APP 5 - Néoplasies Flashcards
Comment se fait le développement d’un cancer?
Accumulation de mutations sur l’ADN.
On observe aussi des changements épigénétiques, telles qu’une méthylation augmentée de l’ADN et des altérations dans les modifications des histones.
Expansion clonale.
Le fait que, dans un cancer, les mutations se transmettent de la ¢ mère aux ¢ filles lors de la divison cellulaire.
Sélection Darwinienne dans un cancer.
Les plus aptes (dans ce cas-ci les mutations ayant de mielleures capacités de survie ou de croissance) prendront l’espace.
Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus agressives (progression, hétérogénéité).
Pourquoi est-ce qu’un traitement ne va souvent pas fonctionner contre un cancer s’il n’a pas fonctionné la première fois?
Car les mutations développenet des résistances aux traitements et au système immunitaire de l’hôte.
Donc, lorsqu’une récidive se présente après un triatement de chimiothérapie, le même traitement sera presque inefficace à coup sûr, puisque les ¢ responsables de la récidive sont celles ayant résistées à la première chimiothérapie.
3 manières d’acquérir des mutations sur nos ¢.
1) Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
2) Spontanément.
3) Héréditaire.
La prédiction clé ici = Chaque cellule d’une tumeur possède des mutations qui étaient présentes chez la cellule mère au moment de la transformation.
4 types de génes majeurs liés aux cancers.
1) Oncogènes : c-RAS, c-MYC.
2) Gèns suppresseurs de tumeur.
3) Gènes régulant l’apoptose.
4) Gènes régulant l’interaction ¢ tumorale - ¢ de l’hôte.
Expliquer le fonctionnement des gènes oncogènes : c-RAS, c-MYC.
Ce sont des gènes induisant un phénotype transformé en promouvant une augmentation de la croissance cellulaire.
On va donc avoir une surexpression ou une version mutée d’un gène normal d’une ¢ saine, appelé proto-oncogène, qui va se développer.
Le proto-oncogène, initialement un gène normal, va être transformer pour devenir un gène transformant, i.e. susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une ¢ eucaryote. Souvent, c’est un gène dont la fonction était de stimuler la croissance.
Ce sont des gènes dominants, car besoin d’un seul allèle.
Expliquer le fonctionnement des gènes suppresseurs de tumeurs.
Normalement, ils préviennent la croissance non-contrôlée. Mais, si les deux allèles du gènes sont endommagées, il ne fonctionne plus correctement. Donc, laissent place à une prolifération cellulaire non contrôlée en mourrant.
Deux types :
1) Gouverneur : frein de la prolifération cellulaire.
2) Gardien : senseur des dommages génomiques.
La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.
Expliquer le fonctionnement des gènes régulant l’apoptose.
Normalement vont promouvoir la survie cellulaire (protège contre l’apoptose), mais ils vont être surexprimés dans les ¢ tumorales de façon à ce qu’elle ne puissent pas subir d’apoptose (downregulation).
Expliquer le fonctionnement des gènes régulant l’interaction ¢ tumorale-¢ de l’hôte.
Souvent ce sont des gènes qui augmentaient ou inhibaient la reconnaissance des ¢ tumorales par le système immunitiares qui se retrouvent mutés ou altérés dans certains types de cancers.
V ou F : la majorité des mutations proviennent de l’héridité.
FAUX!!
La majorité des mutations sont acquises au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement). Une petite proportion provient de l’hérédité (présente dans toutes les cellules du corps).
Mutation entraînante (driver mutation) VS mutation passagèe (passenger mutation)
Mutation entrainante :
- Altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer.
- Généralement acquise, mais peut être héritée.
- Souvent regroupée et localisée dans les gènes cancéreux.
Mutation passagère :
- Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas la comportement cellulaire.
- Répandues à travers le génome.
- Plus nombreuses que les mutations entrainantes suite à l’exposition à un agent carcinogène.
- Elles peuvent créer des variantes génétiques parmi les ¢ cancéreuses au sein d’une tumeur qui est neutre au départ, masi qui pourrait donner un avantage sélectif dans une thérapie.
La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante” à ce moment-là.
Mutation ponctuelle.
- Changement d’un nucléotide (susbtitution, insertion ou délétion).
- Peut activer ou inactiver la protéine résultante.
- Si activation : conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation (ex : RAS).
- Si inactivation : réduction ou inactivation de la fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur (ex : TP53 = gardien du génome).
Réarrangement génétique.
- Translocation ou inversion chromosomale.
- Certains sont fortement associés au caractère malin du cancer.
- Si surexpression du proto-oncogène : déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié (contrôlé par un autre promoteur / activateur plus actif). (Ex : lymphome de Burkitt et Lymphome folliculaire).
- Si fusion de gènes et création de protéines chimériques : on transloque à un autre endroit et on fusionne les gènes pour donner une nouvelle activité (Ex : leucémie myéloïde chronique (LMC)).
Quels trois types de tumeurs sont souvent associés à un réarrangement génique?
1) Tumeurs lymphoïdes : les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leur immunoglobulines ou de leur TCR (ces bris peuvent mener à une mauvaise réparation et à un réarrangement génique).
2) Néoplasie myéloïde (leucémie myéloïde chronique ou désordre myéloprolifératif) : due à un bris d’ADN inconnu.→ Crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase (ex : BCR-ABL).
3) Sarcomes : dû à un bris d’ADN inconnu.→Crée un nouveau facteur de transcription oncogénique.
Délétion
- Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de tumeur.
- Pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse, les deux allèles doivent être inactivés.→Souvent, un allèle est inactivé par une mutation ponctuelle et l’autre allèle est perdu par délétion.
Amplification génique.
- Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (la protéine reste la même).
- Cette amplification peut produire plusieurs centaines de copie d’un gène.
Aneuploïdie. Pourquoi serait-ce considéré comme une cause de cancer?
- Nombre anormal de chromosome (qui n’est pas un multiple de 23).
- Commune dans les cancers → surtout dans les carcinomes.
- Due à une erreur dans les contrôles mitotiques.→Mauvaise ségrégation des chromosomes.
- Perçue comme une cause dans le développement des cancers : peut réduire le nombre de chromosome sur
lequel se trouve un gène suppresseur de tumeur (TP53) et augmenter le nombre de chromosome sur lequel se trouve un oncogène (MYC).
Rôle des micro-ARN dans la carcinogénèse.
- Petit ARN à simple brin non codant d’environ 22 nucléotides.
- Régulation négative des gènes (se lie à l’ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction des ARNm).
- Augmentation de l’activité de certains miARN, dont leur cible est un gène suppresseur de tumeur, peut réduire la quantité de protéines suppresseuses de tumeur produites.→appelé oncomIRs.
- Diminution de l’activité ou réduction du nombre de certains miARN, dont leur cible est un oncogène (peut augmenter la quantité de la protéine correspondante)”
Impact de la modification épigénétique sur le cancer.
Épigénétique : Modification de l’ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique (répriment la transcription des gènes lorsqu’elles sont présentes).
- L’ADN des cellules cancéreuses est :
o En général, hypométhylé → L’hypométhylation dans tout le génome est associée à l’instabilité chromosomique.
o Certains promoteurs sont hyperméthylés (les promoteurs qui contrôlent l’expression de gènes suppresseurs de
tumeur).
Les ¢ cancéreuses ont souvent une mutation dans les gènes qui régule l’épigénétique.
Aussi, le contexte épigénétique modifie la réponse d’une ¢ selon un signal (croissance ou différenciation par ex).
8 Hallmarks du cancer.
Chgmnt fndmntx dans physio de la ¢ qui caractérisent une tumeur maligne.
1) Autosuffisance face aux signaux de croissance : Les tumeurs ont la capacité de proliférer sans stimuli externes suite à l’activation d’un oncogène.
2) Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : les tumeurs ne répondent pas aux molécules qui inhibent la prolifération des cellules normales (TGF-β et CDKIs).
3) Évitement de l’apoptose : résistance à la mort cellulaire programmée en conséquence à l’inactivation de p53 ou à l’activation de gènes anti-apoptotiques.
4) Potentiel de réplication illimitée (immortalité) : les tumeurs évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.
5) Angiogénèse soutenue : les tumeurs induisent une angiogenèse pour assurer leur apport en nutriments et en oxygène.
6) Activation de la capacité d’invasion et de métastase : ces habiletés dépendent de processus intrinsèques à la cellule et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant. C’est un potentiel de métastase et non le fait de se métastaser en tant que tel.
7) Métabolisme cellulaire altéré : reprogrammation du métabolisme énergétique.
8) Évitement du système immunitaire.
TOUS les cancers présentent ces 8 changements fondamentaux.
2 facteurs favorisants (dans le même schéma que les Hallmarks)
1) Instabilité génomique : système de réparation de l’ADN défectueux.
2) Inflammation favorisant la tumeur.
Ils accélèrent l’acquisition des 8 Hallmarks.
Autosuffisance des signaux de croissance du cancer.
L’autosuffisance de la croissance des cellules cancéreuses provient généralement d’un gain de fonction par des mutations qui convertissent des proto-oncogènes en oncogènes. Les oncogènes codent pour des protéines, les oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire et ce, même en l’absence de signaux de croissance normaux.
Étapes normales de la prolifération cellulaire et sur quelles étapes agit le cancer?
- Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
- Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au feuillet interne de la membrane plasmique.
- Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
- Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires, ribosomes).
- Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.
Les mécanismes qui confèrent aux cellules cancéreuses la capacité de proliférer peuvent être regroupés en fonction de leur rôle dans la cascade de transduction des signaux induits par les facteurs de croissance et dans la régulation du cycle cellulaire. En effet, chacune des étapes énumérées est susceptible d’être corrompue dans les cellules cancéreuses.
Rôle des proto-oncogènes.
- Prolifération ¢ et croissance ¢.
- Codent pour diverses protéines qui ont comme fonction : facteurs de croissance / récepteurs à facteurs de croissance, transducteurs de signaux, facteurs de transcription.
- Lorsque mutés, ces derniers deviennent des oncogènes codant pour des oncoprotéines.
Permettront aux ¢ de développer leur autosuffisance.
Mécanismes d’autosuffisance.
Quelles mutations dans les ¢ cancéreuses sont liées aux facteurs de croissance?
1) Capables de stimulation autocrine (au lieu de paracrine dans une ¢ normale), ce qui leur permet d’avoir des récepteurs pour leurs propres facteurs d’assurer un feedback positif.
2) Capacité de surexprimer le facteur de croissance auquel ils répondent.
3) Interaction avec les ¢ stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de croissance pour promouvoir la prolifération tumorale.
Bref, en augmentant la prolifération cellulaire, ce type de mutation génique augmente les risques de tomber sur des mutations induites ou sporadiques.
Expliquer l’impact des récepteurs de facteurs de croissance mutés.
Dans les ¢ cancéreuses, plusieurs récepteurs agissent eux-même comme des oncoprotéines ou vont être mutés ou surexprimés, alors que dans une ¢ normale il est impératif d’être activé par la liaison du même facteur de croissance.
Quel nom donne-t-on au stroma quand il est envahit par des ¢ tumorales?
Stroma desmoplasique.
C’est ce qui est devenu dur quand on palpe une masse. C’EST ÇA QU’ON VA PALPER. Aussi dure qu’une pierre; si c’est un peu plus mou ça pourrait être un kyste.
Les tumeurs bénignes ne créent pas de stroma desmoplasique.
Stroma = tissu de soutien. Quand réagit aux ¢ tumorales = desmoplasique
Le stroma est du tissu conjonctif, comme le champ sur lequel repose nos ¢, car sinon ce serait vide. Le stroma desmoplasique est comme si le champ était rempli de bombes.
Est-ce qu’un carcinome in situ va causer un stroma desmoplasique?
NON!!!
Car pas encore traversé la membrane basale, donc ne se rend pas dans le stroma.
Le carcinome envahissant aurait traversé et donc causerait un stroma desmosomique.
Expliquer l’impact des mutations des protéines de transduction des récepteurs aux hormones de croissance sur les ¢ cancéreuses.
- Lorsque les récepteurs aux facteurs de croissance sont stimulés, les mutations entraînent une plus grande transmission au noyau.
- Transduction du signal : Processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un messager, soit une molécule de signalisation.
- 2 molécules de signalisation les plus importantes : RAS et ABL.
RAS.
- Oncogène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines.
- Membre de la famille des protéines G, qui est lié au GTP (RAS actif) ou GDP (RAS inactif).
- Active la transcription pour assurer la prolifération des ¢.
- Une mutation permettant l’activation d’un des messagers va mimer les effets d’une activation de RAS.
ABL.
- Molécule de transduction du signal.
- Tyrosine kinase non- récepteur.
- Liée avec BCR dans la leucémie myéloïde chronique pour déclencher une activationd e la tyrosine kinase et activer les signaux de RAS pour stimuler la prolifération ¢.
Oncogene addiction.
Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation. On peut donc traiter le patient en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL).
Mutation des facteurs de transcription nucléaire.
Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.
Pourquoi les cancers ont-ils un potentiel réplicatif illimité?
Immortalité.
- Les tumeurs, contrairement aux cellules normales, sont capables de réplication illimitée.
- Les ¢ normales, après 60 à 70 divisions cellulaires, cessent de se diviser et tombent en sénéscence. Ce phénomène serait associé à la diminution progressive de la taille des télomères au niveau des chromosomes. Télomérase ajoute des télomères pour éviter la sénescence précoce des ¢.
- Dans les cellules avec les points de contrôle désactivés, les voies de réparation de l’ADN sont activées de manière inappropriée par les courts télomères→Mène à une instabilité chromosomale massive et une crise mitotique.
- Les cellules tumorales réactivent la télomérase→Donc la catastrophe mitotique est évitée et les cellules deviennent « immortelles ».
Décrire en détail les étapes de l’invastion de la matrice extracellulaire.
1) Relâchement/perte des connexions entre les ¢ tumorales : résultat d’altérations des molécules d’adhésion intercllulaire (CAMs) : les cadhérines (plus particulièrement les E-cadhérines au niveau de l’épithélium).
2) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel : tumeurs dégradent la MEC en sécrétant directement des protéases ou en induisant des ¢ du stroma à sécréter elles-mêmes des protéases (comme Cathépsine D, urokinase activatrice du plasminogène, métalloprotéinases matricielles (MMP).
3) Changement dans l’attachement des ¢ tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire (MEC) : lorsque intégrines ne sont plus liées aux proétiunes de la MEC (via le collagène et la lamine de la membrane basale) → arrêt de l’état de repos de la cellule → mort de la cellule par apoptose (anoïkose). La tumeur a donc des mutations pour se détacher tout en RÉSISTANT à l’apoptose. Le cancer modifie aussi la MEC pour qu’elle soit plus favorable à accueillir l’invasion et la métastase.
4) Migration des cellules tumorales : s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant. La migration est stimulée par de nombreux produits chimio-attractants (facteurs autocrines sécrètent des cytokines et facteurs paracrines (¢ du stroma) sécrètent des chimiokines).
Pas de détails, juste grandes étapes. Surtout bien regarder ce schéma
Il faut se souvenir que la matrice extracellulaire et les cellules tumorales sont en constante communication et interaction. Les cellules tumorales les plus dangereuses sont donc celles qui peuvent s’adapter à leur environnement et l’utiliser à leur fin.
Décrire en détail la dissémination vasculaire et déposition à un site distant des ¢ tumorales.
Suite à l’invasion de la MEC.
1) Une fois dans la circulation, les ¢ sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises, raison pour laquelle la croissance des cellules tumorales à des sites distants de sa zone d’origine est hautement inefficace, heureusement pour le patient. La majorité des ¢ tumorales voyagent seules, d’autres vont s’agréger et adhérer à des ¢ sanguines ce qui causera une embolie.
2) L’arrêt et l’extravasation de la cellule tumorale ou de l’embolie dans les sites distants impliquent l’adhésion à l’endothélium du lit vasculaire et l’invasion dans le tissu.
Expliquer la reprogrammation du métabolisme énergétique du cancer.
Même en présence d’O2, les ȼ cancéreuses changent leur métabolisme énergétique de façon à ne plus faire de phosphorylation oxydative par les mitochondries, pour faire de la glycolyse aérobique, ce qui est appelé l’EFFET WALBURG.
- La glycolyse aérobique est moins efficace que la phosphorylation oxydative mitochondriale, produisant 2 ATP par glucose, versus 36.
- Pourtant, les tumeurs qui adoptent la glycolyse aérobique sont celles qui grossissent le plus rapidement.
Pourquoi?
- Permet la survie en hypoxie dans le microenvironnement de la tumeur (l’angiogenèse ne fait pas de beaux vaisseaux).
- La glycolyse normale produit du pyruvate qui sera ensuite envoyée dans la chaîne OXPHOS. Dans les cellules à réplication rapide, le pyruvate est plutôt envoyé dans les voies anaboliques pour former des lipides et des acides nucléiques nécessaires à la formation de membranes et d’ADN qu’on a besoin en grande quantité pour former de nouvelles cellules par division cellulaire.
- TP53, PTEN et Akt (un intermédiaire de signalisation de Ras) stimulent la consommation de glucose en affectant les protéines transporteurs de glycose et en favorisant la glycolyse aérobique.
Expliquer l’évasion des ¢ cancéreuses de la destruction par le système immunitaire.
La majorité des tumeurs arrivent chez un hôte immunocompétent. La tumeur doit donc éviter le système immunitaire en ne se faisant pas reconnaitre ou éliminer, même si l’hôte possède une armée de cellules capables de se défendre.
Mécanismes d’évitement du système immunitaire par les tumeurs :
- Élimination des cellules tumorales fortement antigéniques (immunogéniques).
- Perte ou réduction de l’expression des molécules du CMH (MAIS, elles ne sont pas protégées des NK).
- Immunosuppression : Suppression de la réponse immunitaire par des produits des cellules tumorales. + Les agents oncogéniques (chimiques, radiation ionizantes). + Les produits des tumeurs : TGF-β. + La reconnaissance des cellules tumorales peut amener à l’engagement des récepteurs inhibiteurs des LT (CTLA-4) ou à l’activation des LTreg qui supprime la réponse immune.
- Certaines cellules tumorales expriment FasL qui se lie à Fas des cellules immunitaires et induisent leur apoptose.
- Masquer les antigènes : production d’une couche plus épaisse de molécules de glycocalyx à la surface de la ȼ.
- Régulation négative des molécules de costimulation.
Tumeurs bénignes retrouvées dans une masse mammaire : nommer les maladies non proifératives (car les lésions contiennent des couches simples de cellules épithéliales).
La majorité des lésions bénignes épithéliales sont détectées par une mammographie.
3 changements morphologiques majeurs :
1) Kyste.
2) Fibrose.
3) Adénose.
ALH.
- Atypical lobular hyperplasie.
- Hausse du nombre de ¢ anormales dans les glandes produisant le lait, appelées lobules.
- Maladie proliférative avec atypie.
ADH.
- Atypical ductal hyperplasia.
- Hausse du nombre de ¢ anormales dans les canaux mammaires (plus fréquent).
- Maladie proliférative avec atypie.
On est encore dans les tumeurs bénignes.
2 types de carcinomes in situ. Savoir nommer les différences entre les 2.
1) Carcinome canalaire in situ (ductal carcinoma in situ ou DCIS) : déforme les lobules en espaces ressmblant à des conduits. Associé à la calcification. Si non traité, progresse en cancer invasif dans 1/3 des cas, habituellement dans le même sein et quadrant.
2) Carcinome lobulaire in situ (lobular carcinoma in situ ou LCIS) : dilate les lobules impliqués. Est uniforme en apparence : les ¢ sont monomorphiques, ont des noyaux fades et ronds et se trouvent en grappes dans les lobules. Très rarement associé à la calcification. Environ 1/3 des cas progressent en carcinomes invasif et le carcinome invasif peut survenir dans le même sein OU l’autre sein. LCIS est un marqueur du risque augmenté de carcinome dans les 2 seins et un précurseur direct de certains cancers.
Types de carcinomes envahissants.
Néoplasie maligne prenant naissance dans les canaux ou, plus rarement, dans les lobules mammaires et capable d’envahir les vaisseaux sanguins ou lymphatiques et se propager à distance. Les cancers envahissant sont souvent accompagnés de foyers de carcinomes in situ.
- Carcinome canalaire envahissant.
- Carcinome lobulaire envahissant.
- Carcinome inflammatoire.
- Caricnome médullaire.
- Carcinome colloïde.
- Carcinome tubulaire.
Utilité du test FISH dans les cancers.
Normalement on devrait avoir 2 allèles, mais si ça amplifie c’est qu’on en a plus, et donc cette personne peut recevoir herceptin (car prouve qu’on a HER-2 Neu).
Bref, le FISH permet de visualiser et compter le nombre de copies d’un gène dans le noyau d’une cellule tumorale et ainsi, permet ainsi de détecter l’amplification du gène.
