Anticoagulants, antiaggrégeants et fibrinolytiques

Question 1

Héparine:

• Non fractionnée?
• De bas poids moléculaire?

Answer 1

= Anticoagulant.
- L’Héparine (non fractionnée) est l’anticoagulant des situations d’urgence : maladie thrombo-embolique, etc.
Les héparines de bas poids moléculaire peuvent la remplacer dans de nombreuses situations.
NB: L’Héparine et les héparines de bas poids moléculaire (ainsi que l’insuline et la tubocurarine) NE TRAVERSENT PAS la barrière placentaire.

Question 2

Héparine NON FRACTIONNÉE (= Héparine):

• Mécanisme?
• Adm?
• Durée d’action?

Answer 2

• Mécanisme: L’Héparine non fractionnée active l’antithrombine qui inhibe les facteurs IIa et Xa (effet immédiat).
• Adm: Parentérale!
• Durée d’action: Courte! -> demi-vie d’env. 2h.
  IMPORTANT: L’ Héparine NON FRACTIONNÉE est utilisable sans risque en cas d’insuffisance rénale!

Question 3

Donnez 2 exemples d’Héparines DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE!

Answer 3

• Enoxaparine (Clexane)

- Fondaparinux (Arixtra)

Question 4

Héparines DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE:

• Mécanisme?
• Adm?
• Durée d’action?

Exemples:
Enoxaparine (Clexane) et Fondaparinux (Arixtra)

Answer 4

• Mécanisme:
  Les Héparines de bas poids moléculaire activent l’antithrombine qui inhibe les facteurs IIa et Xa (effet immédiat) MAIS inhibent Xa > IIa!
  NB: Fondaparinux (Arixtra) N’INHIBE QUE Xa!
  Elles font moins de liaisons non spécifiques que l’Héparine non fractionnée: la réponse anticoagulante est mieux prévisible, les tests de coagulation inutiles.
• Adm: Ont une meilleure biodisponibilité en adm sous-cutanée.
• Durée d’action: Plus longue que l’Héparine non fractionnée.
  IMPORTANT: Les Héparines DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE PEUVENT s’accumuler en cas d’insuffisance rénale!

Question 5

L’Héparine?

- Effets indésirables? (3)

Answer 5

= Anticoagulant.
= Mucopolysaccharide.
PM > 20.000: pas d’absorption intestinale, pas de passage placentaire, ni dans le lait.

Effets indésirables:

• Hémorragie (surdosage) -> antidote = protamine.
• Thrombocytopénie (= dim du nb de plaquettes) (à surveiller aussi avec les héparines de bas poids moléculaire).
• Ostéoporose (traitement prolongé).

Question 6

Enoxaparine (Clexane)?

Answer 6

= Anticoagulant.

= Héparine de bas poids moléculaire.

Question 7

Fondaparinux (Arixtra)?

Answer 7

= Anticoagulant.
= Héparine de bas poids moléculaire.
Plus spécifiquement = Pentasaccharide: plus petite séquence capable d’activer l’antithrombine, N’INHIBE QUE Xa!
Sa demi-vie est d’env. 15h.

Question 8

Acénocoumarol (Sintrom)?

• Adm?
• Demi-vie?

Answer 8

= Anticoagulant.
= “Antivitamine K”: il inhibe une étape dépendant de la vitamine K (γ-carboxylation) dans la synthèse des facteurs II, VII, IX et X.
L’effet anticoagulant ne débute qu’après consommation des facteurs déjà formés (min. 8-12 h).
- Adm: Orale!
- Demi-vie: Env. 10h!

Question 9

Acénocoumarol (Sintrom):

• Surdosage?
• Interactions?

Answer 9

Si surdosage de Acénocoumarol (Sintrom) = Hémorragie! Celle-ci peut être stoppée en quelques heures par la vitamine K, phytoménadione (Konakion) ou immédiatement par des concentrés de facteurs.

Interactions:

• Forte liaison aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme par des CYP -> Attention interactions !

Question 10

Expliquez pourquoi l’administration du Acénocoumarol (Sintrom) (= Anticoagulant) n’est pas si évidente?

Answer 10

Il existe une grande variabilité interindividuelle! Notamment sur base génétique: activité déficiente de l’enzyme cible (vitamine K époxyde réductase) et/ou du principal enzyme du métabolisme (CYP2C9) nécessitant une réduction de la posologie (car l’on arrive plus vite à une situation de surdosage et donc à une hémorragie)!

Question 11

Warfarine?

Answer 11

= Anticoagulant.
= “Antivitamine K”: il inhibe une étape dépendant de la vitamine K (γ-carboxylation) dans la synthèse des facteurs II, VII, IX et X.
L’effet anticoagulant ne débute qu’après consommation des facteurs déjà formés (min. 8-12 h).
- Adm: Orale!
- Demi-vie: Env. 10h!

Question 12

Clopidogrel (Plavix)?

Answer 12

= Antiagrégants.
Clopidogrel (Plavix) inhibe l’activation de l’agrégation par l’ADP en bloquant de manière irréversible les récepteurs P2Y12.
NB: Il peut être associé à l’aspirine, par exemple après d’angioplastie coronaire avec pose de stent.
NB: Il s’agit d’un pro-médicament (= adm sous forme inactive) dépendant de l’activation d’une CYP450.

Question 13

Rivaroxaban?

- Adm?

Answer 13

= Anticoagulant.
= Inhibiteur du facteur Xa.
- Adm: Orale! -> Attention aux interactions.

Question 14

Dabigatran?

- Adm?

Answer 14

= Anticoagulant.
= Inhibiteur du facteur IIa.
- Adm: Orale!

Question 15

Streptokinase?

Answer 15

= Fibrinolytique.
Il active la conversion du plasminogène en plasmine. Est utilisé pour la reperfusion, par exemple en cas de thrombose coronaire (infarctus).
Risque = hémorragie!

Question 16

Activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)?

Answer 16

= Fibrinolytique.
Il active la conversion du plasminogène en plasmine. Est utilisé pour la reperfusion, par exemple en cas de thrombose coronaire (infarctus).
Risque = hémorragie!

Question 17

Acide acétylsalicylique (Aspirine)?

Answer 17

= Antiagrégant.
= « Gold standard » en matière d’inhibiteurs de la fonction plaquettaire.
Il inhibe la synthèse du thromboxane A2 (activateur de l’agrégation) en se liant IRRÉVERSIBLEMENT (acétylation) à la cyclooxygénase (COX-1) des plaquettes.
Faible dose ∼100mg!
NB: Les autres AINS ont un effet
réversible.

Question 18

Quels sont les indications de l’Acide acétylsalicylique (Aspirine)?

Answer 18

• Prévention des complications de l’athérosclérose
• Infarctus du myocarde
• Accidents vasculaires cérébraux
• Analgésiques-antipyrétiques (posologie ≤2-3 g/j) ET anti-inflammatoire (=AINS) (posologie ≥3-4 g/j)

Question 19

Quelle est la cinétique de l’Acide acétylsalicylique (Aspirine)?

Answer 19

L’Acide acétylsalicylique est un acide faible: absorption de la molécule sous forme non dissociée. Hydrolyse en salicylate par des estérases (demi-vie de 20 min).
- Métabolisme hépatique du salicylate = SATURABLE!
- Filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire du salicylate
(transporteur des anions organiques) et réabsorption de la forme non ionisée (en cas de surdosage, alcaliniser les urines).

Question 20

Que se passe-t-il en cas de surdosage de l’Acide acétylsalicylique (Aspirine)?

Answer 20

• Bourdonnements d’oreille, troubles auditifs, stimulation de la respiration, ↓PCO2: alcalose respiratoire
• Surtout chez l’enfant: hyperthermie, acidose métabolique et déshydratation.

Question 21

Comment expliquer l’inhibition (irréversible, par acétylation) de la synthèse de thromboxane DANS LES PLAQUETTES, mais pas celle de prostacycline dans L’ENDOTHÉLIUM VASCULAIRE?
NB: TXA2 ET PGI2 (et PGs) dépendent des COX pour leur formation. Et donc l’inhibation des COX devrait empêcher la formation de ces 2 molécules!

Answer 21

Les plaquettes, DÉPOURVUES DE NOYAU, ne peuvent pas synthétiser de nouvelles COX!
Les plaquettes sont exposées, dans la circulation porte, à des concentrations plus élevées d’acide acétylsalicylique “intact” que l’endothélium des vaisseaux systémiques (possédant eux des noyaux et donc étant capable de synthétiser de nouveaux COX!)