria.
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Perte urinaire excessive de folate
Maladie active du foie
Insuffisance cardiaque congestive
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Drugs
Anticonvulsants, sulfasalazine
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CAUSE DE DÉFICIENCE EN ACIDE FOLIQUE
Explication pour:
Mixed
Maladie hépatique, alcoolisme, soins intensifs.
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Quels sont les 3 tests les + pertinents?
Les 3 tests les plus pertinents sont les niveaux sériques de B12, folate et de folate érythrocytaire.
− Le folate érythrocytaire apparait un meilleur indice des réserves tissulaires que le folate sérique considérant qu’il est moins labile, en particulier lorsque l’on replète.
− Les taux d’acide méthylmalonique (MMA) et d’homocystéine ne sont pas très spécifiques. Le MMA sera augmenté en déficience en B12 et l’homocystéine sera augmenté en déficience en folate et/ou en B12.
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à l’Hb?
Diminue dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à VGM?
Augmente dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à Vitamine B12 sérique?
Diminue pour Déficience en Vitamine B12
et
normale pour Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à Folate sérique?
Normal ou ↑ pour Déficience en Vitamine B12
et diminue pour Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à Folate dans les globules rouge?
Normal ou diminue pour Déficience en Vitamine B12
et diminue pour Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il aux Réticulocytes?
Diminuent dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il aux Globules blancs totaux?
Diminuent un peu dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il aux plaquettes?
Diminuent un peu dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il à Bilirubine non conjuguée sérique?
Augmente un peu dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Formule sanguine
Qu’arrive-t-il au LDH (Lactate déshydrogenase)?
Augmente un peu dans
Déficience en Vitamine B12
et
Déficience en Folate
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Frottis sanguin
Les macrocytes sont typiquement ovales.
Une proportion des neutrophiles montre un nucléus hypersegmenté (6 lobes ou plus)
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Évaluation de la moelle osseuse
- Nombre de cellules dans la moelle osseuse?
Hypercellulaire
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DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Évaluation de la moelle osseuse
- Érythroblastes?
Le noyau des érythroblastes est petit comparativement à leur cytoplasme.
Ils sont larges et ont une chromatine fine, ouverte et primitive, mais l’hémoglobination dans le cytoplasme est normale.
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Évaluation de la moelle osseuse
- Présence de quel autre type de cellule?
Présence de métamyélocytes géants.
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
DIAGNOSTIC
TESTS EN LABORATOIRES POUR LE DIAGNOSTIC D’ANÉMIE PAR DÉFICIENCE EN FOLATE OU EN VITAMINE B12
Autres tests :
La mesure de l’acide méthylmalonique sérique est un test pour la déficience en vitamine B12. La mesure de l’homocystéine est un test pour la déficience en folate ou en vitamine B12.
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DIAGNOSTIC
Tests pour la cause de déficience en vitamine B12:
Histoire de la diète
Gastrine sérique
Anticorps anti cellules pariétales
Anticorps anti facteur intrinsèque
Endoscopie
• S’il y a anémie pernicieuse, il y aura une atrophie gastrique.On peut ainsi exclure le carcinome de l’estomac
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DIAGNOSTIC
Tests pour la cause de déficience en Folate
Histoire de la diète
Test pour la malabsorption intestinale
Anticorps anti-transglutaminase
Anticorps endomysal
Biopsie duodénale
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TRAITEMENT DE LA DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU DE FOLATE
La plupart des cas d’anémie mégaloblastique ne nécessitent qu’___________________
une thérapie avec la vitamine appropriée.
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
TRAITEMENT DE LA DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU DE FOLATE
Déficience en B12
Composé? Route? Dose? Dose initiale? Maintenance? Prophylaxie si?
Hydroxocobalamine
Prioriser le traitement oral, mais dans ce cas, il est plus difficile de refaire des réserves
Intramusculaire
Parfois sublingual
1000ug
6 x 1000ug durant 2-3 semaines
1000ug chaque 3 mois
Gastrectomie totale ou résection iléale
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
TRAITEMENT DE LA DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU DE FOLATE
Déficience en Folate
Composé? Route? Dose? Dose initiale? Maintenance? Prophylaxie si?
Acide folique
Oral
5mg
Tous les jours pour 4 mois
Dépend de la maladie
Grossesse, anémie hémolytique sévère, dialyse, prématurité
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
TRAITEMENT DE LA DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU DE FOLATE
A quoi faut-il faire attention concernant le traitement de l’acide folique?
ATTENTION : L’acide folique ne devrait pas être donnée seule, sauf s’il n’y a pas de déficience en vitamine B12. En effet, si de l’acide folique est donnée en présence de déficicence en vitamine B12, cela causera une réponse hématologique mais peut aussi aggraver la neuropathie.
- DÉFINIR LES DIFFÉRENTES CAUSES DE DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 ET EN ACIDE FOLIQUE, LEUR DIAGNOSTIC, LEUR TRAITEMENT ET LA RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT.
RÉPONSE ATTENDUE AU TRAITEMENT
Les patients devraient se sentir mieux après 24 à 48 heures de la bonne thérapie vitaminique, avoir une augmentation de leur appétit et de leur bien-être.
L’hémoglobine devrait augmenter au taux de 20-30g/L à chaque 15 jours. Les globules blancs et plaquettes devraient redevenir normales en 7 à 10 jours. La moelle osseuse sera normoblastique en à peu près 48 heures, mais les métamyélocytes géants peuvent persister jusqu’à 12 jours.
- DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE; RECONNAITRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES AUX ANOMALIES DE CHACUNE DES LIGNÉES (ANÉMIE, THROMBOPÉNIE, NEUTROPÉNIE)
DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE
La pancytopénie est une réduction du nombre cellules sanguines de toutes les lignées cellulaires principales –
- Globules rouges (Hb) - Anémie
- Globules blancs (particulièrement les neutrophiles) - Neutropénie
- Plaquettes – thrombocytopénie
Elle a plusieurs causes, qui peuvent être largement divisées en une diminution de la production par la moelle osseuse ou en une augmentation de la destruction périphérique.
● Centrale : diminution de la production de la moelle osseuse. Elle peut être d’étiologie primaire ou secondaire.
● Périphérique : destruction des cellules dans la périphérie (dans le sang).
- DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE; RECONNAITRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES AUX ANOMALIES DE CHACUNE DES LIGNÉES (ANÉMIE, THROMBOPÉNIE, NEUTROPÉNIE)
MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES À L’ANÉMIE (VOIR SIGNES GÉNÉRAUX APP1 OU PLUS HAUT)
La symptomalogie dépendra de la vitesse d’installation, et la sévérité et d’état comorbides tels maladie cardiaques athérosclérotiques, insuffisance cardiaque ou maladie pulmonaire.
Charlies: APP1. : Les anémies hypoprolifératives sont normochromes, normocytaires/macrocytaire et présentent moins de réticulocytes. Les manifestations cliniques de l’anémie sont : fatigue, asthénie, pâleur de la peau et des conjonctives, dyspnée, tachycardie.
- DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE; RECONNAITRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES AUX ANOMALIES DE CHACUNE DES LIGNÉES (ANÉMIE, THROMBOPÉNIE, NEUTROPÉNIE)
MANIFESTATION CLINIQUES RELIÉES À THROMBOPÉNIE
SYMPTÔMES?
- Saignement muqueux tel épistaxis, saignement gingival
- Saignement cutané tel ecchymose ou purpura
- Méno-métrorragie, hématurie, rectorragie
- Douleur articulaire étant le premier symptôme d’une hémarthrose ou douleur musculaire étant le premier symptôme d’un hématome dans un groupe musculaire
- DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE; RECONNAITRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES AUX ANOMALIES DE CHACUNE DES LIGNÉES (ANÉMIE, THROMBOPÉNIE, NEUTROPÉNIE)
MANIFESTATION CLINIQUES RELIÉES À THROMBOPÉNIE
SIGNES?
- Purpura qui sera non palpable dans un problème de thrombopénie alors qu’il est palpable lorsqu’il s’agit d’un purpura vasculaire (vasculite); certains distinguent le «dry purpura» où il n’y a qu’un purpura cutané et le « wet purpura » où en plus du purpura cutané, on note l’apparition de bulles hémorragiques au niveau de la langue et de la bouche et qui témoignent généralement d’une thrombopénie plus sévère avec risque hémorragique plus grand.
- Pétéchie (lorsque confluentes, on parle de purpura)
- Ecchymose
- Saignement articulaire (hémarthrose) s’accompagnera d’un gonflement articulaire avec chaleur et douleur locale; un hématome dans un groupe musculaire s’accompagnera d’une tuméfaction, d’une chaleur et d’une douleur locale.
- DÉFINIR LA PANCYTOPÉNIE; RECONNAITRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES RELIÉES AUX ANOMALIES DE CHACUNE DES LIGNÉES (ANÉMIE, THROMBOPÉNIE, NEUTROPÉNIE)
MANIFESTATION CLINIQUES RELIÉES À LA NEUTROPÉNIE
Suceptibilité aux infections (plus facilement et souvent) : fièvre, odynophagie, douleur/infection gingivale, abcès cutanés, ulcères bucaux, otite (surtout des infections des poumons, bouche, gorge, sinus, peau). Favorise les ulcères.
Charlies:
− Susceptibilité aux infections :
▪ Particulièrement a/n de la bouche et de la gorge sous forme d’ulcères. Ils peuvent être parfois très douloureux, et se retrouver également a/n de la peau et de l’anus. (Attention toucher rectal si présence de thrombocytopénie, on peut décider de ne pas le faire si on suspecte une neutropenie pcq risque de faire entrer des bacteries dans la circulation sanguine si le toucher rectal provoque des microlesions).
▪ La septicémie arrive facilement. Les organismes commensaux peuvent devenir pathogéniques, comme le Staphylococcus epidermidis ou les Enterobactariaceae.
▪ Les Gram + de la flore de la peau vont coloniser les lignes centrales veineuses ou les lésions de la peau.
▪ Les Gram – de la flore gastro-intestinale peuvent causer des septicémies.
▪ Donc, on va retrouver les symptômes généraux infectieux et les complications (fièvre, frissons, déshydratation, tachycardie, dyspnée, choc).
Quand le niveau absolu tombe en dessous de 0,5 x 109/L, le pt a plus de chances d’avoir des infections récurrentes et quand le niveau tombe en dessous de 0,2 x 109/L, les risques sont très sérieux surtout dans un contexte de
- SUBDIVISER LA PANCYTOPÉNIE EN FONCTION DE SON ÉTIOLOGIE :
Quelles sont les 2 possibilité?
CENTRALE (DIMINUTION DE PRODUCTION MÉDULLAIRE)
PÉRIPHÉRIQUE (SÉQUESTRATION OU DESTRUCTION PÉRIPHÉRIQUE: MÉDULLOGRAMME NORMAL).
- SUBDIVISER LA PANCYTOPÉNIE EN FONCTION DE SON ÉTIOLOGIE :
CENTRALE (DIMINUTION DE PRODUCTION MÉDULLAIRE)
Production médullaire diminué par :
• Manque de facteurs :
- Fer (?), B12, folate
• Moelle pauvre
- Aplasique (diminution HSC), hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Moelle riche (une moelle qui est tout croche, ce qui est à l’intérieur est inutilisable)
- Syndrome myelodysplasique (SMD), leucémie, myelofibrose
- SUBDIVISER LA PANCYTOPÉNIE EN FONCTION DE SON ÉTIOLOGIE : PÉRIPHÉRIQUE (SÉQUESTRATION OU DESTRUCTION PÉRIPHÉRIQUE: MÉDULLOGRAMME NORMAL).
Destruction augmentée par:
- Hypersplénisme
* Autoimmunité
- DISTINGUER LES PANCYTOPÉNIES DITES CENTRALES :
Quelles sont les types?
HYPOPROLIFÉRATIVES (DE NATURE QUANTITATIVE), PAR EXEMPLE : ANÉMIE APLASIQUE OU TOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE.
NORMOPROLIFÉRATIVES OU HYPERPROLIFÉRATIVES (ANOMALIES DE NATURE QUALITATIVE PAR ALTÉRATION DE LA SYNTHÈSE MÉDULLAIRE), PAR EXEMPLE : DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU EN ACIDE FOLIQUE, SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE.
- DISTINGUER LES PANCYTOPÉNIES DITES CENTRALES :
HYPOPROLIFÉRATIVES (DE NATURE QUANTITATIVE), PAR EXEMPLE : ANÉMIE APLASIQUE OU TOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE.
Le défaut sous-jacent dans tous les cas semble être :
• Une réduction substantielle du nombre de cellules souches multipotentes hématopoïétiques et un défaut dans les cellules souches restantes ou une réaction immunitaire contre eux
Ces défauts rendent les cellules souches multipotentes incapables de se diviser et de se différencier suffisamment pour peupler la moelle osseuse.
- DISTINGUER LES PANCYTOPÉNIES DITES CENTRALES :NORMOPROLIFÉRATIVES OU HYPERPROLIFÉRATIVES (ANOMALIES DE NATURE QUALITATIVE PAR ALTÉRATION DE LA SYNTHÈSE MÉDULLAIRE), PAR EXEMPLE : DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU EN ACIDE FOLIQUE, SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE.
DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
Il s’agit d’un groupe d’anémies où les érythroblastes de la moelle osseuse présentent une anomalie caractéristique - la maturation du noyau est retardée par rapport à celle du cytoplasme. La maturation asynchrone du noyau cause une synthèse d’ADN défectueuse.
- Dans le sang périphérique, le nombre de réticulocytes est faible et le nombre total de globules blancs et de plaquettes peut être modérément réduit, en particulier chez les patients sévèrement anémiques. Une partie des neutrophiles présente des noyaux hyper segmenté (avec six lobes ou plus).
- La moelle osseuse est habituellement hypercellulaire et les érythroblastes sont gros et présentent un motif de chromatine primitif ouvert et fin, mais une hémoglobinisation cytoplasmique normale. Les métamyélocytes (précurseur des neutrophiles) géants et de forme anormale sont caractéristiques.
- DISTINGUER LES PANCYTOPÉNIES DITES CENTRALES :NORMOPROLIFÉRATIVES OU HYPERPROLIFÉRATIVES (ANOMALIES DE NATURE QUALITATIVE PAR ALTÉRATION DE LA SYNTHÈSE MÉDULLAIRE), PAR EXEMPLE : DÉFICIENCE EN VITAMINE B12 OU EN ACIDE FOLIQUE, SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE.
SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE (SMD)
Le SMD est associé à des troubles clonaux des cellules souches hématopoïétiques, caractérisé par une augmentation de la défaillance de la moelle osseuse en association avec des modifications dysplasiques dans une ou plusieurs lignées cellulaires. Ainsi, la moelle a des précurseurs anormaux et ceux-ci peuvent être en prolifération normale ou excessive.
Une caractéristique du SMD est la prolifération simultanée et l’apoptose des cellules hématopoïétiques (hémopoïèse inefficace) conduisant au paradoxe d’une moelle osseuse hypercellulaire mais à une pancytopénie dans le sang périphérique.
- RECONNAÎTRE L’UTILISATION DIAGNOSTIQUE DU MÉDULLOGRAMME POUR PRÉCISER L’ÉTIOLOGIE D’UNE PANCYTOPÉNIE.
Voir schéma dans résumé flanc des bois
La richesse globale de l’étalement est évaluée par le nombre de cellules présentes sur un champ. La moelle osseuse est dite très riche, riche, normale, pauvre, ou désertique. La pauvreté du frottis peut être due à une aspiration difficile ou une dilution excessive par du sang. Il est à noter que seule une biopsie ostéo-médullaire (BOM) peut affirmer la pauvreté de la moelle osseuse.
Charlies
- RECONNAÎTRE L’UTILISATION DIAGNOSTIQUE DU MÉDULLOGRAMME POUR PRÉCISER L’ÉTIOLOGIE D’UNE PANCYTOPÉNIE.
Médullogramme / myélogramme : test de laboratoire qui vise à regarder au microscope les cellules contenues dans la moelle osseuse du patient (extraite par une ponction osseuse)
Le médullogramme permet de déterminer la cause la plus probable d’une pancytopénie :
o Diminution de la production médullaire (centrale) : aplasie médullaire, chimiothérapie, radiothérapie, toxicité médicamenteuse
o Remplacement de la moelle osseuse par des cellules cancéreuses : leucémie, myélome, lymphome, carcinome
o Hématopoïèse inefficace : syndrome myélodysplasique, anémie mégaloblastique
o Infiltration de la moelle osseuse par des tissus anormaux : myélofibrose
o Destruction périphérique des cellules sanguines : splénomégalie, destruction auto-immune,
accumulation des cellules dans la rate
Charlies
- RECONNAÎTRE L’UTILISATION DIAGNOSTIQUE DU MÉDULLOGRAMME POUR PRÉCISER L’ÉTIOLOGIE D’UNE PANCYTOPÉNIE.
Résultat au médullogramme: Moelle normale
Syndrome? Anomalie en cause?
- Séquestration des cellules sanguines dans la rate
- Destruction des cellules sanguines dans la rate (auto-immune, splénomégalie)
Pancytopénie périphérique
Charlies
- RECONNAÎTRE L’UTILISATION DIAGNOSTIQUE DU MÉDULLOGRAMME POUR PRÉCISER L’ÉTIOLOGIE D’UNE PANCYTOPÉNIE.
Résultat au médullogramme: Moelle pauvre
Syndrome? Anomalie en cause?
- Anémie aplasique
- Toxicité médicamenteuse
Pancytopénie centrale hypoproliférative
Charlies
- RECONNAÎTRE L’UTILISATION DIAGNOSTIQUE DU MÉDULLOGRAMME POUR PRÉCISER L’ÉTIOLOGIE D’UNE PANCYTOPÉNIE.
Résultat au médullogramme: Moelle riche
Syndrome? Anomalie en cause?
- Déficience en vitamine B12 et B9
- Syndrome myélodysplasique
Pancytopénie centrale hyperproliférative
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE
Définition : L’anémie aplasique est une pancytopénie qui résulte de l’hypoplasie de la moelle osseuse. Elle existe en 2 types, soit l’anémie aplasique primaire (congénitale ou acquise) ou secondaire
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
Causes primaires?
Congénitale (de type Fanconi et non-Fanconi)
Idiopathique (pas de cause connu) (acquise) (souvent auto-immune)
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
Causes secondaires?
- Radiations ionisantes : Exposition accidentelle (radiothérapie, isotopes radioactifs)
- Produits chimiques : Solvants organiques, pesticides (DDT), drogues récréatives (ecstasy)
- Médicaments :
- Ceux qui produisent habituellement une dépression de la moelle osseuse (busulfan, melphalan, cyclophosphamide, anthracyclines, nitrosoureas)
- Ceux qui cause occasionnellement ou rarement une dépression de la moelle osseuse (chloramphenicol, sulphonamides, gold, anti-inflammatoires, anti-tyroïde, psychotrope, anticonvulsant/antidépresseur)
- Virus : Hépatite virale (Non-A, non-B, non-C, non-G dans la plupart des cas), EBV
- Maladies auto-immunes : Lupus érythémateux systémique
- GVHD associé à des transfusions (p. 342 du Hoffbrand)
- Thymome : Surtout associé avec une aplasie des GR
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
CAUSES PRIMAIRES DE L’ANÉMIE APLASIQUE :
Anémie de Fanconi (congénitale)
- Hérédité autosomale récessive
- Se présente habituellement entre 3 et 14 ans
• Fréquence anormale de chromosomes brisés : 16 gènes différents impliqués (FANC A-Q) qui codent normalement des protéines participant à l’ubiquitination de FANCD2, qui protège des dommages génétiques à 10% des pt développent une leucémie aigue
- Associée à des retards de croissance et malformations congénitales du squelette (microcéphalie, pouces absents), du tractus rénal (pelvic or horseshoe kidney) ou de la peau (hyper- ou hypopigmentation). Parfois des difficultés d’apprentissage également.
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CAUSES PRIMAIRES DE L’ANÉMIE APLASIQUE :
Anémie de type non-Fanconi
Autres syndromes hériditaire par rapport à l’insuffisance médullaire (Diamond-Blackfan, neutropénie congénitale sévère, thrombocytopénie amégacaryotique, etc.)
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CAUSES PRIMAIRES DE L’ANÉMIE APLASIQUE :
Anémie aplasique acquise idiopathique
- Cause la plus fréquente d’anémie aplasique (2/3 des cas)
- Dans la plupart des cas, le tissu hématopoïétique est la cible d’un processus auto-immun (cellules T CD8)
- Dans 50% des cas : Hématopoïèse clonale avec mutations dans les gènes PIGA, ASXLI, DNMT3A
- Parfois : mutations du complexe de réparation des télomères = télomères + courts
- Doit être distingué de la manifestation tardive d’une anémie congénitale ou d’une myélodysplasie hypoplasique
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CAUSES SECONDAIRES
Médicaments :
Juste retenir que certains médicaments (ex : antimétabolites et inhibiteurs de la mitose causent uniquement une aplasie temporaire, alors que les agents alkylants peuvent causer une aplasie chronique ressemblant à l’aplasie idiopathique
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PRÉSENTATION CLINIQUE:
- Surtout chez les 10-25 ans et les > 60 ans
- Plus fréquent en Asie (chine)
- Nécessité d’exclure les formes héréditaires par un examen physique (recherche de difformité des os)
- Signes et sx d’anémie, de neutropénie ou de thrombocytopénie
- Ecchymoses
- Saignements des gencives
- Épistaxis
- Ménorragie
- Hémorragies rétiniennes (peuvent affecter la vision)
- Absence de splénomégalie ou d’hépatomégalie
- Infections, surtout à la bouche et à la gorge sont plus fréquentes. Les infections généralisées menacent souvent la vie du patient.
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LABORATOIRE:
- Anémie normo- ou macrocytaire
- Nombre de réticulocytes anormalement bas p/r au degré d’anémie
- Pas de cellules anormales dans le sang périphérique
- Pancythémie
- Hypoplasie médullaire avec remplacement par du gras allant jusqu’à 75% de la moelle
- Pour enlever formes héréditaire & myélodysplasie : Test cytogénétique et analyse moléculaire
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
TRAITEMENT GÉNÉRAL
- Retirer la source du problème (ex : médicament) si possible
- Traitement initial de support incluant transfusions de sang (leucodéprimé et irradié), concentré de plaquettes ainsi que le traitement et la prévention des infections
- Utilisation d’un agent antifibrinolytique pour réduire hémorragies chez pt avec une thrombocytopénie prolongée
- Tranfusions de granulocytes peu fréquentes, mais parfois lorsque les pt ne répondent pas aux traitements antibiotiques
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE; DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER LA PRÉSENTATION CLINIQUE, L’ÉVOLUTION ET LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
DES TRAITEMENTS PLUS SPÉCIFIQUES
Ils peuvent être faits selon l’âge du patient, la sévérité de la maladie et la disponibilité des cellules souches :
• Transplantation de cellules souches
- Permet une guérison permanente chez certains patients
- Surtout efficace chez les < 35 ans ayant un frère/sœur donneur compatible et souffrant d’une aplasie médullaire sévère
- Antithymocyte globuline (ATG)àpréparée pour ↓ rejet de la greffe et peut être associé à ciclosporin pour ↑ efficacité
- Alemtuzumab (anticorps anti-CD52) à utilisé lorsque ATG ne fonctionne pas
- Eltrombopag à thrombomimétique qui ↑ la production de plaquettes, GR et neutro
- Androgènes à peut être profitable si anémie de Fanconi
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
PRÉSENTATION CLINIQUE
- Signes et sx d’anémie
- Infections plus graves et plus fréquentes
- Fait des ecchymoses ou hémorragies plus facilement
- Typiquement pas de splénomégalie
- Les Sx peuvent dépendre de quelle lignée est atteinte / mutations
** N.B. Les signes et sx sont souvent pires que la FSC ne laisse présager, car les cellules sont présentes mais leur fonction est altérée.
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
FACTEURS PRÉDISPOSANTS
- Âge +++ (plus de 50% des cas ont > 70 ans et moins de 25% ont < 50 ans )
- Touche légèrement plus les hommes que les femmes
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE :
- Permet la suspicion
- Pancytopénie (mais plaquettes peuvent ↑ dans 10% des cas)
- GR typiquement macrocytaires, parfois microcytaires ou normocytaires
- ↓ réticulocytes
- ↓ granulocytes et ces derniers ont moins de granulations. Leurs fonctions chimiotactiques, phagocytiques et adhésives sont altérées. Diminution des neutrophiles, ils sont moins granuler et ils peuvent être hyposegmenté
- Anormalité de Pelger (noyau uni- ou bilobaire) souvent présente
- Plusieurs myéloblastes dans le sang dans les mauvais pronostics)
- Poilykocytose
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
MÉDULLOGRAMME
- Généralement hypercellulaire (hypocellulaire dans 20% des cas, ressemble à anémie aplasique). Il peut y avoir de la fibrose
- Au moins 10% des cellules d’une lignée devraient être dysplasiques (considérant qu’un petit nombre de cellules dysplasiques peuvent se trouver dans la moelle osseuse de personnes âgées en santé)
- Caractéristiques érythroïdes :
- Normoblastes multinucléés, ponts internucléaires/bourgeonnement nucléaire
- Sidéroblastes en anneaux dans certains syndromes myélodysplasiques
• Caractéristiques myéloïdes :
- Précurseurs des granulocytes avec défauts de granulation et difficiles à distinguer des monocytes
• Caractéristiques de mégacaryocytes : Micronucléaires, binucléaires ou formes polynucléaires
• 2 critères : 1) Dysplasie (indique si SMD) 2) S’il y a une dysplasie quel est le % de blastes ? 5% - bon pronostic, 5-10% - moyen, au dessus de 10% - mauvais pronostic
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
CYTOGÉNÉTIQUE
- Fait sur la moelle
- Certaines anormalités cytogénétiques sont considéré à tellement gros pouvoir diagnostic de SMD, qu’ils peuvent confirmer un diagnostic de SMD parfois même en absence d’anormalité morphologique des cellules (mutations typiques)
- Anormalités fréquentes : 5q-, perte totale ou partielle des chromosomes 5 ou 7 ou trisomie 8
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
Tx pour patient à faible risque
- < 5% de blastes dans la moelle osseuse
- Une seule cytopénie
- Cytogénétique favorable
- Rare utilisation de chimiothérapie intense
- Souvent pas de tx ou, si nécessaire, on peut essayer d’améliorer la fonction médullaire avec des facteurs de croissance hématopoïétiques (en combinaison ou non)
- EPO peut aider, mais pas monter HB > 120 g/L
- G-CSF peut agir en synergie avec EPO
- Cyclosporin ou ATG
- Transfusions sanguines peuvent être nécessaires (ajouter tx de chélation pour éviter surcharge fer)
- Chez certains patients, on peut considérer une greffe de cellules souches allogénique pour une guérison permanente
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
Tx pour patient à haut risque
- > 5% de blastes dans la moelle osseuse
- Bi- ou pancytopénie
- Cytogénétique défavorable
• Transplantation de cellules souches
- Utiliser prioritairement la chimiotx avant la greffe si > 10% de blastes
• Chimiothérapie intensive
- Plusieurs obtiennent une rémission, mais les rechutes sont fréquentes (même à l’intérieur de quelques mois)
- Risques importants, car la pancytopénie peut perdurer très longtemps sans régénération
• Agents hypométylants
- Inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase qui inhibent la méthylation de l’ADN nouvellement formé
- Peut ↑ survie d’environ 9 mois
• Soins de support généraux seulement
- Le + approprié chez les pt âgés et avec d’autres problèmes médicaux majeures
- Transfusions de GR et plaquettes, tx d’antibiotiques et antifongiques au besoin
- RECONNAÎTRE LA PRÉSENTATION CLINIQUE DU SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE, LES FACTEURS PRÉDISPOSANTS, LES TROUVAILLES LABORATOIRES (FROTTIS SANGUIN PÉRIPHÉRIQUE, MÉDULLOGRAMME, CYTOGÉNÉTIQUE), L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE DE MÊME QUE L’ÉVOLUTION.
Afin d’adapter le traitement à la sévérité de la maladie, on classe les patients selon…
un syndrome myélodysplasique de faible risque ou de haut risque.
- DÉCRIRE L’ANATOMIE ET LA FONCTION SPLÉNIQUE NORMALE.
ANATOMIE
- Taille/poids: 150-250g et 5 à 13 cm (à 14cm c’est palpable)
- Entrée du sang : artère splénique qui se divise en artères trabéculaires puis en artérioles centrales
- Artérioles ont un bout en cordon qui manque une couche d’endothélium, formant un système sanguin ouvert unique à la rate, avec un réseau de tissus conjonctifs encadré par des fibroblastes et des macrophages
- Sortie : Le sang réintègre la circulation en passant par l’endothélium des sinus veineux, puis passe par la veine splénique jusqu’à la circulation systémique
- Pulpe rouge (75% de la rate) : cordons et sinus de la rate ayant un rôle essentiel dans la surveillance de l’intégrité des GR
• Pulpe blanche : Organisation similaire à celle d’un nodule
lymphatique
- Enveloppe lymphatique périartériolaire juste autour de l’artériole, adjacent à des follicules de cellules B
- Zones marginales et périfolliculaires riches en macrophages et cellules dendritiques
• Présence de circulation rapide (1-2 min) et lente (30-60 min) dans la rate à Circulation lente devient + importante dans la splénomégalie
- DÉCRIRE L’ANATOMIE ET LA FONCTION SPLÉNIQUE NORMALE.
FONCTIONS :
• Contrôle l’intégrité des GR
- L’ADN en excès, les résidus nucléaires (corps de Howell-Jolly) et les granules sidéroblastiques sont retirés
- La rate agit comme un «tamis» qui fait en sorte que la flexibilité GR âgés ou anormaux est altérée (milieu hypoxique, plasma partiellement retiré dans les cordons) et qu’ils restent emprisonnés dans les sinus pour être ingérés par les macrophages
• Fonction immunitaire
- Les macrophages et cellules dendritiques de la zone marginale initient une réponse immunitaire puis présentent l’antigène aux cellules B et T pour débuter une réponse adaptative
- Mécanisme particulièrement efficace pour les bactéries encapsulées
• Hématopoïèse extramédullaire :
- Rate et foie sont des sites d’hématopoïèse entre 3-7 mois de la vie fœtale, mais pas dans la vie adulte, sauf en cas de maladies comme myélofibrose ou anémies mégaloblastiques et hémolytiques chroniques
Le fait d’enlever la rate rend susceptible le patient aux infections par des bactéries encapsulées.
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les categories?
Hématologique
Infections
Hypertension portale
Maladies systémiques
Maladies de stockage (RARE)
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les causes Hématologiques?
Cancer hématologique
Thalassémie majeur ou intermédiaire
Anémie drépanocytaire
Anémie hémolytique
Anémie mégaloblastique
Myélofibrose primaire
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les causes Infections?
- Malaria
- Schistosomiase
- Leishmaniose
- Mononucléose infectieuse
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les causes Hypertension portale?
- Cirrhose
* Thrombose de la veine splénique, portale ou hépatique
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les causes Maladies systémiques?
- Sarcoïdose
- Lupus
- Arthrite rhumatoïde
- IDENTIFIER LES CAUSES PRINCIPALES DE SPLÉNOMÉGALIE.
Quelles sont les causes Maladies de stockage (RARE)?
- Maladie de Gaucher
* Maladie de Niemann-Pick
- IDENTIFIER DES CONDITIONS ENTRAINANT UN HYPERSPLÉNISME ET EXPLIQUER COMMENT L’HYPERSPLÉNISME ENTRAINE UNE PANCYTOPÉNIE (DITE PÉRIPHÉRIQUE).
L’hypersplénisme est un syndrome clinique qui peut être vu dans n’importe quelle forme de splénomégalie. Il est caractérisé par…
- ↑ taille de la rate
- ↓ d’au moins une lignée cellulaire dans le sang en présence d’une fonction médullaire normale
Charlies:
- ↑ taille de la rate, pouvant être sentit même à la fosse iliaque droite.
- La rate bouge avec la respiration et peut être palpable dans certains cas.
- Causes fréquentes :
o Pays développés : Mononucléose infectieuse, désordre hématologique, hypertension portale
o Global : Malaria, bilharziose (maladies parasitaires) - Autres causes :
o Leucémie myéloïde chronique, myélofibrose primaire, lymphome, maladie de Gaucher, leishmaniose
- IDENTIFIER DES CONDITIONS ENTRAINANT UN HYPERSPLÉNISME ET EXPLIQUER COMMENT L’HYPERSPLÉNISME ENTRAINE UNE PANCYTOPÉNIE (DITE PÉRIPHÉRIQUE).
PHYSIOPATHOLOGIE
La fonction de la rate est augmentée : 40% des GR se retrouvent dans la rate et jusqu’à 90% des plaquettes= splénomégalie (Normalement c’est : 5% des GR max). Il y a donc une destruction trop importante des cellules dans la rate, ce qui entraîne une réduction des lignées cellulaires sanguines puis une pancytopénie (dite périphérique), mais tout cela sans affecté la production au niveau de la moelle.
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave) - relié au facteur intrinsèque (donc malabsorption de la B12 menant a une anemie megaloblastique)
Femme
Vertiligo
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave)
Yeux bleus
Myxoedème
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave)
Nord européen
Thyrotoxicose
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave)
Early greying
Hashimoto
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave)
Familial
Addison disease
Associations des anemies pernicieuses (i.e. Dont l’évolution est très grave)
Groupe A
Hypoparathyroidisme
Hypogammaglobulinaemia
Carcinome de l’estomac
Charlies
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE. DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER DE LA PRÉSENTATION CLINIQUE, DE L’ÉVOLUTION ET DES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
L’anémie aplasique est une pancytopénie (représente une diminution dans le nombre des 3 lignées sanguines majeures : globules blancs, globules rouges, plaquettes). Elle résulte d’une hypoplasie de la moelle osseuse.
Il y a une réduction dans le nombre de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes et des défauts dans les cellules souches restantes ou encore une réaction immunitaire contre celles-ci. Ceci fait qu’elles ne se divisent et se différencient pas suffisamment pour peupler la moelle.
Charlies
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE. DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER DE LA PRÉSENTATION CLINIQUE, DE L’ÉVOLUTION ET DES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
CAUSES
- general
Dans la majorité des cas, il y a une destruction auto-immune des cellules souches hématopoïétiques. Le mécanisme est peu compris, mais une théorie est qu’il y a une altération dans l’apparence immunologique des cellules souches. Cette altération peut venir d’un désordre génétique ou d’une exposition à un agent environnemental (radiations, toxines). Les cellules souches se mettent à produire un antigène du non-soi, ce qui les transforme en cibles pour le système immunitaire.
L’anémie aplasique est souvent idiopathique.
Les causes d’anémie aplasique sont classées en 2 catégories : primaire (acquise ou congénitale) ou secondaire
Charlies
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE. DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER DE LA PRÉSENTATION CLINIQUE, DE L’ÉVOLUTION ET DES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
CAUSES
- Primaire
Congénitale : de type Fanconi ou non-Fanconi, présentation tôt dans l’enfance et s’accompagne souvent d’anomalies physiques typiques.
Fanconi : maladie autosomale récessive. Syndrome génétiquement hétérogène (16 différents gènes impliqués donc FANC-AQ, FANCD1). Les cellules des patients vivant avec l’anémie de Fanconi subissent un nombre anormalement haut de cassures spontanées chromosomales.
- L’âge de présentation est de 3 à 14 ans
- Pancytopénie
- Prédisposition aux tumeurs (10% développent une leucémie myéloïde aigue)
- Anomalies physiques : retards de développement, défaut congénital du squelette (microcéphalie, hypoplasie ou absence du pouce), petite stature, lésions cutanées (café-au-lait, hypo-hyperpigmentation), défaut rénal (horseshoe kidney – fusion des deux reins ou placement anormal dans le pelvis)
- Trouble d’apprentissage
Non Fanconi :
Dyskératose congénitale (DC) : mutation liée au chromosome sexuel. Il y a un défaut dans la biosynthèse et la fonction des ribosomes. Crée une atrophie cutanée et inguinale. Met le patient à haut risque de fibrose pulmonaire, cirrhose, ostéoporose et cancer.
DBA (Diamond-Blackfan anemia), SDS (Schwashman-Diamond syndrome), neutropénie congénitale sévère, thrombocytopénie amégakaryocytaire, thrombocytopénie avec radii absent
Idiopathique :
Idiopathique acquise (type d’anémie aplasique le plus fréquent). Représente le 2/3 des anémies aplasiques acquises.
Cause : La majorité du temps, le tissu hématopoïétique est la cible du système immunitaire, avec une prédominance CD8+
Une mutation sur les gènes hématopoïétiques PIGA, ASXLI, DNMT3A est vue dans 50% des cas.
Charlies
- DÉFINIR L’ANÉMIE APLASIQUE. DIFFÉRENCIER LES DIFFÉRENTES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES. DISCUTER DE LA PRÉSENTATION CLINIQUE, DE L’ÉVOLUTION ET DES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE L’APPROCHE THÉRAPEUTIQUE.
SIGNES ET SYMPTÔMES
Les symptômes peuvent arriver à n’importe quel moment, mais les pics d’incidence sont entre 10 et 25 ans et > 60 ans. L’incidence est plus fréquente en Asie (Ex : Chine).
L’apparition peut être subite ou insidieuse. Les symptômes sont associés à l’anémie, la neutropénie ou la thrombocytopénie.
- Manifestations hémorragiques : ecchymoses, épistaxis, saignements des gencives, ménorragie, pétéchies
o Hémorragies rétiniennes possibles. Peuvent affecter la vision.
- Manifestations leucopéniques : susceptibilité aux infections, surtout de la bouche et de la gorge.
o Les infections généralisées mettent souvent la vie du patient en danger.
- Symptômes typiques d’anémie
- Il n’y a PAS d’élargissement des ganglions, rate, foie.
Charlies
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DIAGNOSTIC
- Augmentation de l’EPO
- Augmentation du temps de saignement
Un diagnostic définitif requiert une biopsie de la moelle. On y retrouverait une diminution des cellules souches hématopoïétiques, une morphologie cellulaire normale et une absence d’aplasie. Il est aussi important de déterminer le degré de sévérité pour décider du traitement. Une évaluation des déformations osseuses permet de différencier la forme héréditaire de la forme acquise.
Il est important de différencier ce type de pancytopénie des autres.
- Test de cytométrie en flux nécessaire pour différencier l’anémie aplasique de la PNH (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria) en testant les globules rouges pour CD55 et CD59
- Pour la différencier de la myélodysplasie hypoplasique (fréquente chez les personnes âgées et avec les même symptômes), on cherche des anomalies de cellules sanguines ou de la cytogénétique clonale (plus que 2 cellules qui ont le même réarrangement chromosomal). Il n’y a pas d’anomalie cellulaire en anémie aplasique.
Prises de sang : Nécessite au moins 2 des éléments suivants
- Anémie
o Hémoglobine < 100 g/L
o Normochrome
o Macrocytaire ou normocytaire
o Décompte réticulocytaire très bas (selon le degré de l’anémie)
- Décomptes des neutrophiles à <1.5 x109/L
- Décompte des plaquettes à <50 x109/L
- Cas sévère :
o Réticulocytes à <20 x109/L
o Neutrophiles à <0.5 x109/L (très sévère à <0.2 x109/L)
o Plaquettes à <20x109/L
o Cellularité de la moelle < 25%
- Pas de cellules sanguines anormales en périphérie
- Hypoplasie dans la moelle avec perte de cellules tissus hématopoïétique (remplacé par de la masse graisseuse qui représentera 75% de la masse). Une biopsie peut révéler des zones de cellularité (en patch) dans un fond hypocellulaire. Les types cellulaires les plus présent sont les lymphocytes et les cellules plasmatiques. Les mégakaryocytes sont sévèrement diminués.
- Pour exclure des formes héréditaires de myélodysplasie, des tests cytogénétiques ou d’analyse moléculaire.
- Une autre cause de pancytopénie hypoplasique est le LGL (Large granular lymphocytic leukemia)
Charlies
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TRAITEMENT - general
Le traitement de l’anémie aplasique dépend de l’âge du patient, de son étiologie et de la disponibilité d’un donneur de cellules souches (do your swab test!)
Les cas sévères ont un taux de mortalité élevé dans les 6-12 premiers mois, à moins qu’ils répondent aux traitements spécifiques.
Les cas moins sévères peuvent avoir une présentation aiguë ou encore chronique avec résolution éventuelle. On remarque cependant un taux de plaquettes plus bas que la normale pendant plusieurs années.
Des rechutes sévères et parfois fatales peuvent survenir. Rarement, la maladie se transforme PNH, myélodysplasie hypoplasique ou leucémies myéloïdes aiguës après plusieurs années.
Charlies
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TRAITEMENT GÉNÉRAUX
- Retirer l’agent causal (s’il s’agit de médicaments ou de toxines)
- Traitement de support
- Transfusions sanguines
o Parfois régulières dans des cas sévères
▪ Dans ces cas, il faut donner des chélateurs de fer
o Plaquettes : transfusion de plaquettes concentrées
o Globules blancs :
▪ La charge de leucocytes des produits sanguins doit être retirée, car il y a un risque d’allo-immunisation
▪ Les produits sanguins sont irradiés pour éviter le passage de lymphocytes du donneur dans le sang du receveur. - Prévenir puis traiter les infections s’il y en a (antibiotiques, antifongiques)
o Rarement, on fait des transfusions de granulocytes chez les patients qui ont une infection bactérienne ou fongique qui ne répond pas aux antibiotiques - Saignements : on donne de l’acide tranexamique (agent anti fibrinolytique) chez les patients avec une thrombocytopénie sévère et prolongée pour prévenir les risques de saignements.
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TRAITEMENT SPÉCIFIQUES (hors objectif)
- ATG (Antithymocyte globulin) - ATGAM
o Anticorps de chevaux ou de lapins immunisés contre les thymocytes (cellule progénitrice de lymphocytes T présente dans le thymus)
o Efficacité de 50-60% dans les cas acquis
o Habituellement combinée à la cyclosporine (immunosuppresseur) pour augmenter l’efficacité
▪ Efficacité totale en combinaison de 80%
o On donne des corticostéroïdes pour éviter les maladies sériques (peuvent survenir 7j après l’infusion de ATG)
o On essaie de maintenir les plaquettes > 10 x109/L et i possible >20-30. S’il n’y a pas de réponse à l’ATG après 4 mois, un second traitement avec la même espèce d’ATG ou une autre (lapin ou cheval) peut être tenté - Cyclosporine : utilisé surtout en combinaison avec l’ATG. On peut le donner seul chez les patients plus âgés
- Alemtuzumab : anticorps monoclonal anti-CD52
o Efficacité de 50% dans une petite étude
o Habituellement utilisé après l’ATG - Eltrombopag (Revolade) : thormbomimétique qui stimule la production de plaquettes et à plus faible niveau de GR et GB. (Attention au risque d’hépatotoxique)
- Adrogènes :
o Bénéfices surtout dans l’anémie de Fanconi (aussi possibles en anémie aplasique)
o Pas de bénéfice prouvé sur la survie en anémie aplasique acquise
o Cesser après 4-6 mois s’il n’y a pas de réponse. Sevrer le médicament à la fin du traitement s’il y a une réponse. - Transplantation de cellules souches (SCT) allogénique
o Possibilité de guérison permanente
o On peut utiliser du cyclophosphamide ou de la cyclosporine pour éviter le rejet de greffe (leur rôle est débattu et leur utilisation est individualisée)
▪ On utilise parfois des greffes non-myéloablative (greffe dans laquelle on utilise une combinaison de chimio/radio moins agressive) chez certains patients qui ont > 40 ans
▪ Il arrive aussi parfois qu’on utilise du sang de cordon ou des donneurs ‘’mismatched’’ dans des cas spécifiques
o Technique généralement utilisée chez les individus de <35ans avec anémie aplasique sévère.
o Il faut trouver un donneur avec une comptabilité HLA (human leucocyte antigen)
o Guérison chez 80% des gens - Facteurs de croissance hématopoïétiques :
o Granulocyte- colony stimulating factor (G-CSF) comme le Filgrastim (Neupogen) peut donner une légère réponse, mais ne mène généralement pas à une amélioration marquée.
