APP 3 - Système Immunitaire dans la Vaccination Flashcards
Immunité VS système immunitaire.
Immunité : protection contre les infections.
Système immunitaire : collection de ¢ et de molécules responsables pour notre défense contre plusieurs microbes pathogéniques de notre environnement.
Des déficiences dans les défenses immunitaires augmentent le risque et la susceptibilité aux infections. D’un autre côté, le système immunitaire peut lui-même être capable de causer du tort et est le début d’autres maladies contraignantes et intraitables.
Immunité inée VS immunité acquise (ou adptative)
Immunité innée : médiée par des ¢ et des protéines TOUJOURS présentes et prêts au combat contre les microbes. Fournit au système immunitaire acquis les instructions nécessaires pour qu’il réagisse de manière efficace aux différents types microbiens.
Immunité acquise : normalement silencieux et répond à la présence de microbes en s’activant, se développant et en générant des mécanismes puissants pour neutraliser et éliminer les microbes.
Le système innée entre immédiatement en action en réponse à une infection (première étape dans la défense de l’hôte contre les infections), alors que le système acquis est retardé, mais demeure une protection plus puissante.
Composantes du système immunitiare inné.
- Barrière épithéliale (peau, tractus gastro-intestinal, tractus respiratoire) : prévient l’entrée de microbes.
- Muqueuses.
- Leucocytes phagocytaires (neutrophiles et macrophages).
- Cellule spécialisée : Natural killer (NK).
- Protéines plasmatiques (complément).
Composantes du système immunitaire acquis.
Lymphocytes et leurs produits.
2 types de réactions du système immunitaire inné.
-
Inflammaiton : leucocytes et protéines plasmatiques.
-Défense antivirale : natural killer (NK) et cytokines (interférons-1).
5 étapes du système immunitaire adaptatif.
- Reconnaissance antigénique par les lymphocytes.
- Activation des lymphocytes pour proliférer et se différencier en cellules effectrices ou mémoire.
- Élimination du microbe.
- Déclin de la réponse immunitaire.
- Mémoire à long terme.
Deux types de réponses immunitaires adaptatives.
1) Immunité humorale.
2) Immunité cellulaire.
Immunité humorale
Médiée par les anticorps qui sont produits par les lymphocytes B.
Les anticorps fournissent une protection contre les microbes extracellulaires dans le sang, les sécrétions des muqueuses et les tissus.
Ils sont aussi impliqués dans l’opsonisation.
Immunité cellulaire
Médiée par les lymphocytes T.
Les lymphocytes T sont importants dans la défense contre les microbes intracellulaires.
2 types de mécanismes de défense de l’immunité cellulaire.
1) **Lymphocyte T cytotoxiques** : tue la ¢ infectée (CMH-I, CD8, cytoplasme).
2) **Lymphocytes T auxiliaires** (*helper*) : activation de la phagocytose pour tuer les microbes ingérés via la production de protéines médiatrices solubles, les cytokines (CMH-II, CD4, endosome).
D’où proviennent les lymphocytes B et T?
Des organes lymphoïdes.
- Les lymphocytes T du thymus.
- Les lymphocytes B de la moelle osseuse.
La prolifération des lymphocytes est nécessaire pour maximiser le nombre de cellules exprimant des récepteurs antigéniques fonctionnels.
V ou F : chaque lymphocyte exprime des récepteurs pour plusieurs antigènes?
FAUX.
Un seul antigène par lymphocyte, mais 10^12 sortes de lymphocytes.
Différence entre les récepteurs d’antigènes des lymphocytes B vs des lymphocytes T?
Chez les lymphocytes B, on les appelle des anticorps.
Chez les T, on les appelle des récepteurs de « T-cells».
Sélection clonale.
Les lymphocytes T et B matures recirculent dans les organes lymphoïdes périphériques (secondaires) - les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus muqueux - et résident dans ces organes et dans la plupart des tissus. Les antigènes étrangers sont concentrés dans ces organes, où ils se lient aux clones de lymphocytes qui expriment les récepteurs de ces antigènes et les activent, un processus connu sous le nom de sélection clonale.
Lymphocytes naïfs -> Lymphocytes effecteurs -> Lymphocytes mémoire.
Tous les lymphocytes matures passent par des phases distinctes au cours de leur vie :
- les lymphocytes naïfs expriment des récepteurs d’antigènes mais n’ont pas réagi aux antigènes et ne remplissent aucune fonction.
- les lymphocytes effecteurs sont induits par l’activation des lymphocytes et remplissent les fonctions d’élimination des microbes.
- les lymphocytes mémoires, induits pendant l’activation, survivent dans un état fonctionnellement silencieux même après l’élimination de l’antigène et réagissent rapidement lors de rencontres ultérieures avec l’antigène.
Lymphocytes T, infos générales.
Ils constituent 60-70% des lymphocytes dans le sang périphérique et constituent la principale population de lymphocytes des zones spléniques périartériolaires et ganglionnaires interfolliculaires.
Les lymphocytes T ne détectent pas les antigènes libres ou circulant et la majorité ne reconnait que des fragments peptidiques d’antigènes qui sont affichés sur le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
En forçant les lymphocytes T à reconnaitre les peptides des surfaces cellulaires liés au CMH, le système s’assure qu’ils pourront reconnaitre les antigènes présentés par les autres cellules et utiliser leur fonction de tuer les cellules infectées ou d’activer les phagocytes ou les lymphocytes B qui ont ingéré les antigènes.
Récepteurs des lymphocytes T (TCR)
Chaque récepteur est un hétérodimère composé de chaines de protéines α et β lié par des ponts de disulfure.
Le récepteur reconnait l’antigène, mais ne peut pas transmettre les signaux à l’intérieur des lymphocytes. Le TCR a donc une liaison non covalente avec 5 chaînes polypeptidiques invariantes (γ, δ et ε du complexe moléculaire CD3 ET deux chaînes ζ. ) qui vont libérer des signaux biochimiques intracellulaires pour signaler un certain antigène détecté.
Quelles molécules invariantes sont exprimées à la surface des ¢ T?
CD4: se lie à des molécules des parties invariantes du CMH de classe 2 sur des ¢ présentatrices d’antigènes précises.
CD8 : se lient à des molécules des parties invariantes du CMH de classe 1.
CD28 : protéine qui fonctionne comme un récepteur pour les molécules induites sur les ¢ présentatrices d’antigènes par les microbes ainsi que pour d’autres molécules d’adhésion qui solidifient le lien entre les lymphocytes T et les CPA. Ils contrôlent aussi la migration des cellules T dans les tissus. Ils se lient à CD80 et CD86 de la CPA. Ce sont des costimulateurs (augmente le signal dans la cellule pour s’assurer d’une réponse immunitaire. Évite que l’activation soit faite sans infection).
**Les ¢ T CD4+ sont des ¢ T auxiliaires (helper) alors que les ¢ T CD8+ sont des ¢ cytotoxiques. **
Que font les ¢ T CD4+ ?
Sécrètent des cytokines qui aident les ¢ B à produire des anticorps ainsi que les macrophages à détruire les microbes phagocytés.
Ils sont compromis dans le VIH.
Que font les ¢ T CD8+ ?
Sécrètent également des cytokines, mais sont surtout responsable de tuer directement les ¢ infectées.
Comment? Déclenchent l’apoptose en faisant entrer des enzymes (les ¢ infectées sont des soldats vaillants qui demandent l’aide des CD8 pour se suicider et éliminer le pathogène).
Restriction du CMH.
Les lymphocytes T ne vont reconnaitre que les peptides affichés par le CMH qui sont donc les seules molécules avec lesquelles ils vont normalement être en contact.
Donc, chaque cellule a une spécificité double : le TCR reconnait seulement les peptides montrés par le CMH de l’hôte.
Comment la sentinelle contre les microbes s’exécute?
Les microbes et autres antigènes étrangers peuvent pénétrer dans l’organisme pratiquement n’importe où, et il est évidemment impossible pour les lymphocytes de chaque spécificité de patrouiller chaque porte d’entrée possible de l’antigène. Pour surmonter ce problème, les microbes et leurs antigènes protéiques présents dans les épithéliums et autres tissus sont captés par les cellules dendritiques résidentes, qui transportent ensuite leur cargaison antigénique vers les ganglions lymphatiques de drainage à travers lesquels les lymphocytes T recirculent constamment. Là, les antigènes sont traités et présentés sous forme de complexes avec les molécules du CMH à la surface des cellules, où les antigènes sont reconnus par les lymphocytes T. De la même façon, les antigènes solubles sont traités par les cellules lymphatiques. De même, les antigènes solubles sont capturés et concentrés dans les follicules des ganglions lymphatiques et de la rate, où ils peuvent être reconnus par les cellules B via leurs récepteurs d’antigènes.
Particularités des liaisons au CMH (complexe majeur d’histocompatibilité).
- Chaque molécule de CMH ne peut présenter qu’un peptide à la fois, mais peut lier plusieurs peptides.
- Les molécules du CMH ne lient que les peptides et non d’autres types d’antigènes.
- Les molécules du CMH-I fixent des protéines provenant de protéines cytosoliques.
- Les molécules du CMH-II les acquièrent à partir de protéines captées dans des vésicules intracellulaires.
Lymphocytes B
Ils constituent 10-20% des lymphocytes périphériques circulants. Ils sont présents dans la moelle osseuse et les follicules des tissus lymphoïdes périphériques (ganglions, rate, amygdales et autres tissus muqueux).
Les ¢ B reconnaissent des antigènes au moyen d’un anticorps IgM exprimé à la surface de la cellule avec des molécules signaux, ce qui forme le complexe récepteur des cellules B (BCR).
Plasmocytes.
Après leur stimulation, les lymphocytes B se différencient en plasmocytes qui sécrètent une grande quantité d’anticorps, les médiateurs humoraux de l’immunité.
Cellules effectrices
Responsables pour les blessures tissulaires dans les maladies inflammatoires causées par une réponse immunitaire anormale.
- ¢ NK (Natural Killer).
- Plasmocytes.
- Lymphocytes T (auxiliaires et cytotoxiques).
- Macrophages.
¢ NK
- ¢ effectrices (blessantes) de l’immunité innée.
- Réagissent rapidement.
Natural killer = attaque, ça le dit dans le nom.
Plasmocytes sécrétant des anticorps.
¢ effectrice de l’immunité humorale.
Lymphocytes T (auxillaires et cytotoxiques)
- ¢ effectrices de l’immunité cellulaire.
- Fonctionnent souvent avec les autres ¢ pour défendre.
- T cytotoxiques : recrutent et activent d’autres leucocytes (neutrophiles et éosinophiles).
Macrophages
- ¢ effectrices de l’immunité humorale acquise ou innée (lient les microbes avec des anticorps ou des protéines du complément, les phagocytent et les détruits).
- ¢ effectrices de l’immunité cellulaire acquise (répondent au signal des lymphocytes T auxiliaires qui augmentent leur capacité à détruire les microbes phagocytés).
¢ présentatrices d’antigènes.
Spécialisées pour capturer les agents microbiens et les présenter aux lymphocytes T naïfs.
Types de ¢ dendritiques
1) ¢ dendritiques interdigitées (conventionnelles) : majorité des CD. Expriment de hauts niveaux du CMH de classe II et de molécules co-stimulatrices de lymphocytes T. Lorsqu’immatures, elles sont stratégiquement placés pour capturer les microbes entrant (ex : ¢ de Langerhans de l’épiderme). Lorsque matures, elles se sont rendues (avec un antigène) dans les zones de lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes pour leur présenter les antigènes.
2) ¢ dendritiques folliculaires (FDCs) : elles sont localisées dans les centres germinaux des follicules lymphoïdes de la rate et des ganglions. Elles ont également des récepteurs pour les IgG (Fc tails of IgG) et pour les protéines du complément. Elles présentent les antigènes pour activer les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes et promeuvent une réponse secondaire.
3) Plasmacytoides : présents dans le sang et les tissus. Ils sont la principale source d’interféron de type 1 dans les réponses immunitaires innées aux infections virales.
Activation des ¢ dendritiques.
Les cellules dendritiques utilisent les récepteurs membranaires pour lier les microbes (comme les lectines qui reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe). Les microbes entrent dans les cellules par endocytose ou par pinocytose dépendant des récepteurs. Les microbes stimulent des réactions immunitaires innées par liaison aux Toll like receptors (TLR)
Il y a ensuite production de cytokine inflammatoire (TNF et IL-1).
La combinaison de la signalisation passant par les TLR et celle des cytokines active les cellules dendritiques et entraîne ainsi plusieurs changements dans leur phénotype, leur migration et leur fonction.
Étapes détaillées du trajet des ¢ dendritiques à partir de la rencontre avec les microbes.
- Rencontre des cellules dendritiques conventionnelles avec les microbes (barrières épithéliales).
- Activation des cellules dendritiques.
- Perte d’adhérence aux épithéliums.
- Les cellules dendritiques expriment le récepteur de chimiokine CCR7 (spécifique de chimiokines produites par
endothélium des vaisseaux lymphatiques et cellules stromales dans la zone des LT des ganglions lymphatiques). - Ces chimiokines attirent les cellules dendritiques hors de
l’épithélium → vaisseaux lymphatiques → ganglions lymphatiques.
a. Au cours de la migration, maturation des cellules: transforment en cellule présentatrice d’antigène capables
de stimuler les lymphocytes T (↑ synthèse et expression stable des molécules du CMH et des molécules de co-stimulation).
Par quelles ¢ dendritiques sont captés les antigènes solubles?
Antigènes dans la lymphe : captés par les CD des ganglions lymphatiques.
Antigènes dans le sang : captés par les CD de la rate.
Tout cela permet la concentration des antigènes protéiques microbiens dans les ganglions lymphatiques (où il y a ↑ probabilité rencontre LT)
* Lymphocytes T naïfs circulent continuellement à travers les ganglions et expriment CCR7 (chimiokine qui attire les ¢ dendritiques).
Que font les macrophages?
En tant que présentateurs d’antigènes.
- Ingèrent les microbes et autres antigènes et les présentent pour la reconnaissance par les lymphocytes T.
- Les lymphocytes activent les macrophages pour tuer les microbes = réaction centrale de l’immunité cellulaire.
Que font les lymphocytes B
En tant que présentateurs d’antigènes
Présentent les peptides aux lymphocytes T auxiliaires et reçoivent des signaux qui stimulent la réponse des anticorps aux antigènes.
Tableau résumé des 3 types de ¢ présentatrices d’antigènes mentionnées précédemment.
Quelle est la particularité des antigènes ingérés dans l’environnement extracellulaire?
Sont traités dans des vésicules endosomales et lysosomales et sont présentés sur les CMH de classe II.
TOUT CE QUI EST EXTRA-CELLULAIRE.
Antigènes qui sont des protéines : placées sur quel CMH? Reconnues par quels lymphocytes? Quel récepteur se lie au CMH?
Protéines ingérées sont placées sur le CMH-II.
- Reconnus par les lymphocytes T auxiliaires.
- Récepteur CD4 se lie au CMH-II.
Antigènes du cytoplasme : placés sur quel CMH? Reconnus par quels lymphocytes? Quel récepteur se lie au CMH?
Antigènes du cytoplasme sont placés sur les CMH-I.
- Reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques.
- Récepteur CD8 se lie au CMH-I.
Protéines d’antigènes, polysaccharides et autres antigènes non-protéiques : Reconnus par quels lymphocytes?
- Reconnus par les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes des organes lymphoïdes.
APPRÊTEMENT DES ANTIGÈNES INTERNALISÉS POUR UNE PRÉSENTATION PAR LES MOLÉCULES DU CMH-II.
-
Ingestion de l’antigène.
a. Par : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B.
b. Internalisation :
i. Phagocytose.
ii. Endocytose dépendant de récepteurs.
iii. Pinocytose. - Protéolyse dans des vésicules (phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec lysosomes) : les protéines sont dégradées par des protéines protéolytiques, provoquant la formation de peptides.
-
Association des peptides aux molécules de classe II :
a. La molécule de classe II associée à chaine invariante (I) (CLIP) transférée dans les vésicules endosomiales/lysosomiales tardives.
b. Endosomes/lysosomes contiennent protéine DM, qui échange CLIP avec peptides des protéines ingérées).
Rose = CLIP, CLIP prend place peptides dans CMH-II jusqu’à leur arrivée.
Donc en gros, la protéine doit être divisé en peptide, le CMH-II créé, et on remplace CLIP par un peptide, avant de pouvoir présenter l’antigène à une ¢ de défense.
APPRÊTEMENT DES ANTIGÈNES CYTOSOLIQUES POUR UNE PRÉSENTATION PAR LES MOLÉCULES DU CMH-I
-
Production d’antigène dans cytoplasme ou noyau
a. Virus présent dans cytoplasme
b. Microbes phagocytés échappés ou transportés en dehors phagosomes dans cytoplasme
c. Protéines cytosoliques ou nucléaires codées par gènes mutés ou altérés (cellules tumorales) - Protéolyse par organite spécialisé (protéasome): clivage des protéines en peptides ayant la taille et les propriétés de séquence typique pour se lier au CMH-I.
-
Transport dans RE
a. Par TAP : molécule de transport spécialisée dans la membrane du RE
i. Lie les peptides générés par le protéasome (cytoplasme) et les pompes à l’intérieur du RE -
Liaison de peptides nouvellement synthétisés aux CMH-I
a. Association des molécules du CMH-I vides à une protéine de pontage (tapasine) qui les lie aux molécules de TAP dans la membrane du RE
b. Molécules peptidiques alors captées par CMH-I vides
c. Stabilisation du complexe
d. Dissociation de TAP
e. Transport à la surface cellulaire
Les grosses différences avec antigènes internalisés :
1) Doivent être internalisés par ¢ dendritiques, alors que cytoplasmiques sont déjà dans la ¢.
2) Les deux subissent une protéolyse, mais pour CMH-II c’est avec phagosomes/endosomes qui fusionnent avec lysosome, et ici c’est un protéasome.
3) Dans les antigènes internalisés., le CMH-II entre dans le lysosome où le peptide est déjà. Dans les cytosoliques, CMH-I est déjà dans le RE, et c’est la TAP amène le peptide.
4) Antigènes internalisés sont présentées à lymphocyte T auxiliaire CD4+, alors que cytosoliques sont présentés aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+.
Tableaux des différences entres les voies du CMH-II et CMH-I : composition du complexe stable peptide-CMH, ¢ qui expriment le CMH, LT répondeurs, sources des antigènes protéiques, enzymes responsables de la production de peptides, site de chargement du peptide sur la molécule du CMH, molécules participant au transport des peptides et au chargement des molécules du CMH.
Décrire le processus d’activation des lymphocytes T.
Les lymphocytes dits “naïfs” (qui n’ont jamais rencontré d’antigènes) sont activés par les antigènes et les costimulateurs dans les organes périphériques lymphoïdes. Ils prolifèrent et se différencient en cellules effectrices qui migrent aux sites où l’antigène est présent. Lorsqu’activés, les lymphocytes T sécrètent des cytokines qui fonctionnent comme des facteurs de croissance et de différenciation pour les lymphocytes d’autres cellules; et servent d’intermédiaire entre les leucocytes.
Voir bas de l’image pour fonction des cytokines sécrétées.
Expliquer (encore) les phases de réponse des lymphocytes T.
- Les LT naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes à la recherche d’AG protéiques étrangers. Le LT doit être stimulé pour se différencier en cellules effectrices ; ce processus est déclenché par la reconnaissance des antigènes.
- Les antigènes protéiques sont transportés dans les organes lymphoïdes où circulent les LT naïfs et ils sont apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules dendritiques (CPA).
- En même temps que le LT est confronté à l’AG, il reçoit des signaux supplémentaires sous la forme de produits microbiens ou de molécules exprimées par les CPA en réponse aux réactions immunitaires innées à ces microbes.
- Expansion clonale : Les LT sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération des LT spécifiques de l’AG.
- Différenciation : une fraction de ces LT activés passe par la différenciation qui aboutit à la conversion en LT effecteur.
- Certains LT effecteurs peuvent rester dans le ganglion lymphatique. Certains LT effecteurs quittent les organes lymphoïdes et migrent dans la circulation sanguine et les tissus.
- Les autres cellules filles des LT ayant proliféré se différencient en lymphocyte T mémoire dont la durée de vie est longue, qui sont fonctionnellement inactive, et qui recirculent pendant des mois ou des années.
- Lorsque les LT effecteurs éliminent l’agent infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et la différenciation des LT sont également éliminés.
On voit à nouveau que les CD4+ activent les cytokines pour agir sur AG.
Que se déroule exactement dans le lymphocyte T pour qu’il reconnaisse l’antigène?
- Le TCR et le corécepteur CD4/CD8 reconnaissent ensemble le complexe antigène peptidique-CMH.
- Cette reconnaissance constitue le premier signal (signal de déclenchement) induisant l’activation des LT.
- Plus spécifiquement : le TCR reconnait le complexe peptide-CMH. Le corécepteur reconnait CMH-II/I.
- CD4+ reconnait le CMH-II (l’antigène est ingéré à partir du milieu extracellulaire).
- CD8+ reconnait le CMH-I (l’antigène cytosolique ou nucléaire).
LA DUALITÉ EST DONC NÉCESSAIRE.
Rôle des types de cytokines.
Types de lymphocytes T
- Lymphocytes TH1.
- Lymphocytes TH2.
- Lymphocytes TH17.
TH1 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
TH2 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
TH17 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
Résumés des types de lympho T en français.
Pas trop aller dans les détails.
Résumé du Robbins 1/2
Résumé du Robbins 2/2
Composition générale des anticorps.
- 2 chaines lourdes identiques.
- 2 chaines légères identiques.
Les 4 chaines polypeptidiques sont assemblées pour former une molécule en forme de Y par pont disulfure.
Quelles deux sortes d’Ig activent le complément?
IgM et IgG.
Tableau résumé des Ig
Selon le type de molécule qui est relâché par les lymphocytes T auxiliaires, cela va déterminer quel type d’Ig va être relâché par les lymphocytes B. Puis, un lymphocyte ne peut produire qu’un type d’Ig après avoir été activé.
5 mécanismes d’action de l’immunité humorale.
Qu’est-ce que le BCR?
À quoi sert la rétroaction des anticorps?
Mettre fin aux réponses immunitaires humorales lorsque des quantités d’IgG suffisantes ont été produites pour éliminer l’antigène.
® Les anticorps IgG sont produits et circulent à travers l’organisme.
® Ils se lient aux antigènes qui sont encore disponibles dans le sang et les tissus et forment des complexes immuns.
® Les LB spécifiques de l’antigène peuvent aussi se lier à l’antigène du complexe immun formé par leur récepteur Ig.
® Parallèlement, la partie Fc de l’anticorps IgG du complexe immun est reconnue par un récepteur particulier de Fc exprimé sur les LB, appelé FcγRIIB.
® Le récepteur FcγRIIB délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux induits par les récepteurs d’antigène, interrompant ainsi les réponses des LB.
Vaccination
Pas un objectif mais pertinent
Mémoriser et redessiner ce tableau
IMPORTANT!!!!!!!
