APP 3 - Système Immunitaire dans la Vaccination Flashcards
Immunité VS système immunitaire.
Immunité : protection contre les infections.
Système immunitaire : collection de ¢ et de molécules responsables pour notre défense contre plusieurs microbes pathogéniques de notre environnement.
Des déficiences dans les défenses immunitaires augmentent le risque et la susceptibilité aux infections. D’un autre côté, le système immunitaire peut lui-même être capable de causer du tort et est le début d’autres maladies contraignantes et intraitables.
Immunité inée VS immunité acquise (ou adptative)
Immunité innée : médiée par des ¢ et des protéines TOUJOURS présentes et prêts au combat contre les microbes. Fournit au système immunitaire acquis les instructions nécessaires pour qu’il réagisse de manière efficace aux différents types microbiens.
Immunité acquise : normalement silencieux et répond à la présence de microbes en s’activant, se développant et en générant des mécanismes puissants pour neutraliser et éliminer les microbes.
Le système innée entre immédiatement en action en réponse à une infection (première étape dans la défense de l’hôte contre les infections), alors que le système acquis est retardé, mais demeure une protection plus puissante.
Composantes du système immunitiare inné.
- Barrière épithéliale (peau, tractus gastro-intestinal, tractus respiratoire) : prévient l’entrée de microbes.
- Muqueuses.
- Leucocytes phagocytaires (neutrophiles et macrophages).
- Cellule spécialisée : Natural killer (NK).
- Protéines plasmatiques (complément).
Composantes du système immunitaire acquis.
Lymphocytes et leurs produits.
2 types de réactions du système immunitaire inné.
-
Inflammaiton : leucocytes et protéines plasmatiques.
-Défense antivirale : natural killer (NK) et cytokines (interférons-1).
5 étapes du système immunitaire adaptatif.
- Reconnaissance antigénique par les lymphocytes.
- Activation des lymphocytes pour proliférer et se différencier en cellules effectrices ou mémoire.
- Élimination du microbe.
- Déclin de la réponse immunitaire.
- Mémoire à long terme.
Deux types de réponses immunitaires adaptatives.
1) Immunité humorale.
2) Immunité cellulaire.
Immunité humorale
Médiée par les anticorps qui sont produits par les lymphocytes B.
Les anticorps fournissent une protection contre les microbes extracellulaires dans le sang, les sécrétions des muqueuses et les tissus.
Ils sont aussi impliqués dans l’opsonisation.
Immunité cellulaire
Médiée par les lymphocytes T.
Les lymphocytes T sont importants dans la défense contre les microbes intracellulaires.
2 types de mécanismes de défense de l’immunité cellulaire.
1) **Lymphocyte T cytotoxiques** : tue la ¢ infectée (CMH-I, CD8, cytoplasme).
2) **Lymphocytes T auxiliaires** (*helper*) : activation de la phagocytose pour tuer les microbes ingérés via la production de protéines médiatrices solubles, les cytokines (CMH-II, CD4, endosome).
D’où proviennent les lymphocytes B et T?
Des organes lymphoïdes.
- Les lymphocytes T du thymus.
- Les lymphocytes B de la moelle osseuse.
La prolifération des lymphocytes est nécessaire pour maximiser le nombre de cellules exprimant des récepteurs antigéniques fonctionnels.
V ou F : chaque lymphocyte exprime des récepteurs pour plusieurs antigènes?
FAUX.
Un seul antigène par lymphocyte, mais 10^12 sortes de lymphocytes.
Différence entre les récepteurs d’antigènes des lymphocytes B vs des lymphocytes T?
Chez les lymphocytes B, on les appelle des anticorps.
Chez les T, on les appelle des récepteurs de « T-cells».
Sélection clonale.
Les lymphocytes T et B matures recirculent dans les organes lymphoïdes périphériques (secondaires) - les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus muqueux - et résident dans ces organes et dans la plupart des tissus. Les antigènes étrangers sont concentrés dans ces organes, où ils se lient aux clones de lymphocytes qui expriment les récepteurs de ces antigènes et les activent, un processus connu sous le nom de sélection clonale.
Lymphocytes naïfs -> Lymphocytes effecteurs -> Lymphocytes mémoire.
Tous les lymphocytes matures passent par des phases distinctes au cours de leur vie :
- les lymphocytes naïfs expriment des récepteurs d’antigènes mais n’ont pas réagi aux antigènes et ne remplissent aucune fonction.
- les lymphocytes effecteurs sont induits par l’activation des lymphocytes et remplissent les fonctions d’élimination des microbes.
- les lymphocytes mémoires, induits pendant l’activation, survivent dans un état fonctionnellement silencieux même après l’élimination de l’antigène et réagissent rapidement lors de rencontres ultérieures avec l’antigène.
Lymphocytes T, infos générales.
Ils constituent 60-70% des lymphocytes dans le sang périphérique et constituent la principale population de lymphocytes des zones spléniques périartériolaires et ganglionnaires interfolliculaires.
Les lymphocytes T ne détectent pas les antigènes libres ou circulant et la majorité ne reconnait que des fragments peptidiques d’antigènes qui sont affichés sur le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
En forçant les lymphocytes T à reconnaitre les peptides des surfaces cellulaires liés au CMH, le système s’assure qu’ils pourront reconnaitre les antigènes présentés par les autres cellules et utiliser leur fonction de tuer les cellules infectées ou d’activer les phagocytes ou les lymphocytes B qui ont ingéré les antigènes.
Récepteurs des lymphocytes T (TCR)
Chaque récepteur est un hétérodimère composé de chaines de protéines α et β lié par des ponts de disulfure.
Le récepteur reconnait l’antigène, mais ne peut pas transmettre les signaux à l’intérieur des lymphocytes. Le TCR a donc une liaison non covalente avec 5 chaînes polypeptidiques invariantes (γ, δ et ε du complexe moléculaire CD3 ET deux chaînes ζ. ) qui vont libérer des signaux biochimiques intracellulaires pour signaler un certain antigène détecté.
Quelles molécules invariantes sont exprimées à la surface des ¢ T?
CD4: se lie à des molécules des parties invariantes du CMH de classe 2 sur des ¢ présentatrices d’antigènes précises.
CD8 : se lient à des molécules des parties invariantes du CMH de classe 1.
CD28 : protéine qui fonctionne comme un récepteur pour les molécules induites sur les ¢ présentatrices d’antigènes par les microbes ainsi que pour d’autres molécules d’adhésion qui solidifient le lien entre les lymphocytes T et les CPA. Ils contrôlent aussi la migration des cellules T dans les tissus. Ils se lient à CD80 et CD86 de la CPA. Ce sont des costimulateurs (augmente le signal dans la cellule pour s’assurer d’une réponse immunitaire. Évite que l’activation soit faite sans infection).
**Les ¢ T CD4+ sont des ¢ T auxiliaires (helper) alors que les ¢ T CD8+ sont des ¢ cytotoxiques. **
Que font les ¢ T CD4+ ?
Sécrètent des cytokines qui aident les ¢ B à produire des anticorps ainsi que les macrophages à détruire les microbes phagocytés.
Ils sont compromis dans le VIH.
Que font les ¢ T CD8+ ?
Sécrètent également des cytokines, mais sont surtout responsable de tuer directement les ¢ infectées.
Comment? Déclenchent l’apoptose en faisant entrer des enzymes (les ¢ infectées sont des soldats vaillants qui demandent l’aide des CD8 pour se suicider et éliminer le pathogène).
Restriction du CMH.
Les lymphocytes T ne vont reconnaitre que les peptides affichés par le CMH qui sont donc les seules molécules avec lesquelles ils vont normalement être en contact.
Donc, chaque cellule a une spécificité double : le TCR reconnait seulement les peptides montrés par le CMH de l’hôte.
Comment la sentinelle contre les microbes s’exécute?
Les microbes et autres antigènes étrangers peuvent pénétrer dans l’organisme pratiquement n’importe où, et il est évidemment impossible pour les lymphocytes de chaque spécificité de patrouiller chaque porte d’entrée possible de l’antigène. Pour surmonter ce problème, les microbes et leurs antigènes protéiques présents dans les épithéliums et autres tissus sont captés par les cellules dendritiques résidentes, qui transportent ensuite leur cargaison antigénique vers les ganglions lymphatiques de drainage à travers lesquels les lymphocytes T recirculent constamment. Là, les antigènes sont traités et présentés sous forme de complexes avec les molécules du CMH à la surface des cellules, où les antigènes sont reconnus par les lymphocytes T. De la même façon, les antigènes solubles sont traités par les cellules lymphatiques. De même, les antigènes solubles sont capturés et concentrés dans les follicules des ganglions lymphatiques et de la rate, où ils peuvent être reconnus par les cellules B via leurs récepteurs d’antigènes.
Particularités des liaisons au CMH (complexe majeur d’histocompatibilité).
- Chaque molécule de CMH ne peut présenter qu’un peptide à la fois, mais peut lier plusieurs peptides.
- Les molécules du CMH ne lient que les peptides et non d’autres types d’antigènes.
- Les molécules du CMH-I fixent des protéines provenant de protéines cytosoliques.
- Les molécules du CMH-II les acquièrent à partir de protéines captées dans des vésicules intracellulaires.
Lymphocytes B
Ils constituent 10-20% des lymphocytes périphériques circulants. Ils sont présents dans la moelle osseuse et les follicules des tissus lymphoïdes périphériques (ganglions, rate, amygdales et autres tissus muqueux).
Les ¢ B reconnaissent des antigènes au moyen d’un anticorps IgM exprimé à la surface de la cellule avec des molécules signaux, ce qui forme le complexe récepteur des cellules B (BCR).
Plasmocytes.
Après leur stimulation, les lymphocytes B se différencient en plasmocytes qui sécrètent une grande quantité d’anticorps, les médiateurs humoraux de l’immunité.
Cellules effectrices
Responsables pour les blessures tissulaires dans les maladies inflammatoires causées par une réponse immunitaire anormale.
- ¢ NK (Natural Killer).
- Plasmocytes.
- Lymphocytes T (auxiliaires et cytotoxiques).
- Macrophages.
¢ NK
- ¢ effectrices (blessantes) de l’immunité innée.
- Réagissent rapidement.
Natural killer = attaque, ça le dit dans le nom.
Plasmocytes sécrétant des anticorps.
¢ effectrice de l’immunité humorale.
Lymphocytes T (auxillaires et cytotoxiques)
- ¢ effectrices de l’immunité cellulaire.
- Fonctionnent souvent avec les autres ¢ pour défendre.
- T cytotoxiques : recrutent et activent d’autres leucocytes (neutrophiles et éosinophiles).
Macrophages
- ¢ effectrices de l’immunité humorale acquise ou innée (lient les microbes avec des anticorps ou des protéines du complément, les phagocytent et les détruits).
- ¢ effectrices de l’immunité cellulaire acquise (répondent au signal des lymphocytes T auxiliaires qui augmentent leur capacité à détruire les microbes phagocytés).
¢ présentatrices d’antigènes.
Spécialisées pour capturer les agents microbiens et les présenter aux lymphocytes T naïfs.
Types de ¢ dendritiques
1) ¢ dendritiques interdigitées (conventionnelles) : majorité des CD. Expriment de hauts niveaux du CMH de classe II et de molécules co-stimulatrices de lymphocytes T. Lorsqu’immatures, elles sont stratégiquement placés pour capturer les microbes entrant (ex : ¢ de Langerhans de l’épiderme). Lorsque matures, elles se sont rendues (avec un antigène) dans les zones de lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes pour leur présenter les antigènes.
2) ¢ dendritiques folliculaires (FDCs) : elles sont localisées dans les centres germinaux des follicules lymphoïdes de la rate et des ganglions. Elles ont également des récepteurs pour les IgG (Fc tails of IgG) et pour les protéines du complément. Elles présentent les antigènes pour activer les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes et promeuvent une réponse secondaire.
3) Plasmacytoides : présents dans le sang et les tissus. Ils sont la principale source d’interféron de type 1 dans les réponses immunitaires innées aux infections virales.
Activation des ¢ dendritiques.
Les cellules dendritiques utilisent les récepteurs membranaires pour lier les microbes (comme les lectines qui reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe). Les microbes entrent dans les cellules par endocytose ou par pinocytose dépendant des récepteurs. Les microbes stimulent des réactions immunitaires innées par liaison aux Toll like receptors (TLR)
Il y a ensuite production de cytokine inflammatoire (TNF et IL-1).
La combinaison de la signalisation passant par les TLR et celle des cytokines active les cellules dendritiques et entraîne ainsi plusieurs changements dans leur phénotype, leur migration et leur fonction.
Étapes détaillées du trajet des ¢ dendritiques à partir de la rencontre avec les microbes.
- Rencontre des cellules dendritiques conventionnelles avec les microbes (barrières épithéliales).
- Activation des cellules dendritiques.
- Perte d’adhérence aux épithéliums.
- Les cellules dendritiques expriment le récepteur de chimiokine CCR7 (spécifique de chimiokines produites par
endothélium des vaisseaux lymphatiques et cellules stromales dans la zone des LT des ganglions lymphatiques). - Ces chimiokines attirent les cellules dendritiques hors de
l’épithélium → vaisseaux lymphatiques → ganglions lymphatiques.
a. Au cours de la migration, maturation des cellules: transforment en cellule présentatrice d’antigène capables
de stimuler les lymphocytes T (↑ synthèse et expression stable des molécules du CMH et des molécules de co-stimulation).
Par quelles ¢ dendritiques sont captés les antigènes solubles?
Antigènes dans la lymphe : captés par les CD des ganglions lymphatiques.
Antigènes dans le sang : captés par les CD de la rate.
Tout cela permet la concentration des antigènes protéiques microbiens dans les ganglions lymphatiques (où il y a ↑ probabilité rencontre LT)
* Lymphocytes T naïfs circulent continuellement à travers les ganglions et expriment CCR7 (chimiokine qui attire les ¢ dendritiques).
Que font les macrophages?
En tant que présentateurs d’antigènes.
- Ingèrent les microbes et autres antigènes et les présentent pour la reconnaissance par les lymphocytes T.
- Les lymphocytes activent les macrophages pour tuer les microbes = réaction centrale de l’immunité cellulaire.
Que font les lymphocytes B
En tant que présentateurs d’antigènes
Présentent les peptides aux lymphocytes T auxiliaires et reçoivent des signaux qui stimulent la réponse des anticorps aux antigènes.
Tableau résumé des 3 types de ¢ présentatrices d’antigènes mentionnées précédemment.
Quelle est la particularité des antigènes ingérés dans l’environnement extracellulaire?
Sont traités dans des vésicules endosomales et lysosomales et sont présentés sur les CMH de classe II.
TOUT CE QUI EST EXTRA-CELLULAIRE.
Antigènes qui sont des protéines : placées sur quel CMH? Reconnues par quels lymphocytes? Quel récepteur se lie au CMH?
Protéines ingérées sont placées sur le CMH-II.
- Reconnus par les lymphocytes T auxiliaires.
- Récepteur CD4 se lie au CMH-II.
Antigènes du cytoplasme : placés sur quel CMH? Reconnus par quels lymphocytes? Quel récepteur se lie au CMH?
Antigènes du cytoplasme sont placés sur les CMH-I.
- Reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques.
- Récepteur CD8 se lie au CMH-I.
Protéines d’antigènes, polysaccharides et autres antigènes non-protéiques : Reconnus par quels lymphocytes?
- Reconnus par les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes des organes lymphoïdes.
APPRÊTEMENT DES ANTIGÈNES INTERNALISÉS POUR UNE PRÉSENTATION PAR LES MOLÉCULES DU CMH-II.
-
Ingestion de l’antigène.
a. Par : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B.
b. Internalisation :
i. Phagocytose.
ii. Endocytose dépendant de récepteurs.
iii. Pinocytose. - Protéolyse dans des vésicules (phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec lysosomes) : les protéines sont dégradées par des protéines protéolytiques, provoquant la formation de peptides.
-
Association des peptides aux molécules de classe II :
a. La molécule de classe II associée à chaine invariante (I) (CLIP) transférée dans les vésicules endosomiales/lysosomiales tardives.
b. Endosomes/lysosomes contiennent protéine DM, qui échange CLIP avec peptides des protéines ingérées).
Rose = CLIP, CLIP prend place peptides dans CMH-II jusqu’à leur arrivée.
Donc en gros, la protéine doit être divisé en peptide, le CMH-II créé, et on remplace CLIP par un peptide, avant de pouvoir présenter l’antigène à une ¢ de défense.
APPRÊTEMENT DES ANTIGÈNES CYTOSOLIQUES POUR UNE PRÉSENTATION PAR LES MOLÉCULES DU CMH-I
-
Production d’antigène dans cytoplasme ou noyau
a. Virus présent dans cytoplasme
b. Microbes phagocytés échappés ou transportés en dehors phagosomes dans cytoplasme
c. Protéines cytosoliques ou nucléaires codées par gènes mutés ou altérés (cellules tumorales) - Protéolyse par organite spécialisé (protéasome): clivage des protéines en peptides ayant la taille et les propriétés de séquence typique pour se lier au CMH-I.
-
Transport dans RE
a. Par TAP : molécule de transport spécialisée dans la membrane du RE
i. Lie les peptides générés par le protéasome (cytoplasme) et les pompes à l’intérieur du RE -
Liaison de peptides nouvellement synthétisés aux CMH-I
a. Association des molécules du CMH-I vides à une protéine de pontage (tapasine) qui les lie aux molécules de TAP dans la membrane du RE
b. Molécules peptidiques alors captées par CMH-I vides
c. Stabilisation du complexe
d. Dissociation de TAP
e. Transport à la surface cellulaire
Les grosses différences avec antigènes internalisés :
1) Doivent être internalisés par ¢ dendritiques, alors que cytoplasmiques sont déjà dans la ¢.
2) Les deux subissent une protéolyse, mais pour CMH-II c’est avec phagosomes/endosomes qui fusionnent avec lysosome, et ici c’est un protéasome.
3) Dans les antigènes internalisés., le CMH-II entre dans le lysosome où le peptide est déjà. Dans les cytosoliques, CMH-I est déjà dans le RE, et c’est la TAP amène le peptide.
4) Antigènes internalisés sont présentées à lymphocyte T auxiliaire CD4+, alors que cytosoliques sont présentés aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+.
PRÉSENTATION CROISÉE DES ANTIGÈNES INTERNALISÉS AUX LYMPHOCYTES CD8+.
Parfois les ¢ dendritiques vont ingérer une ¢ complète infectée si elles ne peuvent pas ingérer un antigène complet. Après, cette ¢ infectée est aussi phagocytée. De cette façon, on a un antigène cytosolique sorti de la ¢ ingérée, donc on la présente au CMH-I, et donc au CD8+.
C’est comme cela que les ¢ dendritiques peuvent présenter au CMH-I.
Petite ¢ infectée va wave un drapeau rouge pour dire de venir l’aider.
Tableaux des différences entres les voies du CMH-II et CMH-I : composition du complexe stable peptide-CMH, ¢ qui expriment le CMH, LT répondeurs, sources des antigènes protéiques, enzymes responsables de la production de peptides, site de chargement du peptide sur la molécule du CMH, molécules participant au transport des peptides et au chargement des molécules du CMH.
Décrire le processus d’activation des lymphocytes T.
Les lymphocytes dits “naïfs” (qui n’ont jamais rencontré d’antigènes) sont activés par les antigènes et les costimulateurs dans les organes périphériques lymphoïdes. Ils prolifèrent et se différencient en cellules effectrices qui migrent aux sites où l’antigène est présent. Lorsqu’activés, les lymphocytes T sécrètent des cytokines qui fonctionnent comme des facteurs de croissance et de différenciation pour les lymphocytes d’autres cellules; et servent d’intermédiaire entre les leucocytes.
Voir bas de l’image pour fonction des cytokines sécrétées.
Expliquer (encore) les phases de réponse des lymphocytes T.
- Les LT naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes à la recherche d’AG protéiques étrangers. Le LT doit être stimulé pour se différencier en cellules effectrices ; ce processus est déclenché par la reconnaissance des antigènes.
- Les antigènes protéiques sont transportés dans les organes lymphoïdes où circulent les LT naïfs et ils sont apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules dendritiques (CPA).
- En même temps que le LT est confronté à l’AG, il reçoit des signaux supplémentaires sous la forme de produits microbiens ou de molécules exprimées par les CPA en réponse aux réactions immunitaires innées à ces microbes.
- Expansion clonale : Les LT sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération des LT spécifiques de l’AG.
- Différenciation : une fraction de ces LT activés passe par la différenciation qui aboutit à la conversion en LT effecteur.
- Certains LT effecteurs peuvent rester dans le ganglion lymphatique. Certains LT effecteurs quittent les organes lymphoïdes et migrent dans la circulation sanguine et les tissus.
- Les autres cellules filles des LT ayant proliféré se différencient en lymphocyte T mémoire dont la durée de vie est longue, qui sont fonctionnellement inactive, et qui recirculent pendant des mois ou des années.
- Lorsque les LT effecteurs éliminent l’agent infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et la différenciation des LT sont également éliminés.
On voit à nouveau que les CD4+ activent les cytokines pour agir sur AG.
Que se déroule exactement dans le lymphocyte T pour qu’il reconnaisse l’antigène?
- Le TCR et le corécepteur CD4/CD8 reconnaissent ensemble le complexe antigène peptidique-CMH.
- Cette reconnaissance constitue le premier signal (signal de déclenchement) induisant l’activation des LT.
- Plus spécifiquement : le TCR reconnait le complexe peptide-CMH. Le corécepteur reconnait CMH-II/I.
- CD4+ reconnait le CMH-II (l’antigène est ingéré à partir du milieu extracellulaire).
- CD8+ reconnait le CMH-I (l’antigène cytosolique ou nucléaire).
LA DUALITÉ EST DONC NÉCESSAIRE.
Plus importantes molécules d’adhérence dans les réponses des lymphocytes T et rôle?
Intégrines.
Après avoir reconnu leur ligand sur la ¢ présentatrice d’antigène (CPA), elles vont **stabiliser la liaison des lymphocytes T aux CPA **pendant un temps suffisant pour atteindre le seuil de signalisation.
Dans le cas spécifique des intégrines, elles ont aussi un rôle dans l’orientation de la migration des LT effecteurs et autres leucocytes de la circulation vers les foyers infectieux, comme vu dans l’APP 2.
Deux types d’activités migratoires pour que les lymphocytes T puissent répondre à une infection?
1) LT naïfs migrent entre le sang et les tissus lymphoïdes dans tout l’organisme, jusqu’à ce qu’ils rencontrent, au sein d’un ganglion lymphatique ou de la rate, des ¢ dendritiques qui présentent les antigènes que des lymphocytes T reconnaissent.
2) LT effecteurs migrent dans les foyers infectieux où ils vont éliminer les microbes.
Quelles 3 familles de protéines contrôlent la migration des LT naïfs et effecteurs?
1) Sélectines.
2) Intégrines.
3) Chimiokines.
Quelle molécules d’adhésion et récepteurs de chimiokines expriment les LT naïfs?
Molécule d’adhérence L-sélectine et chimiokine CCR7.
Étapes exactes de la migration des lymphocytes T naïfs?
- Les cellules immunitaires (lymphocytes T) se déplacent sélectivement vers les ganglions lymphatiques par le biais des vaisseaux sanguins appelés vénules endothéliales élevées (HEV).
- Les HEV expriment des molécules glucidiques qui se lient à une protéine appelée L-sélectine, ce qui permet aux lymphocytes T de “rouler” le long de la paroi des vaisseaux et de se fixer aux récepteurs CCR7.
- Les récepteurs CCR7 activent des signaux à l’intérieur des lymphocytes T, ce qui à son tour active une protéine appelée LFA-1. LFA-1 se lie à une molécule appelée ICAM-1, arrêtant ainsi le mouvement de “roulement” des lymphocytes T.
- Les** lymphocytes T sortent des vaisseaux sanguins en passant à travers les jonctions entre les cellules endothéliales** et restent dans une zone spécifique des ganglions lymphatiques en réponse à des signaux chimiques appelés chimiokines.
- Un** récepteur appelé S1P** (sphingosine-1-phosphate) joue un rôle important. Il est présent en grande quantité dans le sang et la lymphe, mais en faible quantité dans les ganglions lymphatiques.
- Le S1P se lie aux lymphocytes T “naïfs” et diminue l’expression de son propre récepteur sur ces cellules.
- Cela entraîne une diminution du nombre de récepteurs S1P sur les lymphocytes T circulants, les incitant à migrer vers les ganglions lymphatiques où la concentration de S1P est faible, ce qui permet aux récepteurs S1P de réaugmenter leur expression.
- Si un lymphocyte T naïf ne se lie pas à un antigène, il retourne dans la circulation sanguine.
- Cependant, s’il se lie à un antigène, l’expression de son récepteur à S1P est temporairement réduite pendant quelques jours, favorisant ainsi la multiplication clonale et la différenciation de ce lymphocyte T.
Étapes exactes de la migration des lymphocytes T effecteurs?
o Expriment des molécules d’adhérence et des récepteurs de chimiokines qui se lient à des ligands exprimés ou présentés sur l’endothélium vasculaire à la suite des réactions de l’immunité innée aux microbes.
- Expression des ligands glycoprotéiques pour les sélectines E et P (l’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les sélectines E et P).
- Expression des intégrines LFA-1 et VLA-4 (L’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les ligands des intégrines, en particulier ICAM-1 (le ligand de LFA-1) et VCAM-1 (le ligand de VLA-4)).
Les LT effecteurs qui traversent les vaisseaux sanguins dans le site de l’infection se lient aux sélectines et roulent sur la surface endothéliale. Ils expriment aussi des récepteurs pour les chimiokines (produites par les macrophages et les cellules endothéliales du foyer infectieux et présentées à la surface de l’endothélium). Les LT effecteurs reconnaissent ces chimiokines, ce qui induit une augmentation de l’affinité de liaison des intégrines pour leurs ligands et ainsi une adhérence ferme des LT à l’endothélium. Ensuite, ils interagissent avec d’autres molécules d’adhérence situées aux jonctions entre les cellules endothéliales et s’insinuent à travers ces jonctions jusqu’au tissu infecté. Les chimiokines stimulent la motilité des leucocytes en train de migrer.
Rôle des types de cytokines.
Quelle est la première cytokine produite par les lymphocytes T auxiliaires (CD4+) et à quoi sert-elle?
IL-2.
Étant un facteur de croissance, elle stimule la prolifération des LT spécifiques aux antigènes (+ de LT spécifiques = meilleure défense immunitaire).
V ou F : 1 à 2 jours après leur activation initiale, on a plus de CD4+ que de CD8+ qui prolifèrent?
FAUX.
On a plus de CD8+ après quelque jours, car besoin de tuer une grande population cellulaire, alors que les CD4+ sécrètent des cytokines qui eux vont activer d’autres ¢ effectrices (ce qui nécessite une faible pop. cellulaire).
Qu’est-ce qui arrive aux lymphocytes T 1-2 semaines après leur activation?
Certains des LT qui ont proliférés et se sont différenciés en ¢ effectrices/mémoires, mais la majorité meurent, car les stimuli qui ont déclenché la réaction sont éliminés.
Comment fonctionnent les protéines effectrices CD4+ ?
Activent des macrophages et des lymphocytes B et en exprimant diverses molécules de surface et en sécrétant des cytokines.
Protéine de surface exprimée : CD40L (qui est le ligand « L » de CD40).
Types de lymphocytes T
- Lymphocytes TH1.
- Lymphocytes TH2.
- Lymphocytes TH17.
TH1 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
TH2 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
TH17 : type de cytokine produite, ¢ cible, défense de l’hôte contre, rôle.
ThF : rôle.
Activation (prolifération et différenciation) des lymphocytes B et T.
Treg : rôle.
Régule, met fin à la réaction immunitaire de façon à ce qu’elle ne soit pas excessive.
Résumés des types de lympho T en français.
Pas trop aller dans les détails.
Comment fonctionnent les ¢ effectrices CD8+ exactement?
Détruisent les ¢ infectées en sécrétant des protéines qui s’insèrent dans leur membrane et facilitent l’entrée des enzymes qui induisent l’apoptose de ces ¢.
Pourquoi la génération de cellules mémoires est un objectif important de la vaccination?
La majorité des lymphocytes effecteurs induits par un pathogène infectieux meurent par apoptose après l’élimination du pathogène, ce qui ramène le système immunitaire à son état de repos basal. L’activation initiale des lymphocytes génère des cellules mémoires à longue durée de vie, qui peuvent survivre des années après l’infection. Les cellules mémoires sont un pool élargi de lymphocytes spécifiques d’un antigène (plus nombreux que les cellules naïves spécifiques d’un antigène qui sont présentes avant la rencontre avec cet antigène), et elles réagissent plus rapidement et plus efficacement que les cellules naïves lorsqu’elles sont réexposées à l’antigène. C’est pourquoi la génération de cellules mémoires est un objectif important de la vaccination.
Expliquer le déterminant antigénique.
Les anticorps sont capables de lier une grande variété d’antigènes incluant les macromolécules et les petites molécules chimiques. Ceci s’explique par la région de l’anticorps liant les antigènes (boucles constituant les CDR (régions hypervariables)) qui s’accommodent en se rapprochant pour former des sillons capables d’accueillir de petites molécules, ou en formant une surface plane qui peut accueillir diverses molécules plus grandes. Les anticorps se lient aux antigènes par un lien réversible et non-covalent incluant les ponts hydrogènes, les interactions hydrophobes et des liaisons basées sur des charges. La partie de l’antigène qui est reconnu par les anticorps est nommée épitope ou déterminant antigénique.
Comme reconnaître les épitopes?
- Séquence d’une succession d’acides aminés (épitope linéaire).
- Forme (déterminant conformationnel).
Certains des épitopes sont cachés dans des molécules d’antigènes et exposés seulement à la suite d’un changement physicochimique.
Résumé du Robbins 1/2
Résumé du Robbins 2/2
Composition générale des anticorps.
- 2 chaines lourdes identiques.
- 2 chaines légères identiques.
Les 4 chaines polypeptidiques sont assemblées pour former une molécule en forme de Y par pont disulfure.
Quels 3 types d’immunoglobulines constituent plus de 95% des immunoglobulines?
- IgG.
- IgM.
- IgA.
Chacune ayant l’habileté d’activer le complément ou de recruter des ¢ inflammatoires. Elles jouent donc un rôle différents dans les défenses et dans les différents stades de maladies.
En fait, elles diffèrent par leurs chaines lourdes et la lettre qu’on leur donne est en fonction de leur chaîne lourde.
IgG : rôle et particularités.
- Osponise les microbes et les cibles pour la phagocytose puisque les phagocytes expriment un récepteur pour les Fc tails des IgG.
- Active le système du complément par voie classique (qui promeut lui même la phagocytose et donc la destruction microbienne).
- Transportés à travers le placenta et est présent dans le lait maternel. Protègent le nouveau-né jusqu’à ce que son système immunitaire devienne mature : cette commutation allonge la durée de vie des anticorps dans le sang et donc leur activité fonctionnelle.
- Monomère, donc présente 2 sites de liaisons pour l’antigène.
IgM : rôle et particularités.
- Récepteur d’antigènes des LB naïfs.
- Active le système du complément par la voie classique.
- Pentamère, donc présente 10 sites de liaison pour l’antigène.
Quelles deux sortes d’Ig activent le complément?
IgM et IgG.
IgA : rôle et particularités.
- Immunité des muqueuses.
- Neutralise les microbes dans les lumières respiratoires et le tractus gastro-intestinal.
- Dimère : présente 4 sites de liaison pour l’antigène.
IgD : rôle et particularités
Récepteurs d’antigène des LB naïfs (exprimés à la surface des lymphocytes B, mais non sécrétés).
IgE : rôle et particularités.
- Opsonise les helminthes et fonctionne avec les mastocytes et les éosinophiles pour tuer les parasites.
- Stimulé par les LT auxiliaires exprimant le TH2 qui orchestre donc la réponse immunitaire.
- Retrouvé dans la circulation en petites quantités et attaché aux mastocytes des tissus.
- Dégranulation des mastocytes (réactions d’hypersensibilité immédiate).
- Monomère : présente 2 sites de liaison pour l’antigène.
Quelle est la durée de vie moyenne des anticorps?
3 semaines.
Tableau résumé des Ig
Selon le type de molécule qui est relâché par les lymphocytes T auxiliaires, cela va déterminer quel type d’Ig va être relâché par les lymphocytes B. Puis, un lymphocyte ne peut produire qu’un type d’Ig après avoir été activé.
Qu’est-ce que la commutation isotypique?
- Changement dans la production d’isotype d’Ig.
Les récepteurs d’antigène des lymphocytes B naïfs, qui sont des lymphocytes B matures n’ayant pas rencontré d’antigène, sont des IgM et des IgD membranaires. Après stimulation par l’antigène et par les LT auxiliaires, le clone de lymphocytes B spécifique de l’antigène peut se développer et se différencier pour former des cellules filles sécrétant des anticorps. Une fraction de la descendance des lymphocytes B exprimant des IgM et des IgD peut sécréter des IgM, tandis qu’une autre fraction de la descendance des mêmes lymphocytes B peut produire des anticorps comprenant d’autres classes de chaînes lourdes. Ce changement dans la production d’isotypes d’Ig est appelé commutation de classe, ou commutation isotypique, des chaînes lourdes.
Qu’est-ce que l’affinité d’interaction?
Force avec laquelle la surface de liaison à l’antigène d’un anticorps se fixe à l’épitope d’un antigène.
**Constante de dissociation **: Kd = concentration molaire en antigène nécessaire pour occuper la moitié des molécules d’anticorps présentes dans une solution (plus elle est petite, plus la force est grande).
Pourquoi la constante de dissociation diminue avec une stimulation répétée?
Parce que l’affinité des anticorps pour les antigènes augmente suite à une exposition (pour la même quantité d’antigène, on a besoin de moins d’anticorps pour l’éliminer). C’est donc bon signe. On appelle cela la maturation d’affinité.
Fait partie du système immunitaire adaptatif.
Hypermutation somatique.
L’ensemble des mutations des Ig dans les cellules B des centres germinatifs.
Avidité.
Force totale de liaison, qui est de beaucoup supérieure à l’affinité d’une seule liaison antigène-anticorps.
Réaction croisée
anticorps se lie à un antigène qui n’est pas le sien et il y a donc une réaction immunitaire. Peut arriver dans certaines maladies.
Deux propriétés pertinentes des anticorps.
- Les anticorps agissent dans tout l’organisme et dans les muqueuses.
- Les anticorps sont produits au cours de la réponse primaire contre un microbe et en quantité plus importante lors des
réponses secondaires.
5 mécanismes d’action de l’immunité humorale.
Quel est le rôle des lymphocytes T auxiliaires dans l’activation des lymphocytes B?
Les antigènes protéiques typiques ne sont pas capables de se lier a beaucoup de récepteurs antigéniques et la réponse complète des lymphocytes nécessite alors l’aide de lymphocytes T auxiliaires. Néanmoins, les LB activés par un antigène protéique augmentent la capacité de ces cellules à interagir avec les LB auxiliaires.
Donc peut aider, mais peut aussi fonctionner seul.
Plusieurs polysaccharides et lipides antigéniques ont plusieurs déterminants antigéniques qui sont capables d’engager plusieurs récepteurs antigéniques moléculaires sur chaque lymphocyte B et initier le processus d’activation.
Qu’est-ce que le BCR?
Quel rôle supplémentaire jouent les domaines cytoplasmiques des protéines Igα et Igβ?
Contiennent des motifs d’activation conservés à base de tyrosine, et ces tyrosines phosphorylées vont recruter la tyrosine kinase. Activée, cette dernière phosphoryle les résidus de tyrosine des protéiens adaptatrices qui recrutent en aval diverses molécules de signalisation, qui elles vont activer les facteurs de transcription.
Autres récepteurs des lymphocytes B
- Récepteur CR2 (récepteur qui lie l’antigène C3d).
- Engagement des TLR (toll-like receptors).
Les deux activent les lymphocytes B.
Comment les lymphocytes B pourraient eux-mêmes agir comme des ¢présentatrices d’antigènes?
Les lymphocytes B peuvent aussi agir comme cellules présentatrices d’antigènes par l’ingestion, la dégradation et la présentation des peptides sur leur CMH-II pour leur reconnaissance par les lymphocytes T auxiliaires qui vont exprimer CD40L et sécréter des cytokines qui à leur tour vont activer les lymphocytes B.
À quoi sert la rétroaction des anticorps?
Mettre fin aux réponses immunitaires humorales lorsque des quantités d’IgG suffisantes ont été produites pour éliminer l’antigène.
® Les anticorps IgG sont produits et circulent à travers l’organisme.
® Ils se lient aux antigènes qui sont encore disponibles dans le sang et les tissus et forment des complexes immuns.
® Les LB spécifiques de l’antigène peuvent aussi se lier à l’antigène du complexe immun formé par leur récepteur Ig.
® Parallèlement, la partie Fc de l’anticorps IgG du complexe immun est reconnue par un récepteur particulier de Fc exprimé sur les LB, appelé FcγRIIB.
® Le récepteur FcγRIIB délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux induits par les récepteurs d’antigène, interrompant ainsi les réponses des LB.
Réponse T-dépendante.
Les antigènes protéiques sont apprêtés dans les cellules présentatrices d’antigènes et sont reconnus par les LT auxiliaires. Sans l’aide des LT, les antigènes protéiques déclenchent peu ou pas de réponse humorale.
Survient lorsque l’épitope est un antigène protéique.
Détails de la réponse T-dépendante.
- LT auxiliaires =puissants inducteurs de commutation isotypique et maturation d’affinité.
- LB folliculaires (follicules des organes lymphoïdes) : produisent de manière T-dépendante la plus grande partie des anticorps antiprotéiques. Ils se différencient ultimement en plasmocytes à longue durée de vie : ¢ B mémoire.
- Produisent des IgG, IgA, IgE.
-Réponse plus rapide et plus forte à la réponse secondaire.
Mécanisme de la réponse T-dépendante.
Les LT auxiliaires effectrices cessent d’exprimer le récepteur CCR7, et commencent à exprimer le récepteur CXCR5, qui provoque la migration dans les follicules des LB. Les LB activés par l’antigène dans les zones parafolliculaires ont ingéré les antigènes protéiques et les apprêtent pour les présenter. Aussi, les LB cessent d’exprimer le récepteur CXCR5 et commencent à exprimer le récepteur CCR7, qui provoque la migration vers les zones des cellules T. Donc, les LB et LT migrent les uns vers les autres et interagissent. LB présente les peptides associés aux molécules du CMH-II aux LT auxiliaires effectrices. Celles-ci reconnaissent l’antigène présenté par les LB et activent ces derniers en exprimant CD40L (ligand de CD40) et en sécrétant des cytokines. Les cytokines participent à la commutation en déterminant la classe de la chaîne lourde produite.
- TH1 produit IFN-γ, qui stimule la production d’anticorps opsonisant : IgG.
- TH2 produit IL-4, qui stimule la production des anticorps IgE.
Réponse T-indépendante.
Les antigènes non protéiques stimulent la production d’anticorps dirigés contre eux sans la participation des LT auxiliaires.
Survient lorsque l’épitope est : polysaccharide, lipide et autres antigènes non protéiques.
Détails : réponse T-indépendante.
- Les anticorps produits en réponse à des antigènes T-indépendants subissent peu de commutation isotypique et de maturation d’affinité.
- Produisent surtout des IgM.
- Fonctionnent grâce aux lymphocytes B de la zone marginale (zone périphériques de la pulpe blanche splénique). Ils répondent aux polysaccharides provenant du sang.
- Les lymphocytes B-1, spécifiquement, répondent aux antigènes non protéiques dans les muqueuses et le péritoine.
Mécanisme de la réponse T-indépendante
Parce que les antigènes polysaccharidiques et lipidiques contiennent souvent des alignements multivalents du même épitope, ils sont capables d’interconnecter plusieurs récepteurs d’antigène sur un LB spécifique. Ces nombreux pontages activent les LB de façon suffisante pour stimuler leur prolifération et leur différenciation sans la collaboration des LT. D’ailleurs, les antigènes non-protéiques ne peuvent pas se lier aux molécules du CMH, donc ne peuvent pas être détectés par les LT.
Réponse immunitaire primaire.
- Première rencontre avec un antigène.
- Assurée par des lymphocytes naïfs, n’ayant jamais reconnu et répondus à un antigène auparavant.
- Délais 5-10 jours pour remettre en marche le système.
- Plus grande quantité d’anticorps produits (on en a moins à la réponse secondaire à cause de la maturation d’affinité).
- Plus d’IgM que d’IgG.
Réponse immunitiare secondaire.
- Seconde rencontre avec un antigène.
- Assurée par des lymphocytes mémoires.
- Plus rapide, plus importante et plus efficace.
- Délais de 1-3 jours pour remettre en marche le système.
- Amplification de la commutation isotypique et de la maturation d’affinité.
- Plus d’IgG ou d’IgA ou d’IgE.
Vaccination
Pas un objectif mais pertinent
Mémoriser et redessiner ce tableau
IMPORTANT!!!!!!!
Comment appelle-t-on un lymphocyte B qui sécrète?
Un plasmocyte.
Relire sur T-dépendant et T-indépendant dans le Robins (p.133). Mieux comprendre immunoglobulines et rôles des lympho B au long terme. Comment sont activés les lympho B mémoires?
