Analgésiques locaux Flashcards
Qui suis-je?
Nous sommes des molécules qui bloquent la conduction nerveuse de façon réversibles en inhibant de façon réversible la formation et la transmission des stimuli électriques dans les nerfs. Le retour complet de la conduction nerveuse « sans dommage » est retrouvé à la fin de notre effet.
Les anesthésiques locaux
Dans quel contexte les anesthésiques locaux sont-ils utilisés?
Pour pratiquer une intervention douloureuse et faciliter des procédures diagnostiques
Résume la structure générale des anesthésiques
Les molécules sont composées d’un anneau aromatique (partie lipophile) liée par une chaine de C intermédiaire à un groupement amine terminale (partie hydrophile) pouvant être tertiaire ou quaternaire
Qu’est-ce qui relie l’anneau aromatique de la molécule à la chaine intermédiaire d’hydrocarbones?
Un ester (CO-O-R) ou un amide (R-NH-CO)
Que peut-il se passer si des modifications sont apportées à la structure chimique des anesthésiques?
(allonger chaîne d’hydrocarbures)
(augmenter nb de C sur anneau aromatique ou amine tertiaire)
Des altérations des caractéristiques pharmacologiques
- Liposolubilité (puissance)
- pKa (début d’action)
- Métabolisme (durée d’action)
- Liaison protéique (durée d’action)
Comment varient les anesthésiques comportant un ester vs un amide?
Seulement 5 comportant un ester, le restent portent un amide
Procaïne, 2-Chloroprocaïne, Tétracaïne, Benzocaïne, Cocaïne
À quoi ressemblent les statuts de charges de l’intérieur vs extérieur de la cellule avant le stimulus (au repos) et comment en est-il ainsi?
L’intérieur de la cellule est chargé comparé à l’extérieur. Ce potentiel de repos est du à la concentration de Na+ beaucoup plus importante à l’ext qu’à l’int de la cellule.
Comment la dépolarisation cellulaire par un stimulus se traduit-elle au niveau des canaux de la cellule?
Par l’ouverture des canaux sodiques permettant l’entrée de Na+ à l’intérieur de la cellule, ce qui induit la dépolarisation et qui génère le potentiel d’action (+ en + positive).
Quels phénomènes au niveau des canaux suivent l’ouverture des canaux sodiques?
Repolarisation : les canaux Na+ se ferment et les canaux K+ s’ouvrent pour permettre la sortie de K+ de la cellule
Potentiel de repos : Le Na+ intracellulaire est évacué par transport actif vers l’extracellulaire Na-K-ATPase
Comment agissent les anesthésiques locaux?
En inhibant le passage des ions Na+ à travers les canaux sodiques membranaires des tissus excitables afin de bloquer la conduction nerveuse
Quelle est la première étape du mécanisme d’action des AL?
L’anesthésique doit pénétrer dans la cellule (traverser la membrane). Pour ce faire, il doit avoir une forme lipophile lui permettant de diffuser au travers de la membrane.
Quelle étape du mécanisme d’action des AL est limitante pour le début d’action?
La première étape : pénétration dans la cellule grâce à la forme lipophile / non ionisée puisque <a></a>
Les AL existent sous deux formes. A quel(s) moment(s) dans leur mécanisme d’action les retrouve-t’on sous ces formes?
- Diffusion membrane : non-ionisée (B)
Les formes se rééquilibrent à l’intérieur de la cellule (B -> BH+) - Liaison avec récepteur dans les canaux sodiques : ionisée (BH+)
les canaux sodiques sur lesquels se fixent les AL existent sous 3 formes. Quelles sont-elles et sur quelle forme les AL se fixent-ils?
Forme de repos (fermés et activables))
Forme activée)(ouverts)
Forme inactivée (fermés et insensibles)
Les AL ont + d’affinités pour la forme inactivée des canaux
Quel effet entraîne la fixation des AL sur les canaux sodiques?
La liaison stabilise les canaux dans la conformation inactivée afin d’empêcher leur passage à l’état de repos ou d’activation. Les canaux dans l’état inactivé sont imperméables au Na+ et la propagation des potentiels d’actions est impossible.
Comment varie la sensibilité des fibres nerveuses aux AL selon leurs caractéristiques?
Petit diamètre > grand diamètre
Myélinisés > non myélinisés
Fibres à la périphérie d’un nerf affectées avant celles localisées plus au centre
Comment les AL sont ils administrée?
Ils peuvent être administrés de façons différentes selon l’action recherchée (locale, régionale, neuraxiale ou systémique). Ils ne sont jamais administrés PO en raison de leur faible biodisponibilité.
Comment l’effet disparaît-il après un certain moment?
Après qu’il est été relargué à proximité du nerf, l’AL rejoint la circulation sanguine puis est métabolisé au niveau du foie pour être excrété.
Si l’AL est absorbé en trop grande quantité dans le système sanguin, que peut-il se passer?
Une toxicité au niveau du SNC, du système cardiovasculaire et sans le tissu systémique peut être retrouvée.
Comment les molécules d’AL peuvent-elles rester plus longtemps dans la zone à proximité du nerf où elles sont injectées?
En se liant à des protéines tissulaires (environnantes) et plasmatiques comme seules les molécules non liées peuvent agir et être métabolisées (métabolisme + lent)
- alpha-glycoprotéine acide (haute affinité mais on en a peu)
- Albumine (faible affinité mais on en a bcp)
De quoi dépendent le degré et la vitesse d’absorption des AL dans la circulation systémique?
- Du site d’injection et de la vascularisation qui s’y trouve ( IV>trachée>intercostal>épidural>SC)
- De l’usage ou non d’épinéphrine qui crée une vasoconstriction locale diminuant l’absorption, augmente la durée d’action (métabolisme plus lent, diminue saignements au site de chirurgie)
- Des propriétés pharmaco de l’AL (ex : absorption plus lente si se lie fortement aux protéines environnantes)
Compare le métabolisme des esters et celui des amides
Les esters ont en général une durée d’action + courte que les amides comme ils sont plus rapidement hydrolysés et que leur métabolise est plus simple.
La courte durée d’action des esters en font une classe + prévisible
Certains métabolites d’esters sont des allergènes (PABA)
Décrit le métabolisme des esters
1) Hydrolyse par les cholinestérases plasmatiques et hépatiques
2) Excrétion des métabolites dans l’urine
La durée d’action est prolongée si les cholinestérases du patient sont anormales (pseudocholinestérases atypiques)
La procaïne et la Benzocaïne sont métabolisés en PABA, un allergène (+ allergies avec cette classe)
Décrire le métabolisme des amides
1) Inactivation par des amidases hépatiques (CYP450)
2) Excrétion des métabolites dans l’urine
Le métabolisme étant plus lent et complexe, les concentrations plasmatiques sont + importantes et il y a un + grand risque de toxicité systémique
De quelle nature (acide, basique, neutre) sont les AL et sous quelle(s) forme(s) existent-ils dans les liquides biologiques (pH 7,4)?
Ce sont des bases faibles (pKa = 7,6 - 9,0)
Dans les liquides biologiques, ils existent à l’équilibre sous 2 formes : forme ionisée (BH+ -> active) et forme non-ionisée (B + H)
Comment varie la proportion des 2 formes d’un AL?
Elle varie selon le pH du milieu et le pKa du produit
*pKa : pH pour lequel les 2 formes existent à 50%
pKa = pH - log [base] / [acide]
Quelles formes sont favorisées par un milieu plus acide (pH < pKa) vs un milieu plus basique (pH > pKa)?
pH < pKa : Un milieu « acide » favorise la forme ionisée (entrée dans la cellule moins rapide)
pH > pKa : Un milieu « basique » diminue la forme ionisée (entrée dans la cellule plus rapide)
Comment le pKa peut influencer la forme de l’AL dans un même milieu physiologique (pH 7,4)?
Ex : Si le pH est acide par rapport aux pKa de deux Rx différents, celui dont le pKa est le plus rapproché du pH aura le moins de forme ionise des deux puis que le milieu est moins acide.
Il faudrait choisir un Rx au pKa + proche du pH physiologique pour un effet rapide et un pKa plus éloigné du pKa physiologique (et + basique) pour un effet plus lent (+ forme ionisés traverser moins facilement membrane)
Que se passe-t’il quand un AL est injecté dans un tissu infecté?
Le niveau d’anesthésie est plus faible puisque que la présence d’une infection acidifie le milieu. Le milieu favorisera plus la forme ionisée qu’habituellement et l’AL sera moins efficace.
Quel effet sur le début d’action amène l’ajout d’épinéphrine dans les préparations commerciales?
Comme l’épinéphrine est instable en milieu alcalin (basique), les solutions commerciales doivent être acides. Toutefois, ce pH ne favorise pas la forme non ionisée de la molécule qui, lipophile, est celle qui permet la pénétration des membranes (étape limitante). Par conséquent, le début d’action de ce mélange est plus lent.
Quel effet sur le début d’action amène l’effet de l’ajout de bicarbonates à la solution d’AL?
L’ajout de bicarbonate augmente le pH de la solution (rapproche du pKa), et donc augmente la proportion de molécules non ionisées pouvant traverser la membrane et induire l’action. Le début d’action est plus rapide.
De quel facteur dépend la puissance d’un AL?
De sa liposolubilité
De quel facteur dépend le début d’action d’un AL?
De son pKa (plus ce dernier est proche du pH physiologique, plus la proportion de forme non ionisée augmente et plus de début d’action est rapide)
De quels facteurs dépend la durée d’action?
De la liaison protéique (empêche le métabolisme pour une période) et de la liposolubilité
Pourquoi la puissance, la durée d’action et la toxicité potentielle des AL augmentent avec leur degré de liposolubilité ?
Parce qu’une grande liposolubilité favorise l’accumulation tissulaire des AL près de leur site d’action et leur affinité pour leurs cibles moléculaires.
Quelles formes pharmaceutiques peuvent être utilisées pour une anesthésie topique (peau, muqueuses)?
Les crèmes, onguents, gargarismes, nébulisations
Vrai ou Faux ?
Certains AL sont pour usage topique seulement
Vrai : Benzocaïne et Pramoxine par ex
Quel risque y-a-t ‘il à l’application ORL d’un AL topique?
Comme il n’y a pas de transmission de l’influx nerveux dans ce coin, les réflexes de protection des voies respiratoires sont supprimés, créant un risque d’aspiration si le patient mange, régurgite ou bois. Le patient ne doit pas boire jusqu’à 4h après l’administration.
Donne un exemple d’AL topique
EMLA est un AL topique utilisé chez les enfants au lieu d’un soluté pour des opérations mineures (ponts de suture, installation d’un soluté, …). Il nécessite un temps de contact de 1h avec pansement occlusif, agit pour 1-2h, pénètre à 3-5 mm.
La méthémoglobinémie peut être atteinte si des maximums sont dépassés.
Dans quels contexte peuvent être utilisés les administrations suivantes :
- Infiltration locale
- Anesthésie régionale
Infiltration locale : réparation d’une plaie / dentisterie
Anesthésie régionale : geler un plexis nerveux (échographie avant pour vérifier où se trouve quoi, permet de réduire le potentiel de toxicité)
Les anesthésies neuraxiales se déroulent au niveau du dos. Qu’elle est la différence entre une anesthésie rachidienne et la péridurale?
Rachidienne : Injection dans le liquide céphalorachidien, directement en contact avec les nerfs
Péridurale : Injection dans l’espace péridural, un espace virtuel juste avant la dure-mère et diffusion progressive jusque dans e LCR et dans les nerfs (possibilité de cathéter pour long terme)
Actuellement, à quoi ressemble l’analgésie post-opératoire au canada?
Bloc régional avec bupivacaïne qui continue de créer l’effet de l’opération pour une durée de 8-12 h et 16-24h avec l’ajout de IV (décadon)
Quel AL peut être administré de façon IV et sous quelles conditions?
La lidocaïne, pour certaines indications, peut être administrée IV par des spécialistes, sous monitoring cardiaque et supervision médicale. Elle est utilisée comme
- Co analgésique et réduit le besoin de narcotiques après l’analgésie
- Antiarythmique Classe 1b
- Diminution du réflexe de toux lors d’extubation
Vrai ou Faux ?
La bupivacaïne possède une action vasoconstrictrice intrinsèque alors que la lidocaïne nécessite l’ajout d’épinéphrine
Vrai
Les doses max avec épinéphrine augmentent aussi**
Quels systèmes sont atteints plus rapidement suite à une absorption systémique toxique?
Les systèmes neurologiques puis cardiovasculaires
Nerfs : diminution/abolition de la conduction
Muscles lisses vasculaires : vasodilatation
Cardiaque : diminution de l’excitabilité (bloque récepteurs sodiques)
SNC : augmentation de l’excitabilité suivie par dépression généralisée
Quels sont les signes et symptômes d’une intoxication au niveau du SNC?
1) Excitation : goût métallique, paresthésies péribuccales (picotements), acouphènes (entends faux bruits), agitation, anxiété convulsions
2) Dépression : altération état de conscience, coma, apnée
Quels sont les signes et symptômes d’une intoxication au niveau cardiovasculaire?
1) Excitation : tachycardie, hypertension, arythmies ventriculaires
2) Dépression : bradycardie, BAV, asystolie, arrêt cardiaques
Quel système est touché en premier par une intoxication : système nerveux ou cardiovasculaire?
Le système nerveux (neurologie)
=> il faut l’apparition de convulsions (SNC) pour atteindre le cardiovasculaire
Pourquoi ne faut-il jamais administrer la bupivacaïne IV alors qu’on « peut » avec la lidocaïne ?
Son affinité pour les canaux sodiques est plus grande (liaison plus rapide et dissociation plus lente). Elle engendre plus de dépression myocardique.
Comment prendre en charge une intoxication aux AL?
1) Cesser l’injection et appeler de l’aide
2) Assurer l’O2 et la ventilation du patient
3) Stopper les convulsions
4) Maintenir un débit cardiaque (RCR, épinéphrine)
- > Diff car canaux bloqués, excitation veut pas se faire
5) Émulsion lipidique (intralipides 20%)
- > seule chose qui ait assez d’affinité pour relâcher les récepteurs cardiaques bloqués
Quels facteurs influencent la toxicité par la vitesse à laquelle la concentration plasmatique est atteinte et la durée de l’action?
- Site d’action (vascularisation)
- Choix de l’agent (liposolubilité, force de la liaison aux tissus)
- Dose (pas excéder dose max)
- Co-administration de vasoconstricteurs (diminue pic de concentration plasma)
- Facteurs du patient (âge, insuffisances, métabolisme avec CYP450, …
Vrai ou Faux ?
Jusqu’à 10% des gens ont une réaction allergique lors de l’injection d’un AL
Faux
- Réaction vagale (anxiété, syncope, bradycardie)
- Injection intravasculaire (toxicité, épinéphrine)
- Autres Rx pris en même temps
- Allergie au latex
- Allergie aux agents de conservation dans la sln
=> - de 1% sont des vraies réactions allergiques
D’où vient le risque d’allergies avec les esters?
Du métabolite PABA, allergie croisé comme PABA est un allergène connu, parabène additif dans plusieurs lotions cosmétiques et aliments.
Le plus souvent associé à une réaction retardée de type IV
=> Tous les esters sont impliqués
Les allergies croisées entre les esters sont bien connues et de + en + documentées entre les amides. Qu’en est-il des allergies croisées entre esters et amides?
Il n’y en a typiquement pas, à moins que l’allergène soit u préservatif commun.
Il est donc sécuritaire de changer de classe en cas d’allergie
Que peut-on faire en cas d’allergie?
- Changer de classe
- Bénadryl sln injectable en SC a souvent petit effet anesthésique pour petites interventions
Vrai ou Faux ?
À dose élevé, il peut y avoir accumulation d’un métabolite qui induit une methémoglobinémie (Fe3+ incapable de lier l’O2, donc diminution de la capacité à transporter O2)
Vraie
Vrai ou Faux ?
L’Oraverse (Phentolamine) est l’antidote à l’anesthésie
Faux
Il n’existe pas vrm d’antidote, fait juste une vasodilatation au site d’action pour favoriser diffusion dans la circulation systémique et métabolisme. Effet anesthésique diminue plus vite, mais le risque de toxicité augmente.
