Alzheimer Flashcards
Defina doença de alzheimer
- Processo degenerativo com redução do número de neurônios e sinapses em áreas especificas
- Acomete inicialmente a formação hipocampal (compromete memória) e posteriormente áreas corticais associativas (comprometimento de outras funções cognitivas)
Preservação de áreas corticais primárias
Qual a prevalência da DA?
- Doença neurodegenerativa
- Progressiva
- Causa mais frequente de demência
- Prevalência maior em mulheres
Teorias da patogênese associada a DA.
TEORIAS:
- Neurodegeneração associadas as placas neuríticas
- Degeneração neurofibrilar
- Disfunção sináptica e desequilíbrio entre os neurotransmissores
- Neuroinflamação
- Mutações genéticas
- Estresse oxidativo
- Hipótese infecciosa
- Autofagia
Quais são as alterações neurológicas tipicas no Alzheimer ?
Alterações neuropatológicas típicas:
- Placas neuríticas
- Emaranhados neurofibrilares (ENF)
- Iniciam 20 anos antes dos sintomas
- o diagnóstico é por autopsia (ANOTAÇÃO)
PATOGÊNESE – PLACAS NEURÍTICAS , QUAL O PRINCIPAL CONSTITUINTE DO CENTRO DA PLACA NEURÍTICA?
- Principal constituinte do centro da placa neurítica é o peptídeo b-amiloide:
Fragmento de uma proteína maior: proteína precursora do amilóide (APP)
Como a APP sofre clivagem? Qual a via de clivagem mais comum?
- APP sofre clivagem, que resulta em diferentes polipeptídios
- Clivagem mais comum: via alfa-secretase: o peptídio beta-amilóide é cindido (o b-amiloide é quebrado e não tem o seu acúmulo)
- via amiloidogênica: enzimas beta-secretase e gama-secretase – beta-amiloide não quebra – liberado peptídeo beta-A
- -produção de Ab1 -40 e Ab21-42
Quais são as placas neuríticas (2)?
- Aβ1-40: forma solúvel
- Aβ1-42: agregam facilmente formando as placas devido a 2 aminoácidos adicionais (isoleucina e alanina)
A mudança no padrão de clivagem pode ocorrer por: (3)
- Mutações em genes específicos como na APP e na APOE4
- Baixos níveis de CRH, somatostatina e neuropeptídeo Y
- Altos níveis de angiotensina 2
Qual o destino das placas neuríticas
- As placas formadas se depositam em diferentes áreas cerebrais
- São reconhecidas como material “estranho” e levam a uma resposta inflamatória e imune (ativação da micróglia, liberação de citocinas)
- Culminando em morte neuronal e neurodegeneração
O que são as proteinas TAU e no que elas estão envolvidas?
- As proteínas tau são proteínas associadas aos microtúbulos neuronais
- Estão envolvidas na polimerização e estabilização dos microtúbulos para manter a estabilidade do citoesqueleto
- Sua ligação com os microtúbulos é regulada pela fosforilação por várias PKs
No que a hiperfosforilação de proteina TAU resulta?
A hiperfosforilação da proteína tau resulta em uma afinidade reduzida pelos microtúbulos –>
Proteínas tau hiperfosforiladas formam emaranhados de neurofilamentos que se depositam no citosol e não conseguem mais manter a estrutura celular –>
Afetam a função celular normal como a transmissão sináptica, transporte axonal e tradução de sinais à–>DEGENERAÇÃO CELULAR
Qual desequilíbrio de neurotransmissor participa da patogênese do alzheimer e por que esse desequilíbrio ocorre?
- Neurotransmissão colinérgica é essencial para a cognição
- Disfunções neste sistema estão relacionadas a várias demências incluindo Alzheimer
- Neurônios de áreas cerebrais colinérgicas como o núcleo basal de Meynert tem intensa deposição de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares
Deficit colinérgico
- Degeneração de áreas noradrenérgicas como o Locus Cereleus
- Diminuição da transmissão serotoninérgica
Quais são outras teorias para o ocasionamento da DA (5)?
NEUROINFLAMAÇÃO
- Ativação persistente da micróglia
- Incapacidade de remover as placas senis
- Secreção de citocinas inflamatórias
- MUTAÇÕES GENÉTICAS
- APOE
- Proteína precursora beta-amiloide
- Presenilina 1 e 2
- ESTRESSE OXIDATIVO E DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
- AUTOFAGIA
- Vários fatores relacionados a DA como estresse oxidativo e emaranhados neurofibrilares causam disfunção nos vacúolos autofágicos neuronais
- INFECÇÃO
- Neurônios infectados por patógenos como clamídia e espiroquetas tem maior deposição de placas e emaranhados. A infecção persistente não tratada poderia estar envolvida na DA
- Alterações do microbioma intestinal
Como é o quadro clínico da DA? Quais são os primeiros sintomas?
- Sintomas se instalam de forma insidiosa, com piora lentamente progressiva – diferencia de outras demências agudas (como a vascular)
Primeiros sintomas:
- Déficit de memória para fatos recentes –
- Aspectos cognitivos em grande parte dependentes da formação hipocampal
Como é a evolução do quadro clínico da DA?
Com a evolução do quadro:
- Acometimento da formação hipocampal e de núcleos colinérgicos basais (núcleo basal de Meynert) com redução importante dos impulsos colinérgicos que se dirigem a todo neocórtex.
- Esse estado hipocolinérgico cortical contribui para o déficit de memória.
- Alterações de linguagem (principalmente anomia)
- Distúrbios de planejamento (funções executivas)
- Habilidades visuoespaciais
- Leves distúrbios de linguagem (escrita e nomeação
- distúrbios de linguagem e de praxias (capacidade de executar atos motores)
- Discalculias
- Dificuldades de reconhecimento, principalmente visuais (agnosias visuais)
- Alterações do humor e do comportamento
