APP 2 - Inflammation Flashcards
Inflammation
Réponse protectrice qui a pour but d’éliminer de l’organisme la cause d’une lésion cellulaire, ainsi que les tissus nécrosés résultant de la lésion, et d’initier le processus de réparation.
Deux réponses principales :
1) Réponse vasculaire.
2) Réponse cellulaire.
Via quoi se fait la réponse cellulaire?
Via
- les leucocytes (globules blancs).
- les protéines plasmatiques.
- les phagocytes.
Ces deux réactions sont déclenchées par des facteurs solubles produits par des cellules variées, ou dérivés des protéines plasmatiques, et activés en réponse à un stimulus inflammatoire.
Qu’est-ce qui peut déclencher l’élaboration de médiateurs chimiques de l’inflammation?
- Les microbes.
- Les ¢ nécrotiques.
- L’hypoxie.
Les méditaeurs chimiques vont par la suite initier et amplifier la réponse inflammatoire, puis déterminer le pattern, la sévérité et les manifestations cliniques/pathologiques.
Comment l’inflammation est-elle étroitement liée au processus de réparation?
En même temps que l’inflammation détruit, dilue ou décroche l’agent lésionnel, elle met en place une série d’événements afin de réparer les dommages tissulaires.
- Par régénération.
- Par cicatrisation : remplissage de la lésion avec du tissu fibreux.
Quand est-ce que cèsse l’inflammation?
Quand l’agent lésionnel est éliminé.
Inflammation aigue VS Inflammation chronique
Inflamation aiguë : réponse rapide de l’hôte qui délivre des leucocytes et des protéines plasmatiques (ex : anticorps) au site d’infection ou de lésion tissulaire. Le déclenchement est rapide (quelques minutes) et de courte durée (quelques heures à quelques jours).
Inflamation chronique : durée prolongée. L’inflammation, la tissulaire et la tentative de réparation coexistent en combinaisons variées. Dure quelques semaines à quelques années. Souvent suite à l’inflammation aiguë ou est une inflammation insidieuse.
Stimulis des inflammations aiguës vs chroniques.
Stimulis inflammations aiguës :
- Infections.
- Nécrose tissulaire, déroulant de l’ischémie, trauma, blessure physique ou chimique.
- Corps étrangers : entraînent des lésions tissulaires traumatiques ou transportent des microbes.
- Réactions immunitaires (réactions d’hypersensibilité) : réactions par lesquelles le système immunitaire, donc la fonction normale est protectrice, s’attaque à l’individu qu’il est sensé protégé.
Stimulis inflammations chroniques :
- Infection persistante.
- Maladie inflammatoire à médiation immune (ex : polyarthrite rhumatoïde).
- Exposition prolongée à des agents potentiellement toxiques (exogènes OU endogènes).
Inflammation chronique = stimulis au long terme.
Caractéristiques inflammations aiguës vs chroniques.
Inflammation aiguë :
- Changements vasculaires : altérations du calibre vasculaire menant à une AUGMENTATION du débit sanguin.
- Changements structuraux dans la micro-vascularisation pour permettre aux protéiens plasmatiques et aux leucocytes de quitter la circulation sanguine.
- Migration des leucocytes en provenance de la microcirculation, accumulation au niveau du site lésionnel et activation pour éliminer l’agent blessant.
Inflammation chronique :
- Inflitration de ¢ mononucléaires par macrophages, lymphocytes et ¢ plasmatiques.
- Destruction tissulaire.
- Remplacement du tissu endommagé par du tissu conjonctif via prolifération des petits vaisseaux sanguins (angiogenèse) et fibrose.
Considérant qu’elle est un mécanisme de défense, est-ce qu’une inflammation peut être pathologique?
OUI.
Si elle est dirigée de manière inappropriée contre les tissus de l’individu ou qu’elle n’est pas adéquatement contrôlée.
Pourquoi surnomme-t-on l’inflammation « the silent killer » ?
« The silent killer » : l’inflammation peut contribuer à une variété de maladie qui ne sont pas à la base associées à une défaillance inflammatoire (athérosclérose, diabète type II, maladies dégénératives comme Alzheimer et cancer).
Quel est le but de la réponse vasculaire dans l’inflammation aigue?
Maximiser la sortie des protéines plasmatiques et des ¢ circulantes EN DEHORS de la circulation sanguine et vers le site infectieux ou lésionnel.
Exsudat VS Transsudate
Rappel
Exsudat : fluide à fort concentration protéique.
Transudate : fluide pauvre en protéines (contient principalement albumine).
LES DEUX SONT EXTRACELLULAIRES.
Oedème.
Rappel.
Excès de fluide (exsudat ou transsudat) dans les tissus interstitiels et les cavités séreuses.
De quoi est constitué le pus?
Exsudat riche en leucocytes (surtout neutrophiles), en débris cellulaires et en microbes.
Qu’est-ce qui cause la rougeur et la chaleur lors d’une inflammation aiguë?
La vasodilatation localisée.
Induite par des médiateurs agissant sur les muscles lisses vasculaires (des vaisseaux) : histamine, oxyde nitrique (NO). Cela provoque une vasodilatation artériolaire, ce qui résulte en une circulation sanguine locale augmentée et l’engorgement des lits capillaires.
Une fois la micro-vascularisation augmentée, comment agit l’inflammation?
En augmentant la perméabilité de cette micro-vascularisation, l’exsudat quite le sang pour aller dans les tissus.
Une perte de fluides en même temps qu’une augmentation du diamètre des vaisseaux mène à un flot sanguin plus lent et une concentration des globules rouges dans les petits vaisseaux. Ceci augmente la viscosité du sang et est appelé une stase (arrêt de la circulation d’un liquide organique).
La stase entraîne une accumulation des leucocytes plasmatiques le long de la paroi vasculaire interne. En même temps, les ¢ endothéliales sont activées par des médiateurs et produisent des molécules d’adhésion. Les leucocytes adhérent à l’endothélium puis migrent vers le tissu interstitiel, où elles agiront.
Que cause l’augmentation de la perméabilité vasculaire?
Amène la sortie d’un fluide riche en protéines (exsudat) dans les tissus extravasculaires. Cela augmente la pression osmotique du fluide interstitiel, amenant donc plus de sortie d’eau à partir du sang. En conséquence, cela mène à l’œdème.
Tout un système logique : ↑ P osmo = ↑ sortie H2O = odème.
Autres mécanismes importants dans l’inflammation (spécifiquement pour la fuite de liquide).
- Contraction des cellules endothéliales : Augmente l’espace entre elles en réponse à des médiateurs chimiques tels que l’histamine, les leukotriènes, la bradykinine, etc. Cette réponse est rapide et de courte durée (15-30 minutes).
- Lésion endothéliale : Peut résulter de blessures graves ou de toxines microbiennes, provoquant la nécrose et le détachement des cellules endothéliales. Les neutrophiles qui adhèrent à l’endothélium peuvent aggraver la réaction. La fuite de liquide se produit immédiatement après la lésion et dure jusqu’à ce que les vaisseaux endommagés soient thrombosés ou réparés.
- Augmentation de la transcytose : transcytose = transport de fluides et de protéines à travers les cellules endothéliales via des canaux constitués de vésicules et de vacuoles. Cette augmentation est stimulée par le facteur de croissance endothélial vésiculaire (VEGF).
- Fuite par les nouveaux vaisseaux sanguins : Lors de la réparation tissulaire, les nouveaux vaisseaux sanguins en formation (angiogénèse) comportent des cellules endothéliales immatures qui ont moins de jonctions intercellulaires et davantage de récepteurs pour les médiateurs vasoactifs, ce qui favorise la fuite de liquide.
Réponse des vaisseaux lymphatiques dans l’inflammation aiguë?
Le flot lymphatique est augmenté et aide au drainage de l’œdème. Lors de réactions inflammatoires sévères, les vaisseaux lymphatiques peuvent transporter l’agent responsable, contribuant ainsi à sa dissémination.
Penser aux ganglions qui grossissent.
Par quoi est stimulé l’augmentation de la transcytose durant l’inflammation?
Facteur de croissance endothélial vésiculaire (VEGF).
Lymphangite VS Lymphadénite VS Lyphadénite inflammatoire.
Lymphangite : Les vaisseaux lymphatiques peuvent devenir enflammés.
Lymphadénite : Les ganglions lymphatiques peuvent devenir enflammés.
→ Résultat : hyperplasie des follicules lymphoïdes et plus de lymphocytes et de macrophages → ganglions plus enflés.
Lymphadénite inflammatoire (réactive) : Ensemble des changements pathologiques précédents.
Signes d’infection liée au syst. lymphatique (outre l’enflement des ganglions).
Ligne rouge près d’une lésion cutanée et suivant la course d’un vaisseau lymphatique (lymphagite), et enflure des ganglions (lymphadénite).
Quel est le rôle général des leucocytes dans l’inflammation aiguë.
Les leucocytes ingèrent l’agent infectieux, tuent les bactéries et les autres microbes et éliminent les tissus nécrotiques et les substances étrangères.
V ou F : une fois activés, les leucocytes produisent des substances qui détruisent les microbes ET les tissus normaux de l’hôte.
VRAI.
3 grandes étapes au processus inflammatoire impliquant les leucocytes.
1) Recrutement des leucocytes au site infectieux ou lésionnel.
2) Reconnaissance des microbes et des tissus nécrotiques.
3) Retrait de l’agent blessant.
Séquence d’événements qui réalisent le recrutement des leucocytes au site infectieux ou lésionnel.
A. Margination et Roulement le long des parois vasculaires.
B. Adhésion ferme à l’endothélium.
C. Transmigration à travers les ¢ endothéliales.
D. Migration des leucocytes dans le tissu interstitiel vers le stimulus chimiotactique.
Des médiateurs chimiques comme les chimio attractants et les cytokines affectent ce processus en modulant l’expression à la surface des molécules d’adhésion ainsi que leur affinité de liaison. Ils stimulent également le mouvement directionnel des leucocytes.
Qu’est-ce que la margination et le roulement le long des parois vasculaires?
Margination : redistribution des leucocytes le long des parois endothéliales.
Normalement, les globules rouges se déplacent plus rapidement, en colonne centrale dans la lumière des vaisseaux, ce qui fait que les leucocytes sont repoussés hors du centre et ont plus d’opportunité d’interagir avec les cellules endothéliales (plus encore lorsque la stagnation du flot sanguin apparait).
Roulement : adhésion transitoire et répétitive des leucocytes.
Quand les cellules endothéliales sont activées par des cytokines et autres médiateurs, elles expriment des molécules d’adhésion auxquels les leucocytes s’attachent et se détachent librement pour avancer dans le vaisseau sanguin vers le site de lésion. Cela a pour but de ralentir les leucocytes afin de leur donner l’opportunité de se lier plus fermement à l’endothélium.
Quels sont les médiateurs impliquées dans le roulement?
Les sélectines :
1) E-sélectine : exprimées sur les ¢ endothéliales.
2) P-sélectine : exprimées sur les plaquettes et l’endothélium.
3) L-sélectine : exprimées sur la surface des leucocytes.
Les cytokines : régulent l’expression des sélectines et de leurs ligants (la sélectine est donc peu présente sur les ¢ endothéliales non activées. Logique car sinon on aurait constamment des inflammations).
- L’histamine et la thrombine : P-selectine.
- Cytokines IL-1 et TNG : expression des E-sélectine et ligandes de L-sélectines sur l’endothélium.
Expliquer le processus de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium.
Cette fois ci, l’adhésion est ferme et sans roulement à la paroi endothéliale. Elle est médiée par les intégrines (exprimés sur les leucocytes) qui interagissent avec leurs ligands sur les ¢ endothéliales.
V ou F : les intégrines des leucocytes ont une grande affinité, peu importe le contexte.
FAUX.
Les intégrines des leucocytes ont, à la base, une faible affinité et n’adhèrent pas à leurs ligands avant que les leucocytes soient activés par les chimiokines.
Chimiokines
Cytokines chemoattractantes sécrétées par plusieurs cellules du site d’inflammation.
Qu’est-ce qui arrive aux leucocytes lorsqu’ils sont activés?
Subissent un changement de conformation de leurs intégrines.
Simultanément, d’autres cytokines (TNF et IL-1) activent les cellules endothéliales pour augmenter leur expression de ligands pour les intégrines.
Quels sont les ligands pour les intégrines sur les ¢ endothéliales.
La liaison entre l’intégrine et son ligand produit un signal qui amène un changement du cytosquelette du leucocyte, ce qui amène son attachement ferme à l’endothélium.
AM= adhesion molecule.
Exprique le processus de la transmigration entre le ¢ endothéliales (diapédèse).
Migration des leucocytes à travers l’endothélium, ou plutôt aux jonctions intercellulaires.
3 étapes :
1) Initiation : chémokines stimulent les leucocytes à migrer en suivant le gradient de concentration établit par la forte concentration de chémokines au site lésionnel (leur site de production).
2) Traversée : certaines molécules d’adhésion présentes aux jonctions comme PECAM-1 ou CD31 sont impliquées dans la migration des leucocytes.
3) Migration dans le tissu extravasculaire : une fois la paroi endothéliale traversée, les leucocytes doivent percer la membrane basale à l’aide de collagénase. Elles s’accumulent ensuite dans le site extravasculaire.
Suite à la diapédèse, qu’est-ce quelle est l’importance chimiotactisme des leucocytes?
Primordiale.
Émigration des leucocytes vers le site lésionnel orientée par un gradient chimique.
Les agents chimioattractifs sont exogènes ou endogènes : produits bactériens, cytokines, composants du système du complément et produits du métabolisme de l’acide arachidonique.
Comment fonctionne l’agent chimioattractif sur les leucocytes?
Se lie à des récepteurs spécifiques sur la surface cellulaire, ce qui induit l’assemblement d’éléments contractiles sur son cytosquelette pour pouvoir se mouvoir.
→ Pour se mouvoir, les leucocytes forment des filopodes qui envoient la cellule vers l’origine du gradient de concentration
Quelles leucocytes sont le plus présents :
- de 6h à 24h après la lésion.
- De 24h à 48h après la lésion.
Neutrophiles puis monocytes.
2 séquences d’événements dans la réponse leucocytaire.
- Reconnaissance de l’agent blessant.
- Activation des leucocytes pour détruire l’agent et augmenter la réponse inflammatoire.
Comment les leucocytes reconnaissent-ils l’agent blessant?
Les leucocytes présentent différents récepteurs reconnaissant des stimuli externes :
- Récepteurs de produits microbiens : Les toll-like receptors (TRL) reconnaissent les composantes des microbes, virus et autres pathogènes :
- Endotoxine (LPS), peptides bactériens et ARN viral.
Ils stimulent la production de
substances microbicides et de
cytokines par les leucocytes. Les
TLR sont situés à la surface
cellulaire (dont leucocytes) et dans les vésicules d’endocytose (endosomes).
- L’inflammasome : Complexe multi-protéique qui reconnait les produits des cellules mortes, comme l’acide urique, l’ATP extracellulaire, les crystaux et quelques produits microbiens. L’inflamasomme active l’enzyme caspase-1, qui active à son tour l’interleukine-1β.
- Récepteurs couplés à la protéine G.
- Récepteurs pour opsonines : e récepteur reconnait des protéines de l’hôte, nommés les opsonines, qui revêtit les microbes. Les opsonines rendent plus évidentes les ¢ à cibler pour la phagocytose (processus nommé opsonisation). L’opsonisation peut être réalisée via des : anticorps, des protéines du complément (C3) ou des lectines plasmatiques.
- Récepteurs pour cytokines : INF- γ
Phagocytose en 3 étapes.
1) Reconnaissance et attachement des particules à ingérer par le leucocyte (Des récepteurs, principalement les récepteurs pour opsonines, reconnaissent des parties du microbe (ou des protéines de l’hôte pour les récepteurs pour opsonines) et des ¢ mortes).
2) Engloutissement, avec la formation subséquente d’une vacuole phagocytique. (Quand une particule se fixe à un récepteur de phagocytose, des pseudopodes (expansions cytoplasmiques) se
referment autour de la particule en formant un phagosome.
ii. Fusion de la membrane du phagosome avec la membrane d’un lysosome
a. Décharge du contenu de granules lysosomales dans le phagolysosome).
3) Mort et dégradation du matériel ingéré *(Production de substances mibrobicides à l’intérieur des lysosomes. La destruction microbienne est principalement accomplie par des espèces réactives d’oxygène et de nitrogène : ROS et NO (radicaux libres). Ils attaquent et endommagent les lipides, les protéines et les acides nucléiques des microbes.
Pourquoi est-ce que le contenu des lysosomes ne détruit pas toujours la ¢?
Le phagocyte oxydase est seulement actif après que sa sous-unité cytosolique soit transloquée à la membrane du phagolysosome. Donc, les ROS n’agissent que dans celui-ci et le phagocyte n’est pas endommagé.
Quelle est l’enzyme lysosomiale la plus importante?
L’élastase.
Sérotonine.
Présents dans : granules des plaquettes et ¢ neuroendocrines.
Libéré par : agrégation plaquettaire.
Effet : induit la vasoconstriction durant la coagulation. Neurotransmetteur régulant la motilité intestinale.
C’est une amine vasoactive.
Comment est libérée l’acide arachidonique et par quelles voies enzymatiques est-il converti?
Par un stimulus mécanique, chimique, physique ou par inflammation, les phospholipases cellulaires libèrent l’AA des phospholipides de la membrane ¢.
2 voies enzymatiques :
1) Cyclooxygénase.
2) Lipoxygénase.
Comment agissent les AINS?
Bloquent l’activité des cyclooxygénases, ce qui bloque la synthèse des prostaglandines.
COX-1 : production de prostaglandines impliquées dans l’inflammation et la fonction homéostatique.
COX-2 : production de prostaglandines impliquées seulement dans l’inflammation.
Glucocorticoïdes.
Agissent en inhibant l’activité de la phospholipase A2 ce qui empêche la libération des AA des lipides membranaires.
Voir steroids inhibit en haut.
Système du complément : les trois voies d’activation de la protéine C3.
Rôle dans réponse immunitaire innée, dont l’inflammation, et adaptative.
Cascade d’activation :
1) Activation de la protéine C3 (l’étape critique), qui se fait par 3 fois :
a) voie classique : fixation de C1 à l’anticorps combiné à l’antigène.
b) voie alternative : activé par des polysaccharides (endotoxines) ou des composantes de la paroi des microbes. Implique des protéines plasmatiques (properdine, facteurs B et D).
c) voie lectine : liaison entre une lectine et un résidu de mannose sur un microbe.
Effets du syst. du complément.
Inflammation :
- Effets vasculaires : C3a et C5a augmentent la perméabilité vasculaire en stimulant la libération d’histamine par les mastocytes. Ces deux protéines sont des anaphylatoxines.
- C5a active la voie de la lipoxygénase dans le métabolisme de l’AA, ce qui cause la libération de plus de médiateurs.
- Activation, adhésion et chimiotaxie des leucocytes : par C5a (ainsi que C3a et C4a).
- Phagocytose : la fixation de C3b sur le microbe agit en opsonisant, ce qui stimule la phagocytose.
- Lyse cellulaire : le dépôt de MAC sur les ¢ crée des pores qui détruisent la balance osmotique.
Décrire la résolution complète suite à une inflammation aiguë
Acide Arachidonique
Deux voies :
1) Cyclooxygénase = prostaglandines.
2) Lypooxygénase = leucotriènes.
Il faut les connaître.
Prostaglandines et Bradykinines.
